Sur quelles preuves les recommandations se basent-elles?

L activité physique comme soin de support Sur quelles preuves les recommandations se basent-elles? M. Carayol 1,2, C. Delpierre 1, P. Bernard 2, G. Ninot 2 Marion Carayol Epidémiologiste doctorante 1 INSERM UMR 1027 Epidémiologie du cancer et inégalités sociales de santé, Université Toulouse III 2 Epsylon EA 4556 Dynamique des Capacités Humaines & Conduites de Santé, Université Montpellier I

Contexte scientifique Epidémiologie: nb de femmes recevant un traitement adjuvant du cancer du sein Symptômes déclarés: [Ashbury 1998] Comparé à la population générale, détérioration de: Fatigue (FACIT-F) [Pettinen ] Qualité de Vie (QdV) (QLQ C30 total) [Pettinen ] Anxiété et Dépression (HADS) [Hinz ] Impact sur la survie? [Gorenwold, Montazeri, Goodwin 2004] Fat., Anx., Dep. (scores post-chirurgie) associés à mortalité chez patientes K sein Focus Cancer du sein Chimiothérapie et radiothérapie Symptômes psychologiques

Etat de l art L activité physique pour lutter contre les effets II des traitements? US National Comprehensive Cancer Network, 2011 «Of the specific nonpharmacologic interventions during active cancer treatment, physically based-therapies have the strongest evidence base for treating fatigue - category 1» American College of Sport Medicine, Pendant la chimio/radiothérapie, impact de l AP : Niveau de preuve A : Aerobic fitness, Muscular strength Niveau de preuve B : Quality-of-life, Fatigue, Anxiety, Body size and Composition «Few randomized controlled trials exist or they are small and results are inconsistent» Rapport INSERM Activité physique et santé, 2008 Recommandation pour les patients et anciens patients de pratiquer une AP aérobie 3 à 5 fois/sem d une durée de 20-30 min en association avec une AP contre-résistance 3 fois/sem. «Il est nécessaire de prendre en compte l état de fatigue des patients avant de prescrire un programme d AP» Questionnement 1. Une intervention en AP est-elle efficace pour diminuer la Fatigue, l Anxiété et la Dépression et augmenter la Qualité-de-Vie? 2. Peut-on identifier des caractéristiques favorisant l efficacité des interventions en AP? 3. Quelle dose d AP prescrire aux patientes en cours de traitement adjuvant?

