Sildénafil (Viagra ) [1] : pharmacologie, effet primaire, effets secondaires

Sildénafil (Viagra ) [1] : pharmacologie, effet primaire, effets secondaires! N. Moore*, M. Molimard*, B. Bégaud* RÉSUMÉ. Le sildénafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5), l enzyme qui dégrade le GMPc dans le corps caverneux, indiqué dans le traitement des dysfonctionnements érectiles de l'homme. Le GMPc étant synthétisé en réponse au NO libéré lors de la stimulation sexuelle, le sildénafil est donc inefficace en cas de déficit de libido. Il est actif dans 50 à 70 % des cas, améliorant à la fois la qualité et la durée de l'érection, permettant des rapports sexuels satisfaisants. Son délai d'action est de 20 à 40 minutes, et il est actif pendant 4 à 6 heures (durée de l'effet proérectogène, et non de l'érection). Ses principaux effets indésirables sont liés à l'inhibition de la PDE5 (gastralgies, vasodilatation avec baisse tensionnelle, céphalées) mais également à l'inhibition de la PDE6 rétinienne (troubles visuels réversibles). Il a par ailleurs été signalé un certain nombre de décès après utilisation de sildénafil, en général d'origine coronarienne, pour lesquels la part respective de la vasodilatation et de l'exercice physique intense inhabituel chez des sujets à haut risque coronarien est discutée. La principale interaction est avec les donneurs de NO (dérivés nitrés) liés à la libération de GMPc NO-dépendante, entraînant une vasodilatation périphérique intense. En outre, les utilisateurs de dérivés nitrés sont précisément les sujets à risque d'accident coronarien cités plus haut. En conclusion, le sildénafil semble un produit actif dans une pathologie difficile, dont la large et très médiatique utilisation outre-atlantique laisse à penser qu'il s'agit d'un produit dans l'ensemble sûr, sous réserve des risques liés aux pathologies vasculaires accompagnant souvent la pathologie traitée. Le sildénafil représente certainement un progrès thérapeutique majeur dans une pathologie pour laquelle les traitements étaient soit peu efficaces (papavérine, yohimbine per os), soit difficiles à utiliser (injections intracaverneuses d alphabloquant, applications locales de trinitrine ou d alprostadil), soit encore invasifs (prothèses péniennes). Mots-clés : Sildénafil - Dysfonctionnement érectile - Revue. [1] Adresse du site Internet de l Agence du Médicament et du dernier communiqué de presse sur le Viagra : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/6/6100.htm * Département de pharmacologie, Université Victor-Segalen, CHU de Bordeaux. Viagra! À peine sorti, déjà un mythe. Un mot qui fait rêver, éveillant les fantasmes des bien-portants, évoquant le satyre de Pompéi, le bouc proverbial. Plus de cinquante sites Internet, une centaine de morts, des milliers d'histoires, des millions d'utilisateurs, pour un produit qui touche directement aux rêves (mourir en pleine extase) et aux craintes les plus profondes (mourir avant d'y arriver) de l'homme, et qui pose des questions inattendues : Combien de comprimés, donc de rapports, les assurances maladies vont-elles ou doivent-elles rembourser?, définissant l activité sexuelle normale. Faudra-t-il donc limiter les excès autant que de combler les déficits? Comment peut-on interpréter le remboursement de la pilule contraceptive et, non du Viagra autrement que comme une volonté politique de limiter la natalité? Que fait l'église? Aurait-on la même effervescence pour un produit similaire agissant chez la femme? À quand les mouvements de soutien aux érectilement diminués (en anglais, erectally challenged ) réclamant le remboursement total du Viagra, et la prise en charge des Viagra -résistants (pourrait-on appeler ce mouvement ÉRACTION?) L'objectif de cet article est de faire le point sur ce qu'est et ce que n'est pas le Viagra, sur ce qu'on peut en attendre et en craindre. Il n est pas certain que l'histoire soit vraie, qui veut que l'on ait cru que le sildénafil puisse entraîner des troubles du comportement parce que les volontaires sains sous sildénafil se mettaient sur le côté ou sur le ventre lors du passage des infirmières (mais pas des investigateurs mâles), et que plus de 90 % des sujets actifs voulaient continuer le traitement en fin d'essai. Il est, en revanche, certain qu'initialement le sildénafil était développé comme antiangineux (inefficace), et que la découverte de l'action érectogène a été sérendipiteuse. Il est heureux que le laboratoire n'ait pas abandonné le produit, mais se soit posé la question de l'utilisation thérapeutique d'un effet secondaire de type A. En effet, la mise à disposition d un traitement oral actif et bien toléré serait un progrès thérapeutique considérable dans une pathologie pour laquelle les traitements sont soit peu efficaces 60 La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n 3 - mars 1999

