Les cellules souches du cordon ombilical

Gymnase Cantonal du Bugnon, Lausanne Travail de Maturité 2013 Les cellules souches du cordon ombilical Léo Corsini et Tutrice : Madame Françoise Jaunin

Résumé Léo Corsini Pour traiter les maladies comme les leucémies, les lymphomes et différentes pathologies sanguines rares, il est souvent nécessaire d utiliser la chimiothérapie ou la radiothérapie. Ces maladies affectent le système hématopoïétique. L hématopoïèse est le processus de fabrication des cellules sanguines par les cellules souches hématopoïétiques, dans la moelle osseuse. Or la chimiothérapie et la radiothérapie tuent non seulement les cellules cancéreuses, mais aussi les cellules saines à proximité dans la moelle osseuse. Cela provoque une grave aplasie (arrêt de l hématopoïèse), provoquant rapidement la mort du patient à cause du manque de cellules sanguines. Une greffe de cellules souches du sang (hématopoïétiques) permet de traiter cette aplasie. Le premier choix sera généralement la greffe de sang périphérique (on attire les cellules souches qui sont dans la moelle osseuse dans le sang grâce à un produit et on effectue une prise de sang), ensuite la greffe de moelle osseuse. Mais pour éviter un rejet de la greffe ou une attaque du corps du patient par la greffe, il faut que la greffe soit compatible. Grâce à un réseau international de banques de cellules souches, on est souvent capable de trouver une greffe compatible. Cependant s il est impossible de trouver une greffe compatible, on procèdera alors à une greffe de sang du cordon. En effet, pour différentes raisons, les greffes de sang du cordon exigent un niveau de compatibilité plus bas. Par contre elles provoquent plus de complications, principalement à cause de la quantité limitée de cellules souches hématopoïétiques disponibles dans une poche de sang du cordon. Il existe trois variantes de banques pour la conservation du sang du cordon. Les banques publiques proposent un don gratuit et anonyme, la poche de sang est alors disponible pour n importe quel patient en Suisse ou à l étranger. En Suisse, on trouve de telles banques à Bâle et à Genève (4000 poches de sang au total). Les banques privées quant à elles proposent aux mères de conserver le cordon de leur enfant pour lui seul. Elles sont vivement critiquées en raison du très faible taux d utilisation des cordons par rapport au prix de la conservation du sang. La recherche actuelle se concentre surtout sur le problème du faible nombre de cellules souches disponibles qui provoque de nombreuses complications. D autres questions d ordre éthique se posent, comme par exemple le statut du cordon ombilical. En vue de ce que nous avons étudié, nous concluons que ces cellules souches sont très prometteuses pour le futur, mais qu il ne faut pas utiliser ces espoirs comme des arguments commerciaux. Le grand espoir des recherches sur ces cellules souches, est le traitement de maladies nonsanguines. Pour l instant il n existe aucun résultat clinique prouvant que cela soit possible. Mais la plupart des chercheurs pensent que cela sera possible dans le futur. 2

Table des matières 1. INTRODUCTION:... 4 2. CELLULES SOUCHES, SITUATION ACTUELLE... 5 2.1 QU'EST-CE QU'UNE CELLULE SOUCHE?... 5 2.2 LES DIFFÉRENTS TYPES DE CELLULES SOUCHES.... 6 2.3 CORDON OMBILICAL, POTENTIALITÉ DES CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES DU CORDON ET LEURS PARTICULARITÉS.... 8 2.4 RÉSUMÉ DE L UTILISATION MÉDICALE ACTUELLE DES CELLULES SOUCHES DU CORDON... 10 3. ETUDE DES DERNIÈRES RECHERCHES SUR LES CELLULES SOUCHES DU CORDON OMBILICAL... 18 3.1 PRESENTATION ET RESUME DES DEFIS ACTUELS.... 18 3.2 LIMITATION DU NOMBRE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES DANS LE SANG DU CORDON.... 19 3.3 RECONSTITUTION IMMUNITAIRE.... 20 3.4 LE SANG DU CORDON COMME TRAITEMENT CONTRE LE DIABÈTE DE TYPE 1.... 21 3.5 TRANSPLANTATION DE CELLULES SOUCHES AVEC SANG DU CORDON POUR LA CURE D INFECTIONS PAR LE VIRUS HIV.... 22 4. ETUDE DES PROBLÈMES ÉTHIQUES... 23 4.1 ETUDE DES PROBLÈMES ÉTHIQUES LIÉS AU SYSTÈME DE BANQUES... 23 4.2 LE STATUT DU CORDON OMBILICAL... 26 4.3 BÉBÉS-MÉDICAMENTS ET CORDON OMBILICAL... 26 5. JUSTIFICATION D UNE MÉTHODE COÛTEUSE... 27 6. CONCLUSION... 28 7. REMERCIEMENTS... 31 8. BIBLIOGRAPHIE :... 32 3

