CBNPC métastatique Prise en charge des patients mutés 8 ème Journée scientifique de l ABCT Dr Eric Dansin, pneumologue Département de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lille e-dansin@o-lambret.fr 15 octobre 2010 Conflits d intd intérêts Boards d experts Roche, Lilly, Boehringer-Ingelheim Coordonnateur essais cliniques France Pfizer, Genentech Fonds de recherche (PHRC) INCA Lilly 1 MAJ octobre 2010 2 La voie HER La voie HER et les mutations EGFR 3 LYNCH NEJM 2004; 350:2129-2139 EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Paez Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500. 4

Mutations EGFR et réponse aux ITK Oncogénèse des adénocarcinomes délétion substitution Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81 5 EGFR: Epidermal Growth Factor AAH: hyperplasie adénomateuse atypique BAC: carcinome bronchiolo-alvéolaire Lantuejoul Histopathology 2009;54:43-54 6 Prévalence mutations EGFR Non fumeur 40% ADK (TRU, papillaire, CBA non mucineux) 16% Fumeur Non ADK 7% 3% Traitement selon le statut mutationnel de l EGFR EGFR KRAS Asiatique Femme 30% - 50% 17% Caucasiens Homme 10% 6% Mutations associées avec sensibilité aux TKI-EGFR G719X, délétion exon 19, L858R, L861Q Mutations associées avec résistance primaire mutations exon 20 Mutations associées avec résistance acquise L747S, D761Y, T854A, T790M amplification cmet Inconnu 7 8

ITK-EGFR en 1 ère ligne des stades IV, design 59 IPASS, ITK-EGFR en 1 ère ligne des stades IV POPULATIONS ENRICHIES ou BIO- SELECTIONNEES non prétraités asiatiques adénocarcinome jamais, ex-petits fumeurs EGFR mutés ITK-EGFR CHIMIO Objectif principal survie sans progression (non-infériorité) Objectifs secondaires pourcentage de réponse objective survie globale qualité de vie amélioration des symptômes tolérance Biomarqueurs mutation EGFR FISH EGFR IHC EGFR Probabilité de Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Mutation EGFR positive C/P (n=129) 0 4 8 12 16 20 24 Mois Analyse de la survie sans progression en fonction des mutations d EGFR HR 0,48 [95% CI 0,36-0,64] p < 0,0001 (n=132) Médiane SSP 9,5vs 6,3 mois Probabilité de Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Mutation EGFR négative HR 2,85 [95% CI 2,05-3,98] p < 0,0001 C/P (n=85) 0 4 8 12 16 20 24 Mois (n=91) Médiane SSP 1,5vs 5,5 mois Mok NEJM 2009; 361:947-57 NEJ 002 Maemondo NEJM 2010 WTOG 3405 Mitsudomi Lancet Oncol 2010 9 Mok NEJM 2009; 361:947-57 10 IPASS, survie globale (SG), données 2010 IPASS, ITK-EGFR en 1 ère ligne des stades IV données 2010- SG Analyse de la survie globale en fonction des mutations d EGFR Mutation EGFR positive Mutation EGFR négative 21.6 mois (n=132) Carbo/pacli 21.9 mois (n=129) HR 1.00 (0.76, 1.33 p=0.990) (n=91) 11.2 mois Carbo/pacli 12.7 mois (n=85) HR 1.18 (0.88, 1.63 p=0.30) YANG ESMO oct 201011 Yang ESMO 2010 LBA2 12

IPASS 2010, traitements ultérieurs EGFR mutés (n=261) EGFR WT (n=176) (n=609) Carbo/pacli (n=608) Aucun traitements 31% 38% Chimiothérapie 65% 41% TKI-EGFR Erlotinib Autres 22% 78% (chimio) 20% 5% 12% 5% 52% 41% 14% 6% Carbo/pacli 29% 71% (TKI-EGFR) 23% 77% 29% 71% EGFR inconnu 36% 64% 43% 57% Patients traités Patients NON traités NEJ002: SSP Survie sans progression (%) 100 80 60 40 20 EGFR mutés HR=0.30, 95% CI 0.22-0.41, p<0.001 Médiane SSP : 10.8 vs 5.4 mois Carboplatine/ paclitaxel (n=110) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois IRESSA (n=114) Yang ESMO 2010 LBA2 13 Maemondo NEJM 201014 WJTOG3405: SSP SSP (%) 100 80 60 40 20 p<0.0001 EGFR mutés N SSP 0 0 10 20 30 40 Mois 86 9.2 mois (8.0-13.0) HR=0.49, 95% CI 0.34-0.71; p<0.0001 Cisplatine docetaxel 86 6.3 mois (5.8-7.8) Essai OPTIMAL 1ère ligne Stage IIIB/IV CBNPC EGFR Mutés (exon 19 délétion ou exon 21 L858R mutation) ECOG PS 0 2 (n=165) Stratification Type de mutation Histologie Tabagisme Bilan d évaluation Toutes les 6 semaines Objectif principal SSP EGFR mutés R 1:1 Objectifs secondaires SG, RO, TTP, durèe de réponse, toxicité, QDV (FACT-L, LCSS), biomarqueurs Erlotinib 150mg/j Gemcitabine (1,000 mg/m 2 d1,8) Carboplatine (AUC5 d1) J1=J21, 4 cycles Mitsudomi Lancet Oncol 2010 15 ZHOU, ESMO 2010 octobre Milan 16