1. Efficacité de l AP pendant les traitements adjuvants? Méta-analyse 26 essais cliniques inclus avec données disponibles [Carayol M, et al. Ann Oncol] Aucun essai français publié Significative 000, I² = 58% Fatigue B Author Raush -0.32 (-0.88, 0.24) -1.07 (-2.17, 0.04) -0.24 Drouin (-0.77, 0.28) 2005-0.33 (-1.22, 0.55) Demark-Wahnefried (b) 2008-0.19 (-0.86, 0.47) Raush Demark-Wahnefried (a) 2008-0.21 Cadmus (-0.74, 0.33) -0.10 (-0.78, 0.58) Demark-Wahnefried (a) 2008-0.30 (-0.86, 0.26) Anderson -0.19 Demark-Wahnefried (-1.16, 0.78) (a) 2008-0.05 (-0.48, 0.38) Hayes (a) -0.21 (-0.90, 0.47) Mutrie 0.03 (-0.40, 0.46) 0.00 (-0.30, 0.30) Drouin 2005 Demark-Wahnefried (b) 2008-0.21 (-0.87, 0.46) Segal (b) 2001 0.07 (-0.23, 0.37) 0.03 (-0.51, 0.56) Raghavendra Chen 0.10 (-0.30, Hayes (a) 0.50) 0.03 (-0.37, 0.43) 0.01 (-0.42, 0.44) Moros Cadmus 0.11 (-0.27, Courneya 0.49) (b) 0.03 (-0.52, 0.59) 0.08 (-0.30, 0.45) Hétérogénéité 0.14 (-0.74, Courneya 1.02) significative Courneya (Q test (a) - I²) Segal (a) 2001 (a) 0.13 (-0.40, 0.65) Hayes (b) 0.11 (-0.27, 0.49) Courneya (b) 0.15 (-0.80, 1.10) 0.16 (-0.22, 0.53) 0.16 (-0.21, Hayes (b) 0.54) Courneya (b) Courneya (a) 0.17 (-0.21, 0.55) 0.24 (-0.19, 0.67) Hayes (a) 0.17 (-0.19, Eakin 0.52) 0.17 (-0.26, 0.60) Demark-Wahnefried (b) 2008 0.33 (-0.03, 0.69) Vadiraja 0.18 (-0.29, Lanctot 0.65) 0.19 (-0.26, 0.65) Chen 0.38 (-0.10, 0.86) Eakin 0.24 (-0.20, 0.67) 0.20 (-0.15, 0.55) Cadmus Mock 1997 0.48 (-0.11, 1.06) Hayes (b) 0.24 (-0.14, 0.62) 0.38 (-0.05, 0.81) Mutrie Lanctot 0.26 (-0.32, Moros 0.84) 0.38 (-0.10, 0.86) Vadiraja 0.49 (-0.50, 1.47) Campbell 2005 0.53 (-0.13, Vadiraja 1.19) 0.78 (-0.16, 1.72) Mock 1997 0.54 (0.08, 1.01) Moros 0.65 (0.18, 1.12) Raghavendra 0.85 (-0.17, 1.87) Chandwani 0.61 (0.10, 1.12) Haines 0.74 (-0.20, 1.68) 0.87 (0.36, 1.38) Hwang 2008 0.78 (0.25, Chandwani 1.32) Lanctot 1.15 (0.45, 1.85) 2.48 (1.78, 3.17) Wang 2011 1.24 (0.69, Badger 1.79) Yang 1.39 (0.83, 1.95) 3.99 (3.09, 4.89) Chandwani 2.69 (1.41, 3.97) 3.04 (2.27, 3.81) Badger 0.50 (0.13, 0.87) 0.26 (0.09, 0.42) 0.36 (0.13, 0.60) Heterogeneity: P =.000, I² = 78% Heterogeneity: P =.000, I² = 87% Heterogeneity: P =.009, I² = 49% d+ = 0.26 (0.09;0.42) Significative Qualité-de-vie C SMD Author (95% CI) Randomisation Significative Anxiété Author 0.36 (0.13;0.60) 0.50 (0.13;0.87) 5-1 -.5 0.5 1 1.5 2-1 -.5 0.5 1-11.5 -.5 0.5 1 1.5 2 2.5-1.5-1 -.5 0.5 1 1 Favours control Favours exercise Favours control Favours exercise Favours control Favours exercise Favours control Favours exercise D Intervention APA Prise en charge standard Significative Dépression <0.0001-58% <0.0001-78% <0.0001-87% 0.009-49% Groupe APA Evaluation 1 Groupe Eval. 2 T initial Contrôle (fin prog.) 0.20 (0.03;0.36)

2. Quelles caractéristiques pour une meilleure efficacité? Hypothèse Modérateurs testés liés aux caractéristiques : des interventions en AP Dose d AP cible Durée de l intervention Nature d activité Séances non supervisées Séances individuelles Adhésion à l intervention Théorie motivationnelle des populations incluses Age Type de traitement de qualité méthodologique Score de qualité méthodo. Groupes équilibrés Randomisation cachée Séquence aléatoire d allocation Analyse intention-de-traiter Taux de perdus-de-vus Taille d échantillon Méthode Démarche de méta-analyse Analyses de méta-régression bivariées Variable dépendante : Standardized Mean Difference (d) Variables indépendantes : modérateurs Continus : centrés réduits NB : les modèles tiennent compte de l erreur standard de chaque étude