1. Introduction: Léo Corsini Voilà maintenant une dizaine d'années que les cellules souches fascinent l Homme. En deçà des perspectives parfois un peu folles auxquelles s'attend le grand public, les cellules souches ont effectivement permis de développer de nouveaux traitements pour des maladies auparavant incurables (leucémie, lymphome, anémie aplastique, et bien d autres). C est ce qui crée l attrait que nous pouvons ressentir pour ce domaine entre les progrès époustouflants et les dérives éthiquement inacceptables. De nombreuses nouveautés primordiales pour la médecine sont attendues dans ce domaine. Dans ce travail, nous nous intéresserons à certaines cellules souches en particulier, qui ont déjà permis de sauver des patients qui auraient été condamnés il y a une trentaine d'années. Nous étudierons sous leurs différents aspects les cellules souches du cordon ombilical. Celles-ci permettent de nos jours de guérir certaines maladies sanguines, auparavant incurables. La greffe de sang du cordon, le sang du cordon ombilical contenant des cellules souches du sang, présente différents avantages sur les autres méthodes qui permettent de traiter ce genre de maladies, mais elle présente aussi des désavantages conséquents. En tous cas, elle est parfois indispensable. Ensuite, nous nous intéresserons aux différentes avancées dans la recherche sur les cellules souches du cordon ombilical. Puis, nous laisserons de côté l'aspect purement scientifique pour étudier l'aspect éthique de la question. En effet, le système de conservation du sang du cordon et le statut même du cordon ombilical ont posé différents problèmes éthiques et juridiques sur lesquels se sont penchées différentes commissions d éthique. D ailleurs la question du bébémédicament concerne aussi parfois le cordon ombilical. Pour étudier les différents aspects des cellules souches du cordon ombilical et répondre à ces quelques questions, nous avons lu des articles médicaux publiés dans des revues scientifiques, nous avons cherché des articles de presse, des rapports de commissions d'éthique, consulté certains ouvrages. Et surtout, nous avons eu la chance de pouvoir discuter et interviewer deux personnnes qui travaillent dans ce domaine: le docteur Pierre-Yves Lovey médecin chef du service d'hématologie de l'institut Central des Hôpitaux Valaisans et Monsieur Niels Lyon du centre de transfusion à Lausanne, responsable du laboratoire de recherche, de développement, de la production des composants sanguins et du contrôle qualité. Avec toutes ces cartes à notre disposition nous espérons désormais être capables de répondre à certaines questions telles que : - Les progrès futurs permettront-ils un jour de guérir des maladies encore incurables aujourd hui comme le SIDA, les maladies neuronales ou encore d autres cancers? 4

- Devons-nous limiter la marge de manœuvre ainsi que l influence des banques privées de sang du cordon? - Tout cela vaut-il la peine, connaissant le prix du traitement et de la recherche, sans même parler des problèmes éthiques? 2. Cellules souches, situation actuelle 2.1 Qu'est-ce qu'une cellule souche? Rappelons tout d abord la définition d une cellule. La cellule est la plus petite entité vivante capable de se reproduire. En outre, tous les êtres vivants sont composés de cellules. Elles prennent toutes sortes de formes et de tailles et ont toutes sortes de fonctions. Dans ce travail nous nous intéresserons surtout aux cellules animales et particulièrement aux cellules humaines. Elles sont classées en différents types de cellules suivant leur fonction et leur forme. Les différents types de cellules appartiennent à des classes. Par exemple la classe des cellules sanguines réunit différents types de cellules spécifiques au sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes (www.wikipedia.org). Une cellule souche est une cellule qui n'est pas encore différenciée, cela signifie qu'elle n'a pas encore reçu l ordre de se transformer en un type spécifique de cellules au sein de l organisme, chaque type ayant une fonction différente dans le corps. Comme toutes les autres cellules, elle a une capacité d'auto-renouvèlement, appelée "mitose", c est-à-dire la division d une cellule en deux cellules identiques. Ces nouvelles cellules pourront se spécialiser en se différenciant selon le besoin (voir fig. 1). Le fonctionnement de la différentiation des cellules souches est encore relativement peu connu, on sait en tous cas que les cellules souches se différencient sous l impulsion d un signal chimique envoyé par l organisme. Différents facteurs environnementaux influencent aussi la différenciation des cellules souches. Les cellules souches sont essentielles au bon fonctionnement du corps humain et sont responsables de son développement dès le stade embryonnaire. Dans le corps humain, les cellules souches sont à l origine de toutes les autres cellules (Wagner, 2011). 5

(albertbarrois.blogspo i t.com). Figure 1: Auto-renouvèlement et différenciation des cellules souches 2.2 Les différents types de cellules souches. Les classes de cellules souches connues à ce jour sont les suivantes (voir fig.2): A) Les cellules souches totipotentes : elles sont capables de former un organisme dans son ensemble (une seule cellule souche totipotente suffit au développement d un organisme entier). L ovule fécondé est une cellule souche totipotente. Elles sont présentes dans l embryon jusqu au cinquième jour. Cela signifie que l on peut prélever une de ces cellules sur l embryon et produire ainsi un nouvel embryon viable. Une part très importante de la recherche médicale actuelle s y intéresse, et des sommes importantes sont investies dans ce domaine en prévision des résultats espérés. Mais elles posent de graves problèmes éthiques, ce qui limite leur utilisation dans de nombreux pays. En effet, le statut de l embryon est sujet à débat et n est pas encore clairement défini. L embryon est-il déjà une personne humaine, et doit-il donc être protégé en tant que tel? La loi actuelle, en Suisse, permet le prélèvement de cellules souches embryonnaires uniquement sur les embryons surnuméraires et à des fins scientifiques. En définitive, leur prélèvement n est permis que sur des embryons fécondés in vitro et non utilisés, qui sans cela seraient détruits (RS 810.31 Loi fédérale relative à la recherche sur les cellules souches embryonnaires (LRCS) du 19 décembre 2003). B) Les cellules souches pluripotentes: elles sont capables de se différencier en n importe quel type de cellules de n importe quel organe ou tissu, mais ne peuvent plus produire un organisme entier. On distingue deux types de cellules souches pluripotentes : B.1 Les cellules souches pluripotentes embryonnaires : on les trouve dans l embryon pendant son développement (après huit semaines, on parle de fœtus). Elles sont destinées à former tous les tissus et organes du corps humain. Mais elles se trouvent à un stade où elles ne sont plus capables de former un organisme entier. On les prélève elles-aussi sur 6