(papavérine, yohimbine per os), soit difficiles à utiliser (injections intracaverneuses d alphabloquant, applications locales de trinitrine ou d alprostadil), soit encore invasifs (prothèses péniennes). Les données de cette revue proviennent des données publiées (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/medline.html), du rapport public d expertise, disponible à l Agence européenne d évaluation du Médicament (www.eudra.org/emea.html), et des données rendues publiques par la FDA (www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/default.htm) et d autres sites (voir liste en fin d article). PHARMACOLOGIE DU SILDÉNAFIL Le citrate de sildénafil est le 1-[[3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7- oxo-3-propyl-1h-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-méthylpipérazine (figure 1). Figure 1. Structure chimique du sildénafil. C est un inhibiteur relativement sélectif du sous-type 5 de la phosphodiestérase (PDE5), que l'on retrouve dans les vaisseaux et le corps caverneux. La PDE5 dégrade le GMPc. Le GMPc est synthétisé par la guanylate cyclase, sous l'influence du monoxyde d azote (NO) libéré de l'endothélium sous l'effet de la stimulation cholinergique d'origine parasympathique. Dans le corps caverneux, le NO est libéré lors de l'excitation sexuelle, de l'activation de la libido (et souvent spontanément en fin de nuit lorsque le tonus parasympathique est maximal). La relaxation caverneuse, secondaire à la synthèse de GMPc NO-dépendante, augmente le volume du corps caverneux, contribuant à la compression des veines sinusoïdes contre le fourreau de l'albuginée. Du fait de la vasodilatation artérielle et de la compression veineuse, le corps caverneux se remplit de sang, augmente de volume et se durcit. Puis la dégradation du GMPc et l'activation sympathique entraînent une constriction artérielle et une contraction du corps caverneux, qui diminuent l'afflux sanguin artériel et libèrent le drainage veineux, entraînant une déturgescence (en général postorgasmique ou postéjaculatoire, mais également post-activation sympathique (sport, douche froide). Ces mécanismes expliquent l'utilisation locale proérectogène d'alphabloquants (amplifiant l'afflux artériel initial), de nitrés (mais avec des effets généraux chez l'utilisateur et chez la partenaire), et le traitement du priapisme par les vasoconstricteurs alphastimulants. On peut noter qu alors que l utilisation de vasodilatateurs artériels, surtout localement, entraîne une érection indépendamment de la stimulation sexuelle, et donc un risque de priapisme (traité par l injection d alphastimulants), ce n est pas le cas du sildénafil, avec lequel l érection ne survient qu en cas d activation de la libido. De par son effet inhibiteur de la phosphodiestérase, le sildénafil inhibe la dégradation du GMPc, donc en augmente et en prolonge l'action vasodilatatrice et caverno-relaxante. En revanche, il n'a aucun effet sur la production initiale du GMPc, qui est NO-dépendante, que le NO soit endogène (stimulation cholinergique) ou exogène (donneurs de NO : nitroprussiate, nitrite d'amyle, nitroglycérine ) : le sildénafil traite l'impuissance, pas l'indifférence. L'effet du sildénafil est inhibé par le bleu de méthylène (inhibiteur de la GMP cyclase) et par la L-n-nitro arginine (inhibiteur de la NO-synthase). Il existe au moins six isoformes de la phosphodiestérase, qui dégradent les nucléotides cycliques (AMPc, GMPc). L'isoforme 1 est présente dans le rein et le muscle lisse, les isoformes 2, 3, et 4 dans le poumon et le cœur, la 5 dans les vaisseaux, les plaquettes et le corps caverneux et