OPTIMAL, SSP données 2010 (ITT) SSP selon le type de mutation EGFR PFS probability 1.0 0.8 0.6 Erlotinib (n=82) HR=0.16 (0.10 0.26) Log-rank p<0.0001 0.4 Gem/carbo (n=72) 0.2 4.6 13.1 0 0 5 10 15 20 Time (months) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Exon 19 délétions Gem/carbo (n=39) Erlotinib (n=43) HR=0.13 (0.07 0.25) Log-rank p<0.0001 4.6 15.3 0 0 5 10 15 20 25 Temps (mois) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 L858R mutations Erlotinib (n=39) Gem/carbo (n=33) HR=0.26 (0.14 0.49) Log-rank p<0.0001 4.6 12.5 0 0 5 10 15 20 25 Temps (mois) ZHOU, ESMO 2010 octobre Milan 17 ZHOU, ESMO 2010 octobre Milan 18 ITK-EGFR en 1 ère ligne, état des lieux IPASS Mok NEJM 2009 First SIGNAL Lee WCLC 2009 NEJ 002 Maemondo NEJM 2010 WTOG 3405 Mitsudomi Lancet Oncol 2010 OPTIMAL Zhou ESMO 2010 Pays N Sélection Bras expérimental Asie 1217 Clinique (NF, ADK) Corée 316 Clinique (NF, ADK) Japon 230 Bio-mol Mutés EGFR Japon 198 Bio-mol Mutés EGFR Chine 154 Bio-mol Mutés EGFR Bras contrôle Résultats TKI-EGFR vs chimio Cb/pacli SSP ITT: HR 0.74* Mutés: HR 0.48* SSP : 9.5 vs 6.3* mois SG: 21.6 vs 21.9 mois (ns) Cis/gem ITT, SG: 21 vs 23 mois (ns) Mutés RO : 85% vs 38%* SSP : 8.4 vs 7.6 (ns) Cb/pacli RO : 74% vs 31%* SSP : 10.8 vs 5.4 mois* HR 0.30 SG : 30.5 vs 23.6 mois (ns) Cis/doc RO : 75% vs 30%* SSP: 11 vs 6 mois* Erlotinib Cb/gem RO : 83% vs 26%* SSP: 13.1 vs 4.6 mois* 19 ASCO Guidelines 2009, 1 ère ligne (A7) Chez des patients non sélectionnés, il ne faut pas associer ITK-EGFR et chimio de 1 ère ligne il n y a pas assez d arguments pour recommander en 1 ère L un ITK-EGFR Chez les patients EGFR mutés Le Gefinitib en 1 ère ligne peut être recommandé En cas de statut mutationnel EGFR négatif ou inconnu la chimiothérapie est préférable Azzoli JCO 2009;27(36):6251-6620

Mutations EGFR chez les caucasiens? EGFR mutés s et Erlotinib en 1 ère ligne Résultats: Erlotinib chez 217 des 350 patients EGFR mutés/2105 (17%). 1 ère (52%) ou 2 ème ligne, caucasiens RO: 71% 1 ère ligne SSP: 14 mois 1 ère ligne SG: 28 mois Plateforme bio-moléculaire, C2RC Lille, Pr PORCHET 21 Rosell NEJM 2009;361:958-67 22 EURTAC:Erlotinib en 1ère 1 L EGFR mutés EURTAC, patient EGFR muté,, RO sous Erlotinib (229793) Phase III du GECP Recrutement en cours Espagne, Italie et France (GFPC) 1ère ligne métastatique EGFR mutés (exon 19 ou L858R) ECOG PS 0 2 n~150 R Erlotinib 150mg/j jusqu à progression Cisplatine + 3G Objectif principal: SSP Objectifs secondaires: RO, S 1 an, SG, tolérance, QDV, site de progression 23 24 T0 (23/09/2009) (11/09/2010) Recul sans progression 12 mois