les embryons surnuméraires fécondés in vitro, cela uniquement pour faire avancer la recherche. B.2 Les cellules souches pluripotentes induites : elles sont créées artificiellement à partir de cellules souches multipotentes chez l adulte. Il s agit certainement d une des découvertes les plus importantes de ces dernières années dans ce domaine. Plusieurs gènes (une séquence de l ADN) spécifiques aux cellules souches pluripotentes sont insérés dans le génome (ADN) d une cellule souche multipotente, ce qui lui donne cette potentialité de se différencier dans tous les types de cellules. Cela permet d éviter les problèmes éthiques liés à la recherche sur les cellules souches embryonnaires, puisqu il suffit de prélever des cellules souches multipotentes chez un adulte quelconque avant de les manipuler. Mais il reste encore certains problèmes à élucider, comme par exemple le «désordre» créé parfois dans le génome (=ADN) par l insertion du gène qui ne se place pas au bon endroit (www.futura-sciences.com). C) Les cellules souches multipotentes : elles sont capables de former différents types de cellules mais dans un spectre déjà défini, seulement dans l organe ou le tissu où elles se trouvent. On les trouve dans tout le corps humain. Les cellules souches de la moelle osseuse, par exemple, sont multipotentes : elles peuvent former tous les types de cellules sanguines (globule rouge, globule blanc, plaquettes). D) Les cellules souches unipotentes : elles sont destinées à la fabrication d'un seul et unique type de cellule. Par exemple celles qui se trouvent à la racine des cheveux et les font ainsi pousser continuellement. Ce sont des cellules souches dans leur dernier stade de développement. Figure 2 : Les différentes cellules souches (hinnovic.com) 7

2.3 Cordon ombilical, potentialité des cellules souches hématopoïétiques du cordon et leurs particularités. Nous étudierons principalement dans ce travail les cellules souches hématopoïétiques. L hématopoïèse est le processus de fabrication des cellules sanguines par les cellules souches hématopoïétiques (cellules souches du sang) situées dans la moelle osseuse. Le système hématopoïétique est indispensable au bon fonctionnement du corps humain, il est le seul capable de fabriquer des cellules sanguines : plaquettes pour la coagulation en cas de saignement, globules blancs pour la défense immunitaire et globules rouges (érythrocytes) pour le transport de l oxygène dans le sang, depuis les poumons jusque dans les plus petits vaisseaux (voir fig. 3) (wikipedia.org). Globules blancs Figure 3: L'hématopoïèse (www.virtual.epm.br) 8

Léo Corsini Le cordon ombilical est le lien physique qui lie le placenta à l embryon (voir fig. 4), on le considère comme un organe. Il approvisionne l embryon en oxygène et en éléments nutritifs, via une veine, et évacue le dioxyde de carbone issu de la respiration cellulaire de l embryon/foetus et les déchets, via deux artères. De manière générale, on le coupe à la naissance puis on le jette. Ce travail expliquera pourquoi on propose maintenant aux mères prêtes à accoucher de faire don du cordon ombilical de leur enfant à des fins thérapeutiques (wikipedia.org). Cordon ombilical Figure 4: Le fœtus et le cordon ombilical (www.linternaute.com) A l état naturel le cordon ombilical (voir fig. 4 et 5) contient deux types de cellules souches : les cellules souches hématopoïétiques du sang du cordon qui sont classées parmi les cellules souches multipotentes (elles sont capables de fabriquer toutes les cellules sanguines) et les cellules souches mésenchymateuses, qui se trouvent dans le tissu du cordon et sont capables de fabriquer les os, les cellules adipeuses (graisse) et les cartilages. Elles sont elles aussi multipotentes. L étude des cellules souches mésenchymateuses en est encore au stade expérimental et nous nous y intéresserons moins. Par contre la recherche sur les cellules souches hématopoïétiques a donné des résultats spectaculaires depuis une trentaine d années (Wagner, 2011). 9

Figure 5 : Le cordon ombilical et ses cellules souches (blog.cordblood.com) Dans les semaines qui précèdent l accouchement, le nombre de cellules souches hématopoïétiques circulant dans le cordon ombilical augmente considérablement pour préparer le fœtus aux importants changements qui auront lieu à sa naissance. Les cellules souches hématopoïétiques sont en effet indispensables à la fabrication des cellules sanguines par l enfant à naître. C est pourquoi les chercheurs ont eu l idée de prélever ce sang dans le cordon ombilical, juste après la naissance de l enfant afin de profiter de la présence des cellules souches hématopoïétiques. De plus, le prélèvement du sang du cordon ne provoque pas directement de problème éthique particulier, contrairement aux cellules souches embryonnaires. En effet, 90% des mères se diraient prêtes à faire don du cordon ombilical de leur enfant selon une étude financée par le Fonds national suisse, une association de financement du don de sang du cordon pour la Suisse (Wagner, 2011 ; Surbek, 2012). 2.4 Résumé de l utilisation médicale actuelle des cellules souches du cordon. Les cellules souches hématopoïétiques ont commencé à intéresser les chercheurs vers la fin du 20 ème siècle. Après l explosion de deux bombes atomiques à Hiroshima et Nagasaki, le système hématopoïétique de nombreuses personnes avait été affecté par l exposition aux radiations, celles-ci détruisent ou modifient l'adn des cellules exposées, ce qui provoque des cancers. Déjà auparavant, vers 1950, on avait prouvé théoriquement qu une greffe de moelle osseuse saine dans la moelle d un patient malade pourrait reconstituer le système hématopoïétique. Mais c est seulement depuis une trentaine d années que la recherche sur les cellules souches hématopoïétiques a donné de véritables résultats cliniques. Les traitements par greffe de cellules souches hématopoïétiques ont d abord été effectués par greffe de moelle osseuse (première greffe en 1968), ensuite par greffe de sang périphérique (décrite plus bas), et finalement (et seulement dans certains cas) par greffe de sang du cordon (première greffe en 10

