COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 04 janvier 2006

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 04 janvier 2006 GLIADEL 7,7 mg, implant 8 sachets-doses aluminium de 1 implant (CIP 561 907-5) Laboratoire LINK PHARMACEUTICALS EUROPE LTD carmustine Liste I Médicament réservé à l usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, hématologie ou neurochirurgie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Date de l'amm : : 10/12/1998 Rectificatif d' AMM : 25 janvier 2005 Motif de la demande : Inscription Collectivités dans l extension d indication «traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué». Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif carmustine 1.2. Originalité GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavité chirurgicale formée après la résection tumorale. 1.3. Indications GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué. GLIADEL Implant est également indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez les patients atteints d un glioblastome multiforme récurrent attesté histologiquement pour lequel une résection chirurgicale est indiquée. 1.4. Posologie A usage intralésionnel réservé à l adulte. Chaque implant GLIADEL contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à une dose de 61,6 mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité de résection tumorale. Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et la forme de la cavité de résection le permettent. Les implants cassés en deux peuvent être utilisés mais ceux qui sont cassés en plus de deux morceaux doivent être jetés dans les conteneurs réservés aux déchets à risques biologiques. Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérile intérieur du produit à la cavité de résection. Il est possible de placer de la cellulose régénérée oxydée sur les implants pour les fixer à la surface de la cavité. 2

2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2005 L L01 L01A L01AD : L01AD01 : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES : AGENTS ALKYLANTS : NITROSOUREES : Carmustine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1. Médicaments de comparaison GLIADEL (carmustine) Implant est la seule chimiothérapie implantable dans la cavité de la résection au cours de la résection chirurgicale d un gliome malin 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique En monothérapie : - carmustine (BICNU) sous forme de poudre et solvant pour solution injectable - lomustine (BELUSTINE) sous forme de gélules - fotémustine (MUPHORAN) poudre et solvant pour usage parentéral Une combinaison de chimiothérapie connue sous le nom de «protocole PCV», administrée en cycles de 6 semaines, associant : - procarbazine, NATULAN, sous forme de gélules - lomustine (BELUSTINE) sous forme de gélules - vincristine (ONCOVIN) solution injectable intraveineuse 3

3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Deux études ont été déposées dans le dossier. 3.1. Efficacité Etude CL-0190 (Valtonen S, Timonen U, Toivanen P et al. Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurg 1997; 41(1): 44-49) Etude de phase III, randomisée en double aveugle ayant comparé un traitement par GLIADEL au placebo chez 32 patients atteints d un gliome malin (grade III ou IV) 1 nouvellement diagnostiqué. L objectif de l étude était d évaluer l efficacité et la tolérance de GLIADEL comme traitement adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie. Le traitement par radiothérapie était débuté environ 2 à 3 semaines après la résection tumorale et la pose des implants. Critères principaux : - le taux de survie à 12 mois - la durée médiane de survie (12 mois après l inclusion du dernier patient) - le délai jusqu à échec du traitement Un patient était considéré en échec de traitement si l une des situations suivante se présentait : - modification de la tomodensitométrie ou de l IRM indiquant une augmentation de la taille de la tumeur ( 80% en volume ou 50% en surface par rapport au volume ou à la surface la plus petite suivant la chirurgie ou la radiation) ; - détérioration progressive du score de Karnofsky (score KPS) 30 points au cours de 2 mesures consécutives (espacées d au moins 4 semaines) ; - combinaison d une augmentation de la taille de la tumeur constatée au cours de l examen de tomodensitométrie ou de l IRM ( 40% mais < 80% en augmentation de volume ou 25% mais < 50% au niveau de la surface) et d une diminution du score KPS 20 points sur deux mesures consécutives. Critères secondaires : - évaluation du score KPS - score MMSE (Mini-Mental State Examination 2 ) - examen neurologique 3. Résultats : L âge médian des patients était de 55,5 ans dans le groupe GLIADEL et de 53 ans dans le groupe placebo. 1 Le diagnostic anatomo-pathologique a été posé au cours de la chirurgie 2 score évaluant l orientation, la mémoire immédiate, l attention et calculs, la mémoire d évocation et le langage 3 L examen neurologique a porté sur 11 paramètres. L évaluation se fait entre l inclusion et la dernière visite pour laquelle il existe des données pour le paramètre évalué. Plus le score neurologique est élevé, plus la détérioration neurologique est importante. Une variation négative du score neurologique indique une amélioration. 4