2. Quelles caractéristiques pour une meilleure efficacité? Caractéristiques associées à une meilleure efficacité de l AP* Group - Efficacité sur * Group + Efficacité sur * Intervention Biais de sélection Durée intervention (semaines) Dose d AP prescrite (MET.h) Séquence aléatoire d allocation Groupes de randomisation équilibrés 17 Anxiété, Dépression >17 Ø 130 Dépression >130 Ø Non Fatigue Oui Fatigue Non Anxiété Oui Ø Biais d attrition Taux de perdus-de-vue 13% Anxiété >13% Ø Intention-de-traiter Non Fatigue Oui Ø *P < 0.05 [Carayol M, Delpierre C, Bernard P, Ninot G submitted to JCO + présenté à MASCC, Berlin]

Une meilleure efficacité avec un biais d attrition Intention-de-traiter C Author OUI Intention-to-treat analyses Cadmus Segal (a) 2001 Segal (b) 2001 Hayes (a) Courneya (a) Courneya (b) Hayes (b) NON No intention-to-treat analysis Moros Mutrie Chen Drouin 2005 Caldwell Eakin Haines Mock Mock 2005 1997 Hwang 2008 Vadiraja Campbell 2005 Chandwani Wang 2011 Battaglini 2008 Effet sur la fatigue 0.02 (-0.15, 0.28) 0.26 (0.09, 0.42) D -0.32 (-0.88, 0.24) -0.24 (-0.77, 0.28) -0.21 (-0.74, 0.33) 0.03 (-0.40, 0.46) 0.11 (-0.27, 0.49) 0.16 (-0.21, 0.54) 0.24 (-0.20, 0.67) 0.02 (-0.15, 0.19) -0.19 (-1.16, 0.78) 0.07 (-0.23, 0.37) 0.10 (-0.30, 0.50) 0.14 (-0.74, 1.02) 0.15 (-0.80, 1.10) 0.17 (-0.19, 0.52) 0.18 (-0.29, 0.65) 0.24 (-0.14, 0.62) 0.26 (-0.32, 0.84) 0.53 (-0.13, 1.19) 0.65 (0.18, 1.12) 0.74 (-0.20, 1.68) 0.78 (0.25, 1.32) 1.24 (0.69, 1.79) 2.69 (1.41, 3.97) 0.42 (0.19, 0.65) 0.42 (0.19, 0.65) * Taux d attrition Author 13% Less than 13% attrition Drouin 2005 Cadmus Demark-Wahnefried (a) 2008 Demark-Wahnefried (b) 2008 Hayes (a) Courneya (b) Courneya (a) Hayes (b) Mock 1997 > 13 % More than 13% attrition Eakin Lanctot Moros Vadiraja Raghavendra Chandwani Badger Effet sur l anxiété 0.05 (-0.12, 0.21) -0.33 (-1.22, 0.55) -0.30 (-0.86, 0.26) -0.21 (-0.90, 0.47) -0.21 (-0.87, 0.46) 0.01 (-0.42, 0.44) 0.08 (-0.30, 0.45) 0.11 (-0.27, 0.49) 0.24 (-0.19, 0.67) 0.48 (-0.11, 1.06) 0.05 (-0.12, 0.21) 0.33 (-0.03, 0.69) 0.38 (-0.10, 0.86) 0.49 (-0.50, 1.47) 0.54 (0.08, 1.01) 0.61 (0.10, 1.12) 2.48 (1.78, 3.17) 3.99 (3.09, 4.89) 1.21 (0.43, 1.99) 1.21 (0. 43, 1.99) * 0.50 (0.13, 0.87) -1 0 1 2 Favours control Favours exercise -1 0 1 2 3 Favours control Favours exercise *P < 0.05