1988 pour traiter un patient atteint par la maladie de Fanconi, une maladie génétique rare qui affaiblit le système hématopoïétique) (lequotidiendumédecin.fr ; wikipedia.org). Grâce aux avancées technologiques et médicales effectuées alors, on est maintenant capable de sauver la plupart des patients atteints de maladies sanguines auparavant incurables, il s agit généralement de maladies cancéreuses, comme les leucémies par exemple. Avant d aborder le fonctionnement du traitement lui-même, décrivons tout d abord les maladies ciblées par de tels traitements. Les principales maladies traitées à l aide d une greffe de cellules souches hématopoïétiques sont surtout les leucémies, différents types de lymphomes, une liste de maladies réunies sous le terme de «pathologies non malignes», et certaines maladies génétiques rares (dondesangdecordon.fr). La leucémie est souvent appelée «cancer du sang». Il s agit d un cancer qui affecte les cellules de la moelle osseuse, celles-là mêmes qui fabriquent les cellules sanguines, compromettant l hématopoïèse. Les leucémies se manifestent par une surproduction de globules blancs anormaux. «Une leucémie aiguë apparaît dans un délai de quelques jours ou quelques semaines, et entraîne l'accumulation d'un grand nombre de cellules immatures, non développées, appelées blastes. Ces cellules ne peuvent fonctionner comme des globules blancs normaux, ce qui fait courir un risque d'infection aux personnes atteintes de leucémie aiguë. De plus, puisque le corps se consacre à la production des blastes, il ne fabrique plus assez de globules rouges ou de plaquettes, d'où le risque d'anémie (manque de cellules sanguines) et de troubles hémorragiques. La leucémie chronique progresse plus lentement, sur une période de quelques mois ou de quelques années; elle est caractérisée par la surproduction de globules blancs matures qui ne peuvent fonctionner normalement» (voir fig. 6) (sante.canoe.ca/condition_info_details.asp?disease_id=81). Les lymphomes sont les cancers du système lymphatique (circuit complexe de vaisseaux et de ganglions jouant un rôle très important dans la défense immunitaire). Ils compromettent la défense immunitaire. Ils se manifestent par une production anormale de lymphocytes (un type de globules blancs qui se multiplient dans les ganglions lymphatiques). On les diagnostique généralement à ce niveau-là (on trouve les ganglions lymphatiques à différents endroits stratégiques dans le corps) (wikipedia.org). Une multitude de maladies entrent dans la classe des pathologies non malignes («non malignes» signifie que ce ne sont pas des cancers, mais ces maladies n en sont pas moins souvent mortelles). Elles sont relativement graves mais très rares, souvent résistantes aux traitements habituels. Ce sont parfois des maladies génétiques rares que l on traite par greffe de cellules souches du sang. Ces maladies génétiques provoquent une anomalie dans le système hématopoïétique : celui-ci est mal «codé», ce qui provoque la fabrication de cellules sanguines incapables de fonctionner normalement. Mais cela est tellement rare que par exemple cette 11

catégorie n apparaît pas dans le graphique ci-dessous. (voir fig. 6). Ces maladies sont des maladies congénitales et donc déjà présentes à la naissance (medicalforum.ch/docs/smf/archiv/fr/2011/2011-39/2011-39-205.pdf). Figure 6 : Les différentes maladies nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (medicalforum.ch/docs/smf/archiv/fr/2011/2011-39/2011-39-205.pdf) Mais alors pourquoi a-t-on besoin d une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour traiter ce genre de maladies? Le point commun de toutes les maladies cancéreuses est que leur traitement implique une chimiothérapie ou une radiothérapie lourde, voire les deux simultanément. La chimiothérapie permet la destruction des cellules cancéreuses à l aide d un médicament. La radiothérapie est la destruction des cellules cancéreuses par radiations concentrées sur la zone touchée par la 12