EGFR mutés s en 1 ère ligne Les challengers PF 299 BIBW 2992 PF 299 (pan TKI irréversible) en 1 ère ligne patients sélectionnés Phase II PF299=pan EGFR oral 2 ème génération, TKI-EGFR, HER2, HER4, actif sur mutation T790M 1 ère ligne stades IIIB-IV PF299 45mg/j Progression puis 30mg/j EGFR MUTES ou ENRICHIS (ADK, non fumeurs, asiatiques ou caucasiens Kras WT) Objectif principal: SSP à 4 mois Prévu: 80 patients 25 Mok ESMO oct 2010, LBA1826 PF 299 en 1 ère ligne patients sélectionns lectionnés Résultats préliminaires Patients N=74 (50F, 46 asiatiques, non fumeurs 80%) EGFR mutés: 34/42 (81%) SSP à 4 mois: Globale: 78% EGFR mutés (n=34): 92% RO Globale (n=71 évaluables): 42% EGFR mutés (n=33): 55% Toxicité diarrhées gr 3 9%, acné 9% BIBW 2992 (TKI irréversible), essai LUX-Lung2 Lung2 BIBW 2992 = pan oral irréversible ITK-EGFR/HER2 actif sur la mutation T790M Phase II Stades III, IV PS 0-2 BIBW 50 ou 40 mg Jusqu à progression ADK EGFR MUTES (exons 18-21) en 1 ère ou 2 ème ligne (TKI-EGFR naïfs) Objectif principal : RO Mok ESMO oct 2010, LBA1827 Yang ESMO oct 2010 367PD 28

BIBW 2992, essai LUX-Lung2 Lung2 Résultats 461 patients testés > 129 EGFR mutés traités (28%) (délétion 19: 40%, substitution exon 21 L8585: 42%) Population GLOBALE BIBW N 129 RO % 57% DCR 81% SSP / SG mois (1 ère ligne) 14 / 24 mois DIARRHEE gr 3 19% RASH gr 3 21% EGFR mutés Exon 19 L858R N 52 54 RO % 69% 59% DCR 93% 83% SSP mois 13.7 16.1 mois Rationnel de la phase III en cours (LUX 3) 1 ère ligne chez EGFR mutés: BIBW 2992 vs cis/pem EGFR mutés, situations cliniques particulières res PS 2 Maintenance Association avec une chimiothérapie Place en adjuvant Yang ESMO oct 2010 367PD 29 30 ITK-EGFR et patients fragiles ITK-EGFR et PS 2 impact de la mutation EGFR / QDV et PS Auteur essai Bras contrôle (N) Goss Lee TOPICAL Inoue 1 ére ligne Ph II R 1 ère ligne Ph II R 1 ère ligne EGFR mutés na: non applicable Placebo (101) Placebo (320) na Bras Expéri. (N) (100) Erlotinib (350) (30) Âge médian (ans) 76 // 74 PS 2-3 4 63%-38% // 55%-45% (Placebo // ) 77 // 77 82% // 82% na 72 70% 17% Goss JCO 2009:27;2253-60 Inoue JCO 2009;27:1394-1400 Lee ASC0 2010 abstract 7504 31 79% Goss JCO 2009:27;2253-60 Inoue JCO 2009;27:1394-1400 Non sélectionnés EGFR mutés 32