la 6 dans la rétine, où elle est impliquée dans la phototransmission. Parmi les autres produits inhibiteurs des phosphodiestérases, on connaît les inhibiteurs non spécifiques que sont les xanthines (théophylline, caféine) ou le dipyridamole, les inhibiteurs spécifiques de la PDE3 inotropes positifs (enoximone, amrinone, milrinone ). Le sildénafil a une affinité environ 1 000 fois plus forte pour la PDE5 que pour les PDE2, 3 ou 4, 80 fois plus que pour la PDE1 et 10 fois plus que pour la PDE6 rétinienne. L'affinité pour d'autres types de récepteurs (alpha, bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histamine H1, 5HT1, 5HT2, muscariniques et opiacés, dihydropyridine, arylalkylamines (vérapamil), benzothiazépines (diltiazem), benzodiazépines est négligeable. PHARMACOLOGIE EXPÉRIMENTALE Outre son effet sur le corps caverneux, le sildénafil a des effets plaquettaires, hémodynamiques, gastro-intestinaux et rétiniens. Effets plaquettaires Le sildénafil a un effet antiagrégant plaquettaire in vitro uniquement par la potentialisation de l'effet antiagrégant et désagrégant plaquettaire des donneurs de NO (nitroprussiate). Cet effet apparaît chez l'animal à des concentrations 10 à 80 fois supérieures à celles ayant un effet sur la pression caverneuse. La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n 3 - mars 1999 61

Effets hémodynamiques Le sildénafil a un effet vasodilatateur pouvant à forte dose entraîner une baisse de la pression artérielle, accompagnée d'une tachycardie réactionnelle, expliquant les effets indésirables observés chez l'homme (flush, céphalées). Cependant, ces effets ne sont pas systématiques, jusqu à des concentrations plasmatiques atteignant 25 fois celles actives sur le corps caverneux. Effets gastro-intestinaux In vitro, le sildénafil inhibe la motricité intestinale et en particulier gastrique. Chez l homme, il ne paraît pas augmenter la fréquence des œsophagites par reflux, bien que les dyspepsies soient l un des effets indésirables les plus fréquents. Effets rétiniens Le sildénafil modifie la réponse rétinienne à la lumière bleue, du fait de l inhibition de la PDE6 qui dégrade le GMPc impliqué dans la phototransmission. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Chez l homme ayant une dysfonction érectile, le sildénafil entraîne une érection après stimulation sexuelle visuelle et/ou tactile avec une médiane de réponse de 27 minutes (placebo 50 minutes) pour 50 mg. Il n y a pas de relation dose-réponse nette sur la qualité de l érection, mais plutôt sur le nombre de répondeurs. La durée de l érection, lorsqu elle survient, va de 22 à plus de 30 minutes en moyenne, selon la concentration plasmatique. À la dose de 100 mg en prise unique (le Viagra est commercialisé en comprimés de 25 et 50 mg), il apparaît des erreurs au test de discrimination des couleurs, mais pas aux doses thérapeutiques usuelles. Une diminution moyenne de la pression artérielle de 8,7 mmhg (systolique) et 5,5 mmhg (diastolique) est notée après 100 mg en prise unique, de 7,7 et 4,5 mmhg respectivement après 50 mg. Les valeurs reviennent aux valeurs initiales en 4 heures. Il n y a pas de modification de l agrégation plaquettaire in vivo, ni du temps de saignement. Il n y a pas d effet sur la mobilité, morphologie ou vitalité du sperme 1,5 et 4 heures après la prise de 100 mg en prise unique. PHARMACOCINÉTIQUE Le sildénafil est rapidement résorbé, avec une biodisponibilité absolue de l ordre de 40 % du fait d un premier passage hépatique. La prise alimentaire simultanée retarde le T max et diminue la C max. Le sildénafil est fixé aux protéines plasmatiques à 96%, avec un volume de distribution élevé (1 00l environ). L éjaculat contient moins de 0,0002 % de la dose totale administrée. L élimination est essentiellement hépatique, avec une métabolisation oxydative par le cytochrome 450 CYP3A4 (voie majeure, inductible ou inhibable) et CYP2C9 (voie mineure). Deux des quatre principaux métabolites semblent actifs, avec une sélectivité comparable mais une puissance inhibitrice nettement inférieure (50 % et 10 % respectivement), et des concentrations plasmatiques finales de 20 à 40 % de celles du sildénafil : leur contribution aux effets pharmacologiques chez l homme paraît mineure. La clairance du sildénalfil est extrarénale, de l ordre de 40 l/h, similaire au débit sanguin hépatique, et sa demi-vie d élimination est de 4 heures. Aucune accumulation n est attendue si le produit est pris quotidiennement ou moins souvent. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Pharmacocinétiques Du fait de son métabolisme prédominant par le CYP3A4, les inhibiteurs de ce dernier (kétoconazole, érythromycine, cimétidine) vont diminuer la clairance du sildénafil, effet confirmé in vivo en présence de cimétidine, qui augmente de 56 % environ les concentrations plasmatiques de sildénafil. En cas d utilisation concomitante d un inhibiteur de CYP 3A4, il est conseillé de commencer par une dose de 25 mg. De son côté, le sildénafil est un inhibiteur faible de nombreuses isoformes de P450, mais compte tenu des faibles concentrations plasmatiques, aucune interaction significative n est attendue. Cela a été confirmé pour le tolbutamide et la warfarine. Il n a pas été retrouvé d interaction non plus avec l aspirine, les anti-acides ou l alcool. Pharmacodynamiques Il n y a pas encore de données sur une interaction éventuelle avec les inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase (théophylline, caféine, dipyridamole). Compte tenu de l effet ex vivo sur la fonction plaquettaire, et en l absence de données en cas de diathèse hémorragique ou d ulcère gastro-duodénal, l utilisation chez ces patients devra être prudente. Il n y a pas de données sur l association avec la ticlopidine, mais la prudence devrait également être de mise. Pour ce qui concerne les médicaments antihypertenseurs, il ne paraît pas y avoir plus d effets indésirables en cas d association avec le sildénafil qu avec le placebo pour toute une série de produits (IEC, bêtabloqueurs, antagonistes du calcium, diurétiques), et une étude spécifique d interaction montre un effet additif avec l amlodipine (baisse tensionnelle supérieure de 8 mmhg en cas d association, égale à la baisse tensionnelle trouvée après sildénafil seul). En revanche, comme prévu, le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés, qui sont donc contre-indiqués (y compris le nitrite d amyle, souvent utilisé sous forme de poppers, à des fins similaires ). 62 La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n 3 - mars 1999

POPULATIONS PARTICULIÈRES Chez l insuffisant rénal sévère, mais pas chez l insuffisant rénal modéré, il apparaît une augmentation sensible des concentrations plasmatiques du sildénafil et surtout de son métabolite actif : la prudence est donc de mise. De la même manière, le métabolisme du sildénafil est sérieusement compromis en cas d insuffisance hépatique sévère, qui est donc une contre-indication. Du fait de l augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif chez le sujet âgé sain (65-81 ans), la plus faible dose (25 mg) est recommandée. Le sildénafil n est pas indiqué chez la femme (compte tenu de la faible excrétion séminale, le problème de la résorption transvaginale ne devrait pas se poser), ni chez l enfant. EFFICACITÉ Quatre études principales à dose fixe ou variable contre placebo ont été réalisées, complétées par des études chez des sujets ayant des atteintes médullaires et chez des diabétiques, couvrant au total plus de 3 000 patients. Compte tenu de la difficulté à maintenir ou obtenir l insu, aucune comparaison n a été faite avec les traitements actuels de référence (injection intracaverneuse d alphabloquants). N ont pas été inclus dans ces études les patients ayant eu une irradiation ou une chirurgie pelvienne, une insuffisance rénale ou hépatique sévère, un accident vasculaire cérébral ou un infarctus de moins de six mois, une insuffisance cardiaque, un angor instable ou une arythmie sévère dans les six mois précédents, ainsi que les patients traités par trazodone, testostérone ou un autre agent érectogène, ceux ayant une prolactinémie élevée ou une testostéronémie basse, les patients ayant une hypotension (< 90/50), une rétinite pigmentaire, une rétinopathie diabétique proliférative, un ulcère gastro-duodénal en activité ou une autre maladie instable. Plus de 90 % des sujets étaient caucasiens. Ces études prenaient comme critère d efficacité la