maladie. Or ces deux méthodes impliquent non seulement la mort des cellules cancéreuses, mais aussi la mort des cellules saines proches de la zone ciblée. Il est alors aisé de comprendre qu elles compromettent la vie du patient si elles détruisent les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, provoquant une grave aplasie (arrêt de l hématopoïèse, et donc de la production de toutes les cellules sanguines), surtout lorsqu il est nécessaire d irradier tout le corps, si la maladie s est répandue dans tout l organisme (Wagner, 2011 ; Interview de Monsieur Lyon, 2013). C est pourquoi les chercheurs ont eu l idée de greffer un bout de moelle osseuse saine contenant des cellules souches hématopoïétiques (puisque l hématopoïèse a lieu dans la moelle osseuse) chez le patient malade, après le traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Comme la moelle osseuse contient des cellules souches hématopoïétiques, on pensa à prélever un bout de moelle saine avant le traitement dans une zone non atteinte par la maladie, puis de le greffer après chimio/radiothérapie. Cette méthode a fait ses preuves mais elle n est parfois pas applicable pour des raisons que nous étudierons. Une autre méthode est la greffe de sang périphérique (sang en circulation dans le corps, en dehors des organes de fabrication des cellules sanguines), les cellules souches hématopoïétiques sont attirées dans le sang par une substance administrée à cette fin. Ensuite une prise de sang est nécessaire. Cette méthode elle aussi n est pas toujours applicable, mais elle est la plus répandue actuellement (Wagner 2011 ; Surbek, 2012 ; Interview de Monsieur Lyon, 2013). Il s avère que le sang du cordon contient beaucoup de cellules souches hématopoïétiques au moment de la naissance, d ailleurs son prélèvement est simple, indolore et ne comporte aucun risque pour la mère ou l enfant ; tandis que la greffe de moelle osseuse nécessite une anesthésie générale et provoque des douleurs aigües chez le donneur. Quant à la greffe de sang périphérique elle nécessite d injecter auparavant une substance destinée à mobiliser les cellules souches hématopoïétiques dans le sang afin d en augmenter la concentration (Interview de Monsieur Lyon, 2013). Il est important d introduire la notion de greffe autologue et de greffe allogénique (ou allogène). Dans le cadre d une greffe autologue, le greffon (échantillon à greffer) est prélevé directement sur le patient. Pour une greffe allogénique, le greffon provient d un donneur qui n est pas le patient. Or, si le greffon provient d un donneur autre que le patient lui -même, on s expose à un double risque : la défense immunitaire de l hôte risque de s attaquer à la greffe, on parle alors de rejet de la greffe ; ou alors la greffe elle-même peut reconnaître le corps de l hôte comme un étranger et s y attaquer, on parle alors de maladie du greffon (on utililse souvent le terme de GvHD (de l anglais Graft versus Host Disease, littéralement maladie de la greffe contre l hôte)) (Wagner, 2011). Nous allons maintenant décrire la démarche que suivra le médecin hématologue pour traiter un 13

patient atteint par une maladie hématologique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le choix entre ces trois traitements doit s effectuer au cas par cas. Si on a besoin très rapidement de la greffe, le sang périphérique est préférable. Si on veut dans tous les cas éviter la maladie du greffon (attaque du patient par la greffe qui le reconnaît comme un étranger), cela pour certains types de leucémies aigües, on choisira une greffe de moelle osseuse autologue. S il s agit d une maladie congénitale, la greffe autologue est à exclure dans tous les cas, car la maladie sera déjà contenue dans la greffe, puisqu elle est «inscrite» dans l ADN du malade. S il est impossible d utiliser une des deux premières méthodes, alors on envisage une greffe allogénique de sang du cordon (Gratwohl, 2008). Dans la plupart des cas, le premier choix sera la greffe allogénique de sang périphérique. Les avantages de cette méthode sont : la rapidité du traitement, la simplicité du don (qui nécessite simplement une prise de sang après administration d une substance qui attire les cellules souche hématopoïétiques dans le sang), la possibilité de bénéficier de l effet GvL (graft versus leukemia). L effet GvL (graft versus leukemia), ou de manière plus générale l effet GvT (graft versus tumour) (respectivement greffe contre la leucémie et greffe contre la tumeur), est un phénomène qui s observe lorsque le système immunitaire du greffon reconnaît les cellules cancéreuses du patient comme anormales et s y attaquent, ce qui accélère le traitement. L effet GvL est un des grands avantages de la greffe allogénique de sang périphérique. La possibilité de bénéficier d un effet GvL dans le cadre d une greffe autologue n existe bien sûr pas, puisque le système immunitaire du greffon est le même que celui du patient atteint par la maladie, il ne saura donc pas reconnaître les cellules cancéreuses (Gratwohl, 2008). Or comme il s agit d une greffe allogénique, il y a évidemment un risque de rejet de la greffe ou de maladie du greffon. Comme les groupes sanguins pour les dons de sang, les cellules ont leur propre système de compatibilité. Il s agit du système HLA (Human Leucocyte Antigen, ou antigène de leucocyte (globule blanc) humain). Toutes les cellules humaines ont à leur surface un antigène qui permet au corps de les reconnaître. Pour qu une cellule étrangère soit acceptée par le corps de l hôte, il faut que l antigène soit compatible. Le HLA est transmis génétiquement par bloc. C est pourquoi on recherche d abord un HLA compatible dans la fratrie, on a alors 25% de chances d en trouver un compatible. En effet, si par exemple la mère d un enfant a reçu de sa propre mère un bloc A et de son père un bloc B, et que le père de cet enfant a reçu de ses parents un bloc C et un bloc D, imaginons que l enfant ait hérité du bloc A de sa mère et du bloc C de son père, le pourcentage de chance pour que son frère ou sa sœur ait reçu les mêmes blocs HLA A et C est de 25% (Interview du docteur Lovey, 2013). 14