ITK-EGFR et PS 2 impact de la mutation EGFR / survie Thérapie ciblée en maintenance, SATURN Survie Globale Non sélectionnés EGFR mutés ERLOTINIB PD 3 mois 3 mois 18 mois CBNPC Stade IV 1ère ligne 4 cycles d une bithérapie à base de platine Non-PD Goss JCO 2009:27;2253-60 TOPICAL Erlotinib placebo SG mois 3.8 3.6 Inoue JCO 2009;27:1394-1400 33 Capuzzo et col. ASCO 2009, Abs 8001 Placebo PD 34 Lee ASCO 2010, Abs 7504 SATURN, survie selon sous groupe. Réponse à la 1 ère ligne (SG) SG mois STABILITE (n=252/235) RC ou RP (n=184/210) Erlotinib EGFR mutés (SSP) HR 0.10 [0.04-0.25] p<0.001 Placebo Placebo (n=22) HR 11.9 9.6 0.72 [0.59-0.89] p=0.0019 12.5 12 0.94 [0.74-1.2] p=0.618 Erlotinib (n=18) Cappuzzo Lancet Oncol 2010 35 Erlotinib vs Erlotinib + chimio en 1 ère ligne, essai CALGB 30406 Phase II randomisée Stades IIIb, IV, 1 ère ligne ADK ou CBA NON ou ex petits FUMEURS PS 0-1 R Erlotinib jusqu à progression Objectif principal: SSP Erlotinib + Carbo/taxol Chimio (6 cycles): paclitaxel 200 mg/m² + carboplatine AUC 6 J1=J21 Erlotinib Jusqu à progression Non fumeur=moins de 100 cig sur la vie, ancien peu fumeur = sevrage > à 1 an et consommation < à 10 PA EGFR analysables, n 77 (96%) 87 (87%) Mutés 19-21, n 33 (42%) 33 (38%) Janne ASCO 2010, Abs 75036

Erlotinib vs Erlotinib + chimio en 1 ère ligne, CALGB 30406 Résultats ITT Erlo (n=81) Erlo + CT (n=100) RO 35% 48% SSP mois 6.7 6.6 SG mois 24.3 19.6 TASTE, EGFR mutés s en adjuvant EGFR mutés/wt Mutés n=33 Erlotinib WT n=44 Erlotinib + CT Mutés n=33 WT n=54 RO 67%* 9% 73%* 33% SSP mois 15.7* 2.7 17.2* 4.8 SG mois 31.3* 18.1 39* 13.7 Conclusions : Résultats identiques pour les 2 bras, Erlotinib seul mieux toléré Pas d intérêt à associer Erlotinib à la chimio Pour les mutés, Erlotinib en 1 ère ligne légitime Janne ASCO 2010, Abs 7503 37 TASTE Ph II Faisa. 108 38 EGFR mutés s métastatiques, m problèmes Résistance ITK-EGFR G1 Résistances Autres voies oncogéniques Aspects bio-technologiques YATABE Cancer Metastasis Rev 2010: 29:23 36 39 Jackman JCO 2009;28:357 60 40

ITK-EGFR, résistancesr Mutations EGFR et résistance r aux ITK T790M N SSP (mois) présente 45 12 0.05 absente 84 18 Rosell ESMO oct 2010 Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81 GAZDAR Cancer Metastasis Rev (2010) 29:37 48 41 42 p Progression sous ITK-EGFR Essai LUX-Lung 1 Essai LUX-Lung 1 (3/4 ème ligne) SSP Afatinib (n=390) 3.3 mois Placebo 1.1 mois (n=195) HR 0.38 (0.30, 0.47p<0.0001) SG Afatinib 10.7 mois (n=390) Placebo 11.6 mois (n=195) HR 1.07 (0.86, 1.34 p 0.74) Afatinib Afatinib Miller ESMO oct 2010 43 Miller ESMO oct 2010 44