qualité (qualité de la pénétration et du maintien de l érection après pénétration pour un rapport satisfaisant) et la durée de l érection, dans des conditions naturelles, sur une évaluation par autoquestionnaire, sur des échelles à 5 ou 6 points. Pour une réponse moyenne de l ordre de 2,2/5 sous placebo, les scores étaient de 3 avec 25 mg, entre 3 et 4 avec 50 mg et presque 4avec 100 mg, avec des réponses similaires à 3 et 6 mois (le score était de 0 : pas d essai de rapports ; 1 : jamais ou presque jamais ; 2 : rarement ; 3 : parfois, à peu près la moitié du temps ; 4 : souvent, plus de la moitié du temps et 5 : toujours - presque toujours) Cette érection était obtenue régulièrement chez 50 à 55 % des sujets, contre 6 à 9 % sous placebo. Sauf chez le diabétique, 62 à 73 % des tentatives de rapports étaient couronnées de succès sous sildénafil, contre 22-25 % sous placebo. Les partenaires indiquaient des indices de satisfaction similaires. Plus de 91 % des sujets dans les études ouvertes voulaient continuer à utiliser le produit. Parmi les facteurs influençant la réponse thérapeutique, on note que la qualité de la réponse semble diminuer un peu avec l âge. Si la durée de la dysfonction ne semble pas influencer le résultat, la sévérité de celle-ci semble un facteur de moins bons résultats. La cause de la dysfonction ne semble pas jouer de rôle majeur, si ce n est de moins bons résultats chez les diabétiques (restant cependant toujours supérieurs au placebo). Globalement, le pourcentage de réponses positives en fonction de l étiologie s établit comme suit : dysfonction psychogène 84 %, dysfonction mixte 77 %, dysfonction organique 68 %, sujets âgés 67 %, diabète 59 %, ischémie cardiaque 69 %, hypertension artérielle 68 %, résection prostatique transurétrale 61 %, prostatectomie complète 41 %, lésion spinale y compris transsection médullaire 83 %, dépression 75 %. EFFETS INDÉSIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES Quatre mille deux cent treize sujets ont participé aux essais cliniques comparatifs en double insu, 3 003 sous sildénafil et 1 832 sous placebo, dont 769 ont ultérieurement reçu du sildénafil dans des études ouvertes. Mille six cent quatre-vingtdeux ont commencé par une dose de 50 mg ou plus et 559 en ont pris plus d un an. La dose moyenne était de 8 à 9 doses par mois pendant les premiers mois, et de 3 doses par mois à partir du cinquième mois. Décès et infarctus Une première évaluation de l ensemble des essais cliniques en février 1997 faisait état de 13 décès sous sildénafil contre 2 sous placebo (fréquences respectives 0,3 et 0,1 pour cent patients traités, risque relatif 3,16 ; IC 95 : 0,71-14,4 [NS]). Si l on tient compte des durées d exposition de 1 719,3 pour le sildénafil et de 366,3 patients-années avec le placebo, les fréquences correspondantes sont de 0,8 et 0,5 % patients-années, risque relatif : 1,38 ; IC 95 : 0,31 à 6,16. Pour ce qui concerne la survenue d infarctus, les fréquences respectives sont de 1,33 et 1,36 % patients-années (RR : 0,98 ; IC 95 : 0,37-2,59). Une réévaluation un an plus tard, avec des durées de suivi plus longues (4 900 patients-années sous sildénafil), trouve 22 morts, soit une fréquence de 0,45 % patients-années (RR 0,74 ; IC 95 : 0,18-3,37). La diminution du risque relatif est un bon exemple de déplétion des susceptibles : les plus à risque mourant d abord, l allongement de la durée de suivi chez les mêmes patients entraîne une diminution du risque de mortalité Arrêts prématurés La fréquence d arrêts prématurés de traitement était plus élevée avec le placebo (13,9 %) qu avec le sildénafil (8,5 %), liée surtout à un surcroît d arrêts pour inefficacité (5,5 % versus 1,5 %). Le nombre d arrêts pour effets indésirables était similaire (2,3 % [placebo] versus 2,6 %). Autres effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le sildénafil étaient des effets digestifs (19,3 % versus 7,3 %), essentiellement dyspepsie, certains effets étant en rapport La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n 3 - mars 1999 63