Si on ne trouve pas un donneur compatible dans la fratrie, on cherche dans le registre international des banques de cellules souches hématopoïétiques. Grâce aux efforts fournis pour réunir un maximum de greffes potentielles, on a alors 75% de chances de trouver un HLA compatible (Interview du docteur Lovey, 2013 ; Wagner, 2011). Pour certaines maladies, on a besoin d une greffe de moelle osseuse. Si la greffe est autologue, il n y a pas de problème. Mais si la greffe est allogénique, on suit alors la même démarche de recherche du HLA compatible que pour le sang périphérique. Dans le sang du cordon, les globules blancs sont dits «naïfs», c est-à-dire qu ils ne savent pas encore reconnaître les cellules étrangères. En outre, il y a moins de cellules dites «natural killer» (tueuses naturelles) dans le sang du cordon. Sans entrer dans les détails d un phénomène encore relativement peu connu, les cellules «natural killer» sont des globules blancs qui s attaquent de manière automatique aux cellules étrangères. Naturellement dans le corps humain, un système complexe et encore peu connu, permet d éviter que ces cellules ne s attaquent aux corps étrangers bénéfiques à la santé (Wagner, 2011 ; www.wikipedia.org). Pour ces deux raisons, le HLA n a pas besoin d être compatible pour une greffe de sang du cordon, c est pourquoi on envisage cette solution quand on n a pas trouvé un HLA compatible pour une des deux autres méthodes. Mais alors pourquoi n utilise-t-on pas toujours cette méthode? Le sang du cordon a certains graves désavantages. Tout d abord, le nombre de cellules souches hématopoïétiques qu il contient est faible, à cause de la limitation de la quantité de sang (environ 100ml dans un cordon) et à cause de la faible concentration des cellules souches hématopoïétiques dans le sang du cordon (nous en reparlerons dans le chapitre suivant). Pour cette raison, il est nécessaire de greffer deux sangs du cordon si le patient est adulte, ce qui augmente le risque de complications. D ailleurs, comme le nombre de cellules souches hématopoïétiques dans le sang du cordon est faible, la reconstitution immunitaire du patient sera ralentie, et donc le risque d infections beaucoup plus élevé. Ensuite, la trace du donneur est perdue (impossible de retrouver l enfant qui a fait don anonymement de son cordon ombilical). Or, on a parfois besoin de prélever des lymphocytes (globules blancs) chez le donneur pour les injecter chez le patient. Ces lymphocytes sains remplacent petit à petit les lymphocytes du malade, ce qui améliore sa reconstitution immunitaire (Wagner, 2011 ; Interview du docteur Lovey, 2013). Quant aux maladies génétiques visées par ce genre de traitements, ce sont des maladies qui provoquent un déficit dans le système hématopoïétique. C est-à-dire qu il manque certaines cellules dans le système hématopoïétique, ou alors celles-ci sont incapables de fonctionner normalement. Dans ce cas-là, les cellules souches du cordon ombilical viennent remplacer les 15

cellules manquantes ou inutilisables du malade. Une greffe autologue est bien sûr hors de question, puisque la maladie serait déjà contenue dans la greffe. Nous en reparlerons plus tard, pour la question des bébés-médicaments. En définitive, les résultats de cette méthode sont bons, mais le taux de survie du patient est plus faible qu avec les autres méthodes. En Suisse, nous avons 4000 sangs du cordon dans des banques publiques. 90% des poches de sang du cordon suisses utilisées ont été exportées, et 90% des poches de sang du cordon utilisées en Suisse ont été importées. Ce type de traitement concerne très peu de cas par année en Suisse (6 cas pour toute la Suisse en 2011). Dans le monde, chaque année 4000 patients sont traités par cette méthode (voir tableau 1) (Interview du docteur Lovey, 2013 ; Conseil Fédéral, Réponse à une intervention au parlement, 2012). La greffe autologue de sang du cordon existe, mais elle est extrêmement rare. En effet, le taux de probabilité qu un enfant ayant conservé son cordon soit atteint par une maladie hématologique est extrêmement faible. Ces maladies sont courantes d un point de vue médicale, mais très rares en absolu. En outre, s il s agit d une maladie congénitale, une greffe autologue n est pas envisageable. Avantages et inconvénients des différentes méthodes de transplantation Avantage Source de cellules souches Inconvénient Moelle osseuse Moins de maladies du greffon chroniques Risque de rejet Lenteur du traitement Sang périphérique Rapidité du traitement Plus de maladies du greffon Moins de rejets Sang du cordon ombilical Rapidement disponible Plus de rejets Moins de maladies du greffon Lenteur du traitement Moins d'exigence de compatibilité HLA* Faible nombre de cellules Impossibilité de transfuser des lymphocytes du donneur Type de donneur Pas de maladies du greffon Risque de récidive Autologue Pas de rejets de la greffe Allogénique Cellules souches saines Rejets Moins de récidives Maladies du greffon (Gratwohl, 2008) Tableau 1 : Avantages et désavantages des différentes méthodes 16

Pour faciliter la recherche d un sang au HLA compatible afin d opérer une greffe allogène de sang du cordon (tout comme pour les greffes de moelle osseuse et de sang périphérique), un système de banques du sang publiques a été mis en place. La poche de sang est prélevée dans les hôpitaux par les services de maternité, puis elle est envoyée dans une banque publique après avoir été cryogénisée (c est une technique de congélation dans l azote liquide qui permet la conservation des cellules sans provoquer leur mort par congélation) pour sa conservation. Les données concernant ces poches de sang sont mises informatiquement à disposition des hôpitaux, afin de faciliter le processus. En Suisse, certains hôpitaux proposent aux mères de faire don du cordon ombilical de leur enfant. Nous avons deux banques publiques de sang du cordon, une à Genève et une à Bâle. Les poches de sang sont ensuite redirigées vers certains hôpitaux universitaires, qui sont ici les seuls à effectuer des traitements par greffe de cellules souches hématopoïétiques (Interview de Monsieur Niels Lyon, 2013 ; Gratwohl, 2008 ; Wagner, 2011; Surbek, 2012). Figure 7 : Infrastructure de conservation du sang du cordon Une transplantation de cellules souches demande toute une organisation spécifique. En effet, différents services de différents hôpitaux doivent travailler de manière coordonnée à cette fin. En premier lieu, le service de maternité doit faire connaître la possibilité d un don du cordon ombilical à ses patientes, après avoir démenti les nombreux préjugés véhiculés à ce sujet. Ensuite, le prélèvement doit s effectuer selon des règles très strictes fixées par une commission internationale et demande donc l intervention d un spécialiste. Puis, rapidement la poche de sang doit être cryogénisée. Ce qui implique un processus complexe permettant de réutiliser ces cellules après leur décongélation. Après cette période pendant laquelle la greffe potentielle est préservée dans une banque spécialisée, le service d hématologie (hémato=le sang) de l hôpital effectuant les traitements par greffe de cellules souche hématopoïétiques demandera cette poche de sang, une fois la compatibilité HLA vérifiée grâce à la base de données informatique 17