Taille de l effet Taille de l effet Taille de l effet or vention or shorter than 17 weeks otal vention shorter than 17 weeks vention otal longer than 17 weeks otal vention longer than 17 weeks otal all all -1.5-1 -.5 0.5 1 Favours control Favours exercise -1.5-1 -.5 0.5 1 Favours control Favours exercise 3. Quelle dose d AP prescrire? Durée d intervention en AP 17 semaines > 17 semaines B Author Less than 130 total prescribed METs.h 0.40 (0.13, 0.66) Less than 130 total prescribed METs.h 0.40 (0.13, 0.66) More than 130 total prescribed METs.h 0.40 (0.13, 0.66) * -0.02 (0.03, 0.36) -0.02 (-0.18, 0.15) More than 130 total prescribed METs.h 0.20-0.02 (0.03, (-0.18, 0.36) 0.15) Effet sur la dépression 0.20 (0.03, 0.36) Existe-t-il une relation dose-réponse? Dose d AP prescrite 130 MET.h > 130 MET.h -2-1 0 1 Favours control Favours exercise -2-1 0 1 Favours control Favours exercise 0.35 (0.10, 0.60) 0.35 (0.10, 0.60) 0.35 (0.10, 0.60) * -0.02 (-0.20, 0.16) -0.02 (-0.20, 0.16) -0.02 (-0.20, 0.16) 0.20 (0.03, 0.36) Effet sur la dépression 0.20 (0.03, 0.36) Relation dose-réponse inverses Dose prescrite Dose prescrite Dose prescrite Meilleurs effets pour la prescription de doses «relativement» faibles : 100 MET.h e.g., ~120 min d AP modérée par semaine pendant 10 semaines [Carayol M, Bernard P, Ninot G, et al. Ann Oncol + Carayol M, et al. submitted to JCO ]

Discussion Perspectives Recommandations actuelles [Inserm, 2008; ACSM, ] NB : population générale : 5x/sem 30 min AP modérée Aérobie Renforcement musculaire à revoir pendant adjuvant??? Meilleurs effets pour la prescription de doses relativement faibles : 100 MET.h e.g., ~ 120 min d AP modérée / semaine pendant 10 semaines

Discussion - Perspectives Ø preuve d efficacité de l AP dans les essais de bonne qualité Pourquoi? Efficacité des interventions en AP vs Efficacité de l AP 2 études de Mock et al. 2001, et 2005: Dilution de l effet traitement Ø efficacité: Walking program vs Control / Efficacité: High vs Low walkers Un problème d adhésion? L essai randomisé contrôlé est-il vraiment le gold standard? Randomisation + Contrôle : un gage de qualité? De la pharmacologie Maîtrise risque α +++ / risque β Intention-de-traiter Contrôle placebo Aveugle : double Evaluation de l efficacité : critère dur Aux interventions en sciences humaines Quel risque privilégier? Per protocole ou intention-de-traiter? Type de contrôle? Ø aveugle ou simple aveugle Critère subjectif, auto-déclaré Les recommandations sont-elles basées sur les preuves? OUI NON

Merci de votre attention Schmitz KH, Courneya KS, et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Med Sci Sports Exerc ;42:1409-26 NCCN clinical practice guidelines in oncology. Cancer-related fatigue. J Natl Compr Cancer Netw 2011;8:904-31 Expertise Collective Inserm. Activité physique : contextes et effets sur la santé. Paris : Inserm, 2008. Carayol M. Le rôle de l activité physique dans la prévention tertiaire du cancer. Journal de pharmacie clinique ;32(1):23-30 Carayol M, Bernard P, Boiche J, Delpierre C, Ninot G et al. Psychological effect of exercise in women with breast cancer receiving adjuvant therapy: what is the optimal dose needed? Annals of Oncology ;24(2):291-300 Carayol M, Delpierre C, Ninot G. Support Care Cancer. 21(Suppl 1):S187 Carayol M, Romieu G, et al. Adapted physical activity and diet (APAD) during adjuvant breast cancer therapy: Design and implementation of a prospective randomized controlled trial. Contemp Clin Trials http://dx.doi.org/10.1016/j.cct..09.016 Marion.Carayol@inserm.fr