Nouveaux agents Classe thérapeutique Agent (mode d action) Voie Résultats ESMO 2010 Pan ITK-EGFR PF00299804 (ITK-HER2, EGFR,HER4) BIBW 2992 AFATINIB (ITK-HER2,EGFR) Inhibiteurs cmet ARQ 197-111 (ITK-cMET R) AMG 102 (AC anti HGF) METMAb (AC anti cmet) orale orale orale IV IV Ph II chez EGFR enrichis et/ou mutés en 1 ère ligne RO:100% chez 27 EGFR mutés, SSP à 4 mois: 96% MOK LBA18 Ph II chez EGFR mutés en 1/2 ème ligne (n=129) RO:67%,SSP 14 mois SG 24 mois * WU-CHOU 367PD Ph II-III R en 2-3 ème ligne dont ITK-EGFR (n=585) SSP HR =0.38 MILLER LBA1 actif sur mutations rares sauf exons 20 (n=23) SHIH 315P Ph II R. Erlotinib +/- ARQ en 2/3 ème ligne chez ITK-EGFR G1 naïfs SSP: 4 vs 2.5 mois SEQUIST 3630 Ph II R. Erlo + placebo ou MetMab (n=128) Bénéfice SSP et SG pour cmet+ SPIGEL LBA 15 Essai LUX-Lung 1 Miller ESMO oct 2010 * Rationnel de la phase III en cours (LUX 3) 1 ère ligne chez EGFR mutés: BIBW 2992 vs cis/pem 45 46 Voies oncogéniques niques (drivers) Other Adenocarcinoma K-ras EGFR B-raf Her2 PIK3CA ALK MET Other EML4-ALK est une protéine issue d une fusion anormale (chromosome 2p) L activité tyrosine kinase de la protéine EML4-ALK est constitutionnellement activée Fréquence : 4% des ADK Inversion ALK PI3K STAT3/5 Or Translocation ALK fusion protein* RAS PLC- Y ALK = anaplastic lymphoma kinase; EGFR = epidermal growth factor receptor; Her2 = human epidermal growth factor receptor 2; PIK3CA = phosphoinositide-3-kinase, catalytic, alpha polypeptide ALK (~5%) Selon Shaw, 2010 47 exclusif avec mutations EGFR ou Kras AKT BAD ALK Pathway Cell survival mtor S6K MEK ErK IP 3 PIP 2 Tumor cell proliferation 1. Inamura K et al. J Thorac Oncol 2008;3:13 17 2. Soda M et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:19893 19897 48 Figure based on: Chiarle R et al. Nat Rev Cancer 2008;8(1):11 23; Mossé YP et al. Clin Cancer Res 2009;15(18):5609 5614; and Data on file. Pfizer Inc.

PF 02341066 (Crizotinib), inhibiteur ALK et cmet Tt oral 250 mg x2/j Essai en Nème ligne Statut ALK par FISH âge médian N=111 51 ans H 52% PS 0-1 83% caucasien 56% Non fumeur 76% ADK 96% TOXICITE N=111 Gr 3-4 N=82 RO 56% DCR 87% Durée de RO ASAT/ALAT Troubles visuels Gr 1-2 Constipation Gr 1-2 Perte appétit Gr 1-2 1 à15 mois Maintien du tt 77% SSP à6 mois 72% Ph II positive justifiant passage d emblée en phase III; patients ALK+ crizotinib vs chimio en 1 ère ligne Camidge ESMO oct 2010 366PD49 IPASS: Biomarqueurs 1217 patients randomisés (100%) 1038 consentements pour l analyse de biomarqueurs (85%) 683 biopsies disponibles (56%) 437 évaluables pour la recherche de mutations de l EGFR (36%) 406 évaluables pour le FISH EGFR (33%) 365 évaluables pour l IHC EGFR (30%) Mutation de l EGF-R par Amplification Refractory Mutation System (ARMS): technique de PCR spécifique d allèle Mok NEJM 2009; 361:947-57 50 Analyses des bio-marqueurs Gene Type de mutation Méthodologie EGFR Exon 19 deletion EGFR Exon 21 L858R EGFR T790M KRAS Point mutations (codon 12/13) séquençage ADN PTEN R233 HER2 Exon 20 insertions BRAF G469, L597V, V600E/G/A PIK3CA E542K, E545K/G, H1047T/L Géne Analyses Méthodologie Mutations EGFR Mutations Kras c-met Gene amplification status RT-PCR 51 RT-PCR = reverse transcription polymerase chain reaction 52

A la recherche de la technique idéale pour la détermination des mutations du gène de l EGFR Mutations EGFR et IHC Comparaison IHC (AC anti E746* et L858R) et séquençage pour les exons 19 et 21 70 patients japonais réséqués puis traités par ITK à rechute Résultats Séquençage: 18 cas de délétions 19 et 21 (26%) dont 11/E746 et 12/L858R IHC : 9/11 (E746) sens: 82%, spé:100% 9/12 (L858R) sens: 75%, spé:97% *E746-A750 = 60% des cas de délétions exons 19 Pao CCR 2007;13:4954-55 Kawahara CCR 2010;16(12):3163-70 Kata et Hirsch ASCO 2010, Abs, 10542 54 53 Traitement de 1 ère ligne métastatiquem Recommandations & référentiels 55 INCA septembre 2010 56

Gandara CLC 2009;10:392-94 Approche individualisé 57 Lee Ann Onco 2010 58 Conclusion EGFR mutés et TKI-EGFR Progrès recherche fondamentale Sélection de patients Standard thérapeutique en 1 ère ligne Difficultés (résistances ) et perspectives (BIBW, PF ) Préfiguration des tts personnalisés Intégration de ces évolutions dans la pratique 59 60

Merci de votre attention 61