internationale ou nationale des banques de cellules souches publiques (www.worldmarrow.org/, www.bloodstemcells.ch/, en/home.php). Suite à la décongélation de l échantillon, on pourra enfin le greffer (par voie intraveineuse en ce qui concerne le sang du cordon, c est-à-dire qu on l injecte directement dans une veine). Si le HLA n est pas complètement compatible, il faudra simultanément donner des immunodépresseurs au patient, cela dans un environnement protégé, afin de limiter le risque d infections. De plus, une greffe de cellules souches hématopoïétiques implique un suivi à vie du patient. En effet, toutes les maladies ciblées par un tel traitement sont des maladies cancéreuses susceptibles de redémarrer après une longue période d inactivité, même si le traitement a été mené avec succès. Le rôle du médecin devient alors essentiel dans le suivi du patient, afin d éviter un maximum une rechute qui pourrait lui être fatale (Gratwohl, 2008 ; www.worldmarrow.org; www.bloodstemcells.ch; www.sbsc.ch; Apperley et Keating, 2008 ; Interview du docteur Lovey, 2013). Les facteurs influençant la réussite d une telle greffe sont multiples. Tout d abord cela dépend du type de maladie et de son stade d avancement, ensuite cela dépend de l âge, du sexe, de l état général du patient et de son origine ethnique (si le patient est originaire d une ethnie rare, il sera beaucoup plus difficile de trouver un HLA compatible, ou partiellement compatible). Et bien sûr, de nombreux facteurs environnementaux rentrent en compte. L aspect financier peut luiaussi jouer un rôle, en raison du prix très élevé de ce type de traitement (Gratwohl, 2008). 3. Etude des dernières recherches sur les cellules souches du cordon ombilical 3.1 Présentation et résumé des défis actuels. De nos jours, la transplantation de cellules souches du cordon ombilical est devenue une pratique assez courante. Elle a déjà permis de sauver de nombreuses vies humaines et présente certains avantages sur les autres méthodes de transplantation de cellules souches hématopoïétiques, comme par exemple la greffe de moelle osseuse et la greffe de sang périphérique. Mais la médecine contemporaine est maintenant confrontée à d importants défis dans ce domaine. Dans ce chapitre nous tenterons d expliquer de manière résumée quels sont ces défis et comment les chercheurs des plus prestigieuses organisations médicales essaient de résoudre les nombreux problèmes auxquels ils font face depuis quelques années. Enfin nous soulignerons quelles sont les perspectives pour la greffe allogène et autologue de sang du cordon dans le futur. En raison de son plus faible nombre de cellules souches, la greffe de sang du cordon donnera rarement un résultat satisfaisant par rapport à la greffe de moelle osseuse ou de sang périphérique, qui elles contiennent beaucoup plus de cellules souches hématopoïétiques (surtout si le patient est adulte de masse normale). Comment y remédier? (Li et Sykes, 2012). 18

S il y a un problème très vaste auquel les trois méthodes de transplantation de cellules souches sont confrontées, c est sans aucun doute celui de la reconstitution immunitaire. En effet, le traitement par chimiothérapie et radiothérapie détruit parfois complètement le système immunitaire du patient. Cela provoque une vulnérabilité décuplée face aux infections, virus et bactéries de toutes sortes présents dans les hôpitaux. L utilisation d immunodépresseurs, souvent nécessaire pour prévenir tout risque de maladie du greffon, ne fait qu empirer la situation. C est pourquoi la majeure partie des chercheurs sur les transplantations de cellules souches hématopoïétiques travaille actuellement dans ce domaine-là. Certains résultats paraissent remarquables, mais souvent leur applicabilité réelle est quasiment nulle (Li et Sykes, 2012). Un autre défi, dont l enjeu est très certainement encore plus grand, est l application du traitement par greffe de sang du cordon à des maladies non sanguines. Par exemple pour le traitement de maladies neurologiques, comme le Parkinson ou la maladie d Alzheimer. Aucun résultat clinique de traitement d une maladie non sanguine par greffe de cellules souches hématopoïétiques, que ce soit par n importe laquelle des trois méthodes, n a été signalé pour l instant. (Li et Sykes, 2012). Il est important de préciser que la recherche dans ce domaine ne fait que commencer et avance de manière fulgurante. Il ne se passe pas une semaine sans qu un article concernant les cellules souches hématopoïétiques ne soit publié dans une revue médicale. Ainsi ce qui sera présenté par la suite pourrait être démenti dans les mois qui suivent, ou au contraire déjà largement dépassé. 3.2 Limitation du nombre de cellules souches hématopoïétiques dans le sang du cordon. Tout d abord il est nécessaire d expliquer comment les chercheurs ont été capables de sélectionner les cellules souches hématopoïétiques. C est le 1 er juillet 1984, que dans le Journal of Immunology on annonce avoir enfin trouvé un marqueur commun à toutes les cellules souches hématopoïétiques. Cet antigène (marqueur chimique à la surface de la cellule) a été appelé CD34. Une cellule CD34 est donc tout simplement une cellule souche hématopoïétique. Depuis ce jour on est capable d étudier ces cellules afin d améliorer l efficacité des différentes méthodes de transplantation de cellules souches du sang, dont la greffe de sang du cordon ombilical fait partie (Chabannon, 2005). Globules blancs immatures et moins de cellules dites «natural killer» sont-elles les seules raisons pour lesquelles la greffe de sang du cordon nécessite une compatibilité HLA moins élevée que les autres méthodes? En réalité, le mécanisme sous-jacent reste flou pour les chercheurs. Toujours est-il que la concentration des cellules souches hématopoïétiques dans le sang du cordon est dix fois moindre que dans la moelle osseuse, et vingt à trente fois moindre 19