avec la vasodilatation (17 % versus 4,8 % : céphalées, flush), des effets visuels (6,5 % versus 0,4 % : frange colorée bleue ou halo, augmentation de la perception lumineuse ou vision floue). Ces effets visuels n étaient pas plus fréquents chez les diabétiques (6 %) que chez les non-diabétiques. On retrouve également davantage de myalgies (2,1 % versus 0,8 %) sans autre anomalie, en particulier biologique, quoique l on signale également une augmentation des CPK (2,3 % versus 1,2 %) et des hémoglobinuries (16,7 versus 6,8 %). On peut se demander si l un comme l autre ne pourraient être en rapport avec l activité sexuelle : l effort musculaire augmente les CPK. Les rapports sexuels sont-ils une source d hémoglobinurie? Une rhinite ou sensation de nez bouché (effet fréquent avec tous les vasodilatateurs) ont également été signalées (1,1 %). Aucun priapisme n a été observé au cours des essais cliniques, mais des cas ont été signalés après commercialisation, le plus souvent lors d une association avec un autre traitement des troubles de l érection (injection intracaverneuse), qui est, rappelons-le, contre-indiquée. DONNÉES DE PHARMACOVIGILANCE De la mise sur le marché aux États-Unis en mars 1998 jusqu à la fin du mois de novembre 1998, environ 6 millions d ordonnances de Viagra ont été délivrées, représentant plus de cinquante millions de comprimés (www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/ default.htm). Outre les effets indésirables connus, qui ne diffèrent pas par leur nature ou leur fréquence apparente des données des essais cliniques, un certain nombre de décès ont été signalés. Leur analyse a été remise très récemment à jour. Deux cent quarante-deux morts ont été déclarées à la FDA. Pour diverses raisons (patients étrangers, information invérifiable, incertitude quant à la prise du produit), 112 cas ont été éliminés, laissant 130 morts, 2 d homicide et de noyade, 48 de cause inconnue, de causes cardiovasculaires pour 77, principalement infarctus (41) et arrêt cardiaque (27). Tous ceux dont le sexe était mentionné étaient des hommes. Pour les 104 dont on connaît l âge, celui-ci allait de 29 à 87 ans (médiane 64 ans). Sur les 62 cas pour lesquels on connaît la dose absorbée, 3 avaient pris 25 mg, 46 avaient pris 50 mg, 9, 100 mg, 2avaient une ordonnance pour 50-100 mg et 2 pour plus de 100 mg. Seize avaient pris des dérivés nitrés (contre-indiqués) ou en avaient une prescription et 3 en avaient en leur possession au moment du décès, sans que l on sache s ils en avaient pris. Quarante-quatre cas sont morts dans les 4 à 5 heures suivant la prise, dont 27 pendant ou juste après un rapport, 6 sont morts le jour de la prise du Viagra,8 le lendemain, 5 le jour suivant et 4 trois à sept jours après. Le délai entre la prise du Viagra et le décès était inconnu chez 61 hommes (48 %). Quatre-vingt-dix (70 %) des 128 morts avaient un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires, trois autres avaient une atteinte coronaire sévère à l autopsie. Chez 12 sujets, aucun facteur de risque n était connu, mais pour dix d entre eux le délai entre la prise du produit et le décès était soit inconnu, soit supérieur à 2 jours. Deux hommes (60 et 70 ans), sans facteur de risque connu, sont décédés peu de temps après la prise de sildénafil, en l absence d activité sexuelle. Le fabricant, en accord avec la FDA, a revu l information du produit afin de renforcer la contre-indication de l association avec les dérivés nitrés et rappeler le risque cardiovasculaire, mais sans remettre en cause l autorisation de mise sur le marché. La surveillance continue. Le sildénafil a été autorisé sur le marché selon une procédure européenne centralisée, et est commercialisé en France depuis le 15 octobre. Depuis cette date, trois décès ont été signalés, partageant les mêmes caractéristiques que ceux relevés aux États-Unis. À NOTER! La contre-indication de l utilisation simultanée de dérivés nitrés (un problème en cas d angor d effort déclenché par ledit effort la coprescription de bêtabloqueurs à titre préventif chez les sujets susceptibles paraît souhaitable).! La contre-indication dans les pathologies au cours desquelles une activité sexuelle intense n est pas souhaitable (coronaropathies évolutives, insuffisance cardiaque), ainsi que chez les patients ayant une rétinopathie dégénérative.! La précaution d emploi dans les pathologies susceptibles de favoriser le