Le taux de survie à 12 mois a été de 63% (10/16) dans le groupe GLIADEL contre 19% (3/16) dans le groupe placebo (p=0,029). La durée médiane de survie a été de 58,1 semaines (IC 95% : 42,0 semaines à un maximum inestimable) dans le groupe de patients traités par GLIADEL comparé à 39,9 semaines (IC 95% : 37,6 à 45,0 semaines) dans le groupe de patients traités par placebo (p=0,012). Douze des 16 patients (75%) traités par GLIADEL et 14 des 16 patients (88%) traités par le placebo ont été considérés en échec de traitement. Le délai médian jusqu à échec du traitement a été similaire entre les deux groupes de traitement : 7,79 mois dans le groupe GLIADEL contre 6,67 mois dans le groupe placebo (NS). Il n a pas été observé de différence entre les deux groupes sur les critères secondaires (score KPS, score MMSE et examen neurologique). Cette étude a porté sur un effectif réduit (n=32) limitant ainsi la portée des résultats observés. Etude T-301 (Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-Oncol 2003; 5(2): 79-88) Etude de phase III, randomisée en double aveugle ayant comparé une chimiothérapie locale par implant de GLIADEL au placebo chez 240 patients atteints d un gliome malin (grade III ou IV) nouvellement diagnostiqué. L objectif de l étude était d évaluer l efficacité et la tolérance de GLIADEL comme traitement adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie. Critère principal : durée médiane de survie 12 mois après le recrutement du dernier patient Critères secondaires : - taux de survie à 1 an, - survie sans progression (déterminée par des critères cliniques et radiographiques), - délai avant détérioration du score KPS, - délai avant la détérioration des 11 critères de mesure de performance neurologique 4, - qualité de vie. Résultats : L âge moyen des patients était de 52,6 ans dans le groupe GLIADEL (n=120) et de 53,6 ans dans le groupe placebo (n=120). A l inclusion, tous les patients avaient un score KPS 60. La majorité des patients présentait un glioblastome multiforme : 101 dans le groupe GLIADEL et 106 dans le groupe placebo. 4 signes vitaux, niveau de conscience, personnalité, langage, modifications visuelles, fond d œil, nerfs crâniaux II, IV et VI, autres nerfs crâniaux, statut moteur, statut sensoriel, statut cérébelleux. 5

Critère principal : La médiane de survie a été de 13,9 mois (IC 95% : 12,1 à 15,3 mois) dans le groupe GLIADEL contre 11,6 mois (IC 95% : 10,2 à 12,6 mois) dans le groupe placebo (p=0,017). La réduction du risque relatif de mortalité a été de 27% pour le groupe GLIADEL par rapport au groupe placebo. Critères secondaires : Le taux de survie à 1 an après la chirurgie a été de 59,2% (IC 95% : 50,4% à 68,0%) dans le groupe GLIADEL contre 49,6% (IC 95% : 40,6 à 58,6%) dans le groupe placebo. La durée médiane de survie sans progression a été de 5,9 mois dans le groupe GLIADEL et de 5,8 mois dans le groupe placebo (NS). Le délai médian jusqu à détérioration du score KPS a été de 11,9 mois dans le groupe GLIADEL et de 10,4 mois dans le groupe placebo (p=0,05). La différence entre les deux groupes de traitement en termes de délai jusqu à détérioration des mesures de performance neurologique a été statistiquement significative en faveur de GLIADEL pour 10 des 11 critères évalués. L exception a été la mesure du changement visuel. Le délai de détérioration des symptômes neurologiques a varié de 2 à 14 semaines entre les deux groupes selon le critère évalué. Les données manquantes dues aux décès des patients et au recueil des questionnaires ne permettent pas de conclure sur la qualité de vie. Résultats ajustés sur les facteurs pronostiques Quatre facteurs pronostiques ont été pris en compte dans cette analyse: le score KPS à l inclusion ( 70 ou > 70), l âge du patient ( 60 ou < 60), le nombre d implants (<8 ou =8) posés au cours de la chirurgie, le diagnostic histologique (Glioblastome Multiforme GBM ou non GBM). Après ajustement par les facteurs pronostics, la réduction du risque de mortalité dans le groupe GLIADEL comparée à celle du groupe placebo a été de 28% (p=0,03). Etude T-301, suivi à long terme L objectif de ce suivi pendant près de 26 mois supplémentaires était d augmenter la puissance de l étude T-301 en permettant de détecter les différences de survie entre les deux groupes de traitement et de fournir une estimation plus précise de l effet du traitement par GLIADEL. Critère principal : survie globale 59 patients parmi les 240 inclus dans l étude T-0301 ont été suivis à long terme. 47 patients étaient décédé, 11 étaient toujours en vie à la fin de l étude de suivi à long terme et 1 perdu de vue. Parmi les 47 patients décédés au cours de cette étude de suivi, 24 avaient reçu du placebo et 23 avaient reçu GLIADEL. Parmi les 11 patients toujours en vie, 2 avaient reçu du placebo et 9 avaient reçu GLIADEL. 6

