Thrombopénies Induites par l Héparine (TIH) Notions actuelles.

Thrombopénies Induites par l Héparine (TIH) Notions actuelles. Yves Gruel Paris, le 18 mars 2015 Unité d hémostase clinique et biologique UMR CNRS 7292-Equipe «Anticorps, récepteurs Fc et réponses cliniques» Hôpital Trousseau (CHU de Tours) et Université François Rabelais - Tours

TIH Thrombopénie médicamenteuse atypique 1. Survient dans la plupart des cas après 5 à 10 jours de traitement par l héparine 2. Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le facteur plaquettaire 4 3. Saignements rares et complications thrombotiques fréquentes

TIH Thrombopénie médicamenteuse atypique 1. Survient dans la plupart des cas après 5 à 10 jours de traitement par l héparine 2. Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le facteur plaquettaire 4 3. Saignements rares et complications thrombotiques fréquentes

Heparin 1. Synthesis of anti-pf4/h IgG antibodies B & T Lymphocytes H/FP4 Complexes PF4 IgG anti-fp4/h

Heparin 1. Synthesis of anti-pf4/h IgG antibodies B & T Lymphocytes PF4 H/FP4 Complexes 2. Multicellular activation IgG anti-fp4/h FcγRIIa Platelets Microparticles HYPERCOAGULABILITY THROMBOSIS

Heparin 1. Synthesis of anti-pf4/h IgG antibodies B & T Lymphocytes PF4 H/FP4 Complexes 2. Multicellular activation IgG anti-fp4/h FcγRIIa Fc Receptors Platelets CS HS Microparticles Monocytes Tissue factor HYPERCOAGULABILITY Endothelium THROMBOSIS

Heparin 1. Synthesis of anti-pf4/h IgG antibodies B & T Lymphocytes PF4 H/FP4 Complexes 2. Multicellular activation IgG anti-fp4/h FcγRIIa Fc Receptors CS Platelets CS HS Neutrophils Release of granules Microparticles Monocytes Tissue factor HYPERCOAGULABILITY Endothelium THROMBOSIS

Rollin et al (Gruel) Blood 2015 TF mrna TF PCA Plaquettes HH Plaquettes RR

Prise en charge d une TIH

Prise en charge d une TIH 6 notions de base Prescrire - Des tests à la recherche d anticorps - Une échographie Doppler des membres inférieurs Faire - Arrêter toute héparinothérapie - Prescrire un antithrombotique non héparinique Ne pas - transfuser des plaquettes - Prescrire d emblée un antagoniste de la vitamine K

2011 Warkentin, 2006 A clinical and biological approach with the combination of immunlogical assays and platelet activation tests is required for the reliable treatment of patients with suspected HIT

Quels outils? Quelle stratégie? 1 er temps: Suspecter une TIH (probabilité pré-test) Le score des 4Ts Le score HEP Le cas particulier de la chirurgie cardiaque 2 ème temps: Confirmer le diagnostic d une TIH (probabilité pré-test) Les tests immunologiques, les rapides et les moins rapides Les tests d activation plaquettaire

Suspicion clinique «Score des 4T s» Score : 6-8 = Elevé; 4-5 = Intermédiaire; 0-3 = Faible Linkins et al Chest 2012

2010

Score pouvant varier entre -4 ou 5 et +10.

Pour la chirurgie cardiaque, le 4T est moins fiable Pouplard C et al Circulation 1999 Pouplard et al, Brit J Haematol 2005 Lillo-Le Louet A et al J Thromb Haemost 2004

Y Gruel & C Pouplard, J Thromb Haemost, 2009 En chirurgie cardiaque, analyser l évolution de la NP suffit dans la majorité des cas

2 types de tests biologiques PaGIA ID-H/PF4 (Biorad) Stic Expert HIT (Stago) HemosIL Accustar HIT (IL) Asserachrom HPIA (Stago) HAT (GTI) Zymutest HIA (Hyphen) Présence des Ac anti-fp4 Tests d agrégation plaquettaire Test de libération de sérotonine radiomarquée Activation des plaquettes Par les Ac anti-fp4

Leroux et al, Brit J Haematol, 2014

Clinical suspicion of HIT Cardiac surgery patients Other medical or surgical patients Platelet count trend 4T s score Normal Abnormal High Risk (4T's 6) Low or Intermediate Risk (4T s 5) Pattern P2* Pattern P1* Rapid Immunoassay Positive Rapid Immunoassay Negative Discontinue heparin Start alternative non heparin anticoagulant Perform quantitative immunoassay Positive Negative HIT ruled-out** Continue Heparin Other test not necessary HIT ruled-out** Continue Heparin Other test not necessary IgG specific immunoassay *Pattern P1: decrease in platelet count by at least Positive Negative 40% compared to the maximum post-operative HIT ruled-out** level, after correction of any thrombocytopenia Perform platelet activation Restart Heparin which may occur during cardiopulmonary bypass test (PAT) Other test not necessary (specific for pathogenic antibodies to PF4/H complexes with a high PPV for HIT). Positive Negative *Pattern P2: defined by persistent thrombocytopenia in days 5-10 postoperatively without any previous correction of PC after CPB (less frequently associated with HIT). HIT confirmed HIT uncertain Re-evaluate the bio-clinical file Compare with the titer of the antibody measured by Asserachrom In all cases, it is essential to consider both the clinical assessment and the results of biological tests (4T's, ELISA, PAT, evolution during treatment) before reaching any conclusion. If HIT is confirmed, it should be reported as a serious undesirable event. Gruel et al, Rev Med Interne 2014

Traitement d une TIH

En cas de suspicion (si possible évaluée par un score pré-test), la première mesure urgente est d arrêter l héparine incriminée (y compris flushs et cathéters) Linkins et al, Chest 2012, 141 (2), e495s-e530

Retiré du marché depuis 04/2012 Non autorisé en France dans cette indication Non autorisé dans cette indication Danaparoide sodique Lepirudine Argatroban Bivalirudine Fondaparinux Cible Xa +++ IIa IIa IIa Xa ½ vie 24 h 80 min 40-50 min 25 min 17-20 h Elimination Rénale Rénale Hépatobiliaire Enzymatique 80% Rénale 20% Rénale Injections SC, IV SC, IV IV IV SC Surveillance Anti-Xa TCA ECT TCA, ACT TCA, ACT, ECT Effet sur INR 0 + +++ ++ 0 Données immunologiques Traverse le placenta Réactivité croisée avec Ac TIH: 5% Ac antilepirudine 40-60% 0 Réactivité avec Ac anti- Lep possible Anti-Xa Ac anti-fp4 TIH rare ++ Non??? Oui Antidote Non Non Non Non Non Dialysable Oui Oui dialyseurs 20% 25% 20%

Quel anticoagulant de substitution choisir? Une réalité pratique: Les patients sont souvent graves, avec de multiples comorbidités, présentent souvent une insuffisance rénale, sont fréquemment des opérés récents, avec un risque de saignement majoré Deux critères de choix: La fonction rénale La fonction hépatique

En cas d insuffisance rénale, l argatroban est l antithrombotique de choix Guzzi et al. Effect of renal function on argatroban therapy in heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Thrombolysis, 2006, 22:169-176 Linkis et al, Chest 2012, 141 (2), e495s-e530

Rozec et al, AFAR 2014 (on line)

Rozec et al, AFAR 2014 (on line)

Relais argatroban-avk Rozec et al, AFAR 2014 (on line)

Et les AOD?

2013 2014 Ng et al, 2015