Caractéristiques des études Stades précoces: I - III N groupe expérimental. >60 <30 Modalités Type d activité physique Intervention 11 non supervisées 6 supervisées 9 aérobie 1 force 3 yoga Fréquence > 4/sem. 9 / 22 Durée int. 18 sem. 12 / 22 Adhésion > 66% 9 / 15 5 mixtes 9 mixtes 30-60 Pourcentage d études

Séquence aléatoire d allocation A Author Random sequence generation Cadmus Segal (a) 2001 Segal (b) Hayes (a) 2001 Mutrie Chen Courneya (a) Drouin 2005 Courneya (b) Eakin Haines Hayes (b) Mock 2005 Vadiraja Campbell 2005 Chandwani Unstated random sequence generation Moros Caldwell Mock 1997 Hwang 2008 Wang 2011 Battaglini 2008-2 -1 0 1 2 Favours control Favours exercise -0.32 (-0.88, 0.24) -0.24 (-0.77, 0.28) -0.21 (-0.74, 0.33) 0.03 (-0.40, 0.46) 0.07 (-0.23, 0.37) 0.10 (-0.30, 0.50) 0.11 (-0.27, 0.49) 0.14 (-0.74, 1.02) 0.16 (-0.21, 0.54) 0.17 (-0.19, 0.52) 0.18 (-0.29, 0.65) 0.24 (-0.20, 0.67) 0.24 (-0.14, 0.62) 0.65 (0.18, 1.12) 0.74 (-0.20, 1.68) 0.78 (0.25, 1.32) 0.16 (0.03, 0.28) -0.19 (-1.16, 0.78) 0.15 (-0.80, 1.10) 0.26 (-0.32, 0.84) 0.53 (-0.13, 1.19) 1.24 (0.69, 1.79) 2.69 (1.41, 3.97) 0.71 (0.08, 1.34) 0.26 (0.09, 0.42) Unstated/Lack of groups similarity Drouin 2005-0.33 (-1.22, 0.55 Lanctot 0.38 (-0.10, 0.86 Moros 0.49 (-0.50, 1.47 Vadiraja 0.54 (0.08, 1.01) Raghavendra 0.61 (0.10, 1.12) Chandwani 2.48 (1.78, 3.17) Badger 3.99 (3.09, 4.89) Author Effet sur l anxiété 1.15 (0.26, 2.03) Author Unstated/Lack of groups similarity Similarity of groups on major prognosis factors Drouin Unstated/Lack of groups 2005 similarity -0.33 (-1.22, 0.55 Cadmus -0.30 (-0.86, 0.26 Lanctot Drouin 2005 0.38-0.33 (-0.10, (-1.22, 0.86 Demark-Wahnefried (a) 2008-0.21 (-0.90, 0.47 0.55 Moros Lanctot 0.49 0.38 (-0.50, (-0.10, 1.47 Demark-Wahnefried (b) 2008-0.21 (-0.87, 0.86 0.46 Vadiraja Moros 0.54 0.49 (0.08, (-0.50, 1.01) Hayes (a) 0.01 (-0.42, 0.44 1.47 Raghavendra Vadiraja 0.61 0.54 (0.10, (0.08, 1.12) Courneya (b) 0.08 (-0.30, 1.01) 0.45 Chandwani Raghavendra 2.48 0.61 (1.78, (0.10, 3.17) Courneya (a) 0.11 (-0.27, 1.12) 0.49 Badger Chandwani 3.99 2.48 (3.09, (1.78, 4.89) Hayes (b) 0.24 (-0.19, 3.17) 0.67 Badger 1.15 3.99 (0.26, (3.09, 2.03) Eakin 0.33 (-0.03, 4.89) 0.69 Mock 1997 0.48 1.15 (-0.11, (0.26, 2.03) 1.06 Similarity of groups on major prognosis factors Author Cadmus