La survie médiane des patients traités par GLIADEL a été de 13,8 mois 5 (IC 95% : 12,1 à 15,1 mois) contre 11,6 mois (IC 95% : 10,2 à 12,7 mois) dans le groupe de patients traités par placebo (p=0, 017). Le taux de survie estimé à 3 ans a été de 9,2% dans le groupe GLIADEL et de 1,7% dans le groupe placebo. 3.2. Effets indésirables Dans l étude T-301, les effets indésirables ont été comparables dans les 2 groupes, à l exception des fuites du LCR (5% pour le groupe traité par GLIADEL contre 0,8% pour le groupe placebo) et de l hypertension intracrânienne (9,2% pour le groupe traité par GLIADEL contre 1,7% pour le groupe placebo). 3.3. Conclusion Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 240 patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour résection tumorale, la médiane de survie a été prolongé de 2,3 mois sous GLIADEL Implant en comparaison au placebo (13,9 mois contre 11,6 mois, p=0,017). Le taux de survie à 1 an après la chirurgie a été de 59,2% dans le groupe de patients traités par GLIADEL Implant contre 49,6% dans le groupe de patients traités par placebo. La réduction du risque relatif de mortalité a été de 27% pour le groupe ayant reçu GLIADEL Implant par rapport au groupe ayant reçu le placebo. Au cours de la phase de suivi, 59 patients toujours en vie à l'issue de la phase initiale ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à au moins trois ans ou jusqu'au décès, le taux de survie estimé à 3 ans a été de 9,2% dans le groupe GLIADEL Implant et de 1,7% dans le groupe placebo. Les effets indésirables ont été comparables dans les 2 groupes, à l exception de fuites du LCR et de l hypertension intracrânienne qui ont été plus fréquentes dans le groupe GLIADEL Implant. Aucune comparaison directe n est disponible entre carmustine Implant (GLIADEL) et la chimiothérapie systémique (monochimiothérapie par nitrosourées ou polychimiothérapie par PCV) utilisée en première intention. 5 Lors de la phase initiale de l étude, 2 patients ont été perdus de vue et donc exclus de l évaluation de la médiane de survie. L un d entre eux a été réintroduit dans l analyse de la médiane de survie pour l étude de suivi, expliquant la différence de résultats observés sur la médiane entre les deux périodes (13,9 mois et 13,8 mois). 7