priapisme (hémopathies malignes, hyperplaquettoses, anémie falciforme ), lors de malformations péniennes (maladie de Lapeyronie par exemple), ainsi que lors de l association avec d autres agents érectogènes ou antiagrégants plaquettaires. On peut noter par ailleurs que le sildénafil est également actif expérimentalement sur le corps caverneux clitoridien et est en cours d essai dans les dysfonctions sexuelles féminines. Enfin, l impuissance est souvent un problème de couple et doit être abordée globalement et ensemble : les anecdotes fleurissent de couples désunis par la repuissance soudaine de l homme, créant des tensions nouvelles ou oubliées. Finalement, un dernier espoir : le Viagra sauvera-t-il le rhinocéros et le tigre de l extinction, la corne de l un et les testicules de l autre étant relégués au même rang que l homéopathie en cancérologie? CONCLUSION Le mode d action du Viagra est bien connu, par inhibition de la phosphodiestérase 5. Le produit est efficace dans 60 à 80 % des cas de dysfonction érectile, à la dose de 25 à 50 mg en prise unique, à prendre une demi-heure à une heure avant l acte (un peu plus en cas de prise alimentaire concomitante). Il 64 La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n 3 - mars 1999

s agit d une action physiologique par rapport à l action mécanique de la plupart des autres traitements de l impuissance. Sa durée d action étant de 4 à 5 heures, une certaine latitude ou retard est possible. Les effets indésirables fréquemment signalés sont en rapport avec les effets pharmacologiques : flush (en français, érythème de la face on ne parle pas de celui de la partenaire devant le résultat obtenu, ou érythème pudique), céphalées, épigastralgies, vision floue ou colorée. Les décès semblent en rapport également avec le terrain conduisant à l utilisation du produit, et semblent à peine plus fréquents que sous placebo (on peut se demander d ailleurs si cette fréquence plus élevée est liée au produit ou à l effort inhabituel qu il permet). " R É F É R E N C E S SITES WEB 1. www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ medline.html : 64 références à ce jour dans Medline, dont seules 26 ont un résumé, et sont des articles scientifiques (hors revues et opinions) : voir ci-dessous. 2. http://www.viagra.com/ (le site officiel, grand public et professionnels de santé, par Pfizer). 3. www.eudra.org/emea.html : lieu où l on trouve le rapport d expertise européen sur le sildénafil. 4. www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/default.htm : contient les données précliniques, les RCP et différentes informations officielles sur le produit, dont l analyse de la mortalité. 5. www.adis-usa.com/files/rdinsight/profile.html : inclut un récapitulatif des pays où le produit est enregistré, un historique du développement, et une analyse économique. 6. www.motherjones.com/sideshow/umansky.html : une analyse historique et sémantique des noms des traitements de l impuissance. 7. www.globalite.com/viagra.html : un site central avec des afférences vers de nombreux autres sites consacrés au Viagra (comment l acheter, les prix du marché, des galeries d humour, des forums de discussion ). 8. www.bigv.com/ : un site de discussion : viagratalk, pour les utilisateurs qui se posent des questions. 9. agmed.sante.gouv.fr : le site de l Agence du Médicament. Travaux scientifiques BIBLIOGRAPHIE 1. Boolell M., Allen M.J., Ballard S.A. et coll. Sildenafil : an orally active type-5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996 ; 8 (2) : 47-52. 2. Boolell M., Gepi-Attee S., Gingell J.C., Allen M.J. Sildenafil, a novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br J Urol 1996 ; 78 (2) : 257-61. 3. Jeremy J.Y., Ballard S.A., Naylor A.M., Miller M.A., Angelini G.D. Effects of sildenafil, a type-5 cgmp phosphodiesterase inhibitor, and papaverine on cyclic GMP and cyclic AMP levels in the rabbit corpus cavernosum in vitro. Br J Urol 1997 ; 79 (6) : 958-63. 4. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H., Rosen R.C., Steers W.D., Wicker P.A. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998 ; 338 (20) : 1397-404. 5. Chuang A.T., Strauss J.D., Murphy R.A., Steers W.D. 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