Similarity of groups on major 0.11 (-0.04, 0.11 SMD prognosis factors -0.300.26) (-0.04, (95% CI) 0.26 (-0.86, 0.26 Demark-Wahnefried Cadmus (a) 2008-0.21-0.30 (-0.90, (-0.86, 0.47 Unstated/Lack of groups similarity 0.50 (0.13, 0.87) 0.26 Demark-Wahnefried (b) (a) 2008-0.21 (-0.87, (-0.90, 0.46 Drouin 2005-0.33 (-1.22, 0.55 0.47 Hayes Demark-Wahnefried (a) (b) 2008 0.01-0.21 (-0.42, (-0.87, 0.44 Lanctot 0.38 (-0.10, 0.86 0.46 Courneya Hayes (a) (b) 0.08 0.01 (-0.30, (-0.42, 0.45 Moros 0.44 Courneya (a) (b) -2-1 0 1 2 3 0.49 (-0.50, 1.47 0.11 0.08 (-0.27, (-0.30, 0.49 Vadiraja 0.45 Hayes Courneya (b) (a) Favours control Favours exercise 0.54 (0.08, 1.01) 0.24 0.11 (-0.19, (-0.27, 0.67 Raghavendra 0.61 (0.10, 1.12) 0.49 Eakin Hayes (b) 0.33 0.24 (-0.03, (-0.19, 0.69 Chandwani 2.48 (1.78, 3.17) 0.67 Mock Eakin 1997 0.48 0.33 (-0.11, (-0.03, 1.06 Badger 3.99 (3.09, 4.89) 0.69 Mock 1997 0.11 0.48 (-0.04, (-0.11, 0.26 1.15 (0.26, 2.03) 1.06 0.11 (-0.04, 0.26 1.15 (0.26, 0.50 (0.13, 2.03)* 0.87) Similarity of groups on major prognosis factors Cadmus -0.30 0.50 (0.13, (-0.86, 0.87) 0.26 Demark-Wahnefried (a) 2008-0.21 (-0.90, 0.47-2 -1 0 1 2 3 Demark-Wahnefried (b) 2008-0.21 (-0.87, 0.46-2Favours -1control 0 Favours 1 exercise Hayes (a) 2 3 0.01 (-0.42, 0.44 Courneya (b) Favours control Favours exercise 0.08 (-0.30, 0.45 Courneya (a) 0.11 (-0.27, 0.49 Hayes (b) 0.24 (-0.19, 0.67 Eakin 0.33 (-0.03, 0.69 Mock 1997 0.48 (-0.11, 1.06 0.11 (-0.04, 0.26 Une meilleure efficacité avec un biais de sélection OUI NON Effet sur la fatigue 0.16 (0.03, 0.28)* 0.71 (0.08, 1.34)* Groupes équilibrés B B OUI NON Hétérogénéité significative *P < 0.05 0.50 (0.13, 0.87)

2. Quelles caractéristiques pour une meilleure efficacité? Hétérogénéité significative Caractéristiques associées à une meilleure efficacité de l AP* Group - Efficacité sur * Group + Efficacité sur * Intervention Biais de sélection Durée intervention (semaines) Dose d AP prescrite (MET.h) Séquence aléatoire d allocation Groupes de randomisation équilibrés 17 Anxiété, Dépression >17 Ø 130 Dépression >130 Ø Non Fatigue Oui Fatigue Non Anxiété Oui Ø Biais d attrition Taux de perdus-de-vue 13% Anxiété >13% Ø Intention-de-traiter Non Fatigue Oui Ø *P < 0.05 [Carayol M, Delpierre C, Bernard P, Ninot G submitted to JCO + présenté à MASCC, Berlin]