4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les gliomes malins de haut grade (grade III et IV) sont des maladies graves mettant en jeu à court terme le pronostic vital (la survie moyenne est d environ 1 an 6 ) ; Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée curative ; Le rapport efficacité/effets indésirables est important ; Cette spécialité est utilisée comme traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie ; Il n existe pas d alternative utilisant la même voie d administration (implant cérébral) ; les alternatives thérapeutiques sont représentées par la chimiothérapie systémique ; Impact de Santé Public Attendu : Les gliomes malins de grade élevé sont des situations cliniques graves mettant en jeu le pronostic vital. Leur fardeau en termes de santé publique peut cependant être considéré comme faible en raison du nombre restreint de patients concernés. Compte tenu du pronostic actuel associé à la prise en charge habituelle, il existe un besoin thérapeutique important en termes de santé publique. Les données de l'essai clinique ne permettent pas de quantifier l'impact de GLIADEL en termes de morbi-mortalité vis à vis des thérapeutiques actuellement utilisées (chimiothérapie systémique) et aucune information n'est disponible sur la qualité de vie des patients. En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité GLIADEL. Le service médical rendu par cette spécialité est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu GLIADEL Implant apporte une amélioration du service médical rendu mineure (de niveau IV) dans le cadre de la prise en charge des patients atteints de gliome malin nouvellement diagnostiqué en traitement adjuvant de la chirurgie et de la radiothérapie. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement de première ligne des gliomes malins de haut grade est la chirurgie complétée par une radiothérapie externe. Des essais randomisés de radiothérapie ont montré de façon constante une amélioration de la survie comparativement aux résultats du traitement chirurgical exclusif (Walker et coll, 1980). Dans certains cas, une chimiothérapie systémique (comportant nitrosourée, procarbazine, carboplatine ou témolozolomide) est utilisée en sus de la radiothérapie ; cependant, aucun de ces traitements n avait fait preuve d efficacité dans des essais contrôlés en double insu et randomisés chez des patients atteints de gliome malin primaire (Chang et Prados, 1995 ; Culver et coll, 1992 ; Fine et coll, 1993 ; Hildebrand et coll, 1997 ; Lesser et Graossman, 1994 ; Prados et Levin, 2000 ; Walker et coll, 1980). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo chez 240 patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résection tumorale, la médiane de survie a été prolongée de 2,3 mois sous GLIADEL Implant en comparaison au placebo (13,9 mois contre 11,6 mois, p=0,017). Les fuites du LCR et l hypertension intracrânienne ont été plus fréquents dans le groupe GLIADEL Implant. 6 Brada et Yung, 2000; hildebrand et coll. 1997 ; Levin et coll, 1997 8

Récemment, une étude de phase III a été publiée comparant la radiothérapie seule à la radiothérapie associée au témozolomide suivie de six cycles de témozolomide adjuvant chez 573 patients ayant un glioblastome de diagnostic récent (N Engl J Med. 2005;352:987-986, 1036-1038). Le suivi moyen a été de 28 mois et le critère principal d efficacité a été la survie globale. La survie médiane a été de 14,6 mois dans le groupe radiothérapie plus témozolomide et de 12,1 mois dans le groupe radiothérapie seule ( p<0,01). Le témozolomide a été bien toléré avec un taux de toxicité hématologique grade 3 ou 4 de 14% comparé à 7% dans le bras contrôle. 4.4. Population cible La population cible de GLIADEL dans cette extension d indication est représentée par les patients atteints de gliome malin de grade élevé nouvellement diagnostiqués, c'est-à-dire des gliomes de grade III et IV comprenant les glioblastomes multiformes, les astrocytomes anaplasiques, les oligodendrogliomes anaplasiques et les oligoastrocytomes anaplasiques. En France, l incidence des gliomes malins est de 6,5 pour 100 000 habitants soit 3 900 patients 7. Soixante-quinze pour cent (75%) des gliomes sont des gliomes de grade III ou IV 8, soit environ 2 900 patients. Compte tenu des critères d éligibilité définis, il est estimé qu environ 25% des patients atteints de gliomes de grades élevés seront éligibles pour l implantation de GLIADEL 9. La population cible de GLIADEL est estimée à environ 700 cas par an. 4.5. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans cette extension d indication. 7 Frost and Sullivan. Primary Brain Tumours. In : European Cancer Pharmaceutical Therapeutic Markets. New York: Frost and Sullivan, 1997 8 Fleury A, Menegoz F, Grosclaude P et al. Descriptive epidemiology of cerebral gliomas in France. Cancer 1997; 79(6): 1195-1202 9 Whittle IR, Lyles S, Walker M. Gliadel therapy given for first resection of malignant glioma: a single centre study of potential use of Gliadel. Br J Neurosurg 2003; 17(4): 352-354 9