que dans le sang périphérique. Cette quantité moindre de cellules souches provoque une reconstitution immunitaire beaucoup plus lente. Ce problème peut être résolu en utilisant le sang de deux donneurs différents. Une autre approche possible serait l expansion in vitro (en laboratoire) de ces cellules. Une étude récente a montré par exemple que le fait de greffer simultanément un sang du cordon après expansion in vitro et un sang du cordon sans expansion in vitro augmentait la vitesse de reconstitution du système hématopoïétique (ce qui implique une reconstitution plus rapide du système immunitaire) (Li et Sykes, 2012). 3.3 Reconstitution immunitaire. Certains chercheurs ont pensé que l utilisation de cellules souches mésenchymateuses (présentes dans le tissu du cordon et qui fabriquent les cartilages par exemple) pourrait accélérer la reconstitution immunitaire. Cela a fonctionné in vitro mais n a pas donné de résultat probant en clinique. Au même moment, une autre équipe de recherche s intéressait à la manière d injecter le sang du cordon pour en augmenter l efficacité. Ceux-ci ont prouvé que l injection de sang du cordon directement dans la moelle osseuse améliorait la reconstitution du système hématopoïétique et diminuait le risque de maladie du greffon. Par contre le temps d étude est encore trop court pour déterminer les effets de cette méthode sur la reconstitution immunitaire et l effet GVT (graft-versus-tumour), qui est un terme général pour désigner les effets similaires au GvL (graft-versus-leukemia) mais contre tous les types de cancers (Li et Sykes, 2012). D autres se sont intéressés à l utilisation de deux méthodes de greffe différentes de manière simultanée. Par exemple un sang de cordon greffé avec, soit une moelle osseuse, soit un sang périphérique augmente la reconstitution immunitaire et hématopoïétique. Dans ce cas-là, on enlève certaines cellules qui sinon risqueraient de provoquer une maladie du greffon en s attaquant à l hôte. Le problème est que le manque de certaines de ces cellules et l immunodépression nécessaire limitent l effet GvT (greffe contre la tumeur) et ralentissent la reconstitution immunitaire (Li et Sykes, 2012). Dans le cadre d une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, on est presque toujours confronté à une grave immunodéficience, en particulier après un traitement intensif. Cela peut durer pendant une année, voire deux ans. Le risque d infections devient alors extrêmement élevé. Les infections attrapées pendant cette période sont souvent fatales au patient. Les laboratoires, les hôpitaux et les universités cherchent donc un moyen d accélérer et d augmenter la reconstitution immunitaire (Li et Sykes, 2012). Dans certains cas très spécifiques d infection après une greffe de cellules souches hématopoïétiques, on a réussi à cloner in vitro certaines cellules spécialisées contre ces infections. Cela a permis d injecter uniquement les cellules nécessaires dans la lutte contre 20

l infection, limitant ainsi le risque de maladie du greffon. On ne connaît rien pour l instant de l éventuelle possibilité d utiliser une méthode semblable pour d autres types d infections. Les milieux de la recherche médicale commencent à peine à s y intéresser (Li et Sykes, 2012). 3.4 Le sang du cordon comme traitement contre le diabète de type 1. Le diabète de type 1 est une maladie qui provoque la destruction des cellules qui fabriquent l insuline. L insuline est une hormone qui permet de faire baisser le taux de sucre dans le sang, en le transformant en glycogène (le sucre en réserve). Normalement, l insuline est fabriquée quand le taux de sucre dans le sang, appelé glycémie, est élevé. Ce qui permet d empêcher une trop forte concentration de sucre dans le sang. Les personnes atteintes du diabète de type 1 sont donc dépendantes d une injection quotidienne d insuline. Si ce traitement n est pas soigneusement effectué, le patient souffrira rapidement de différents maux : une sécrétion d urine importante, «une soif intense, un appétit anormalement augmenté», et une hyperglicémie (trop de sucre dans le sang) probématique (www.wikipedia.org). En théorie, les cellules souches du cordon ombilical sont capables de régénérer les cellules fabriquant l insuline. C est pourquoi des essais cliniques ont été menés chez des enfants atteints par le diabète de type 1. Les chercheurs se sont permis de brûler les étapes sans passer par le test animal, parce que la transplantation de sang du cordon ne présente aucun risque et ne demande donc pas l utilisation d immunodépresseurs. Malheureusement le résultat a été négatif pour tous les patients (Zhao et Mazzone, 2010). Plutôt que d abandonner alors cette piste de recherche, un groupe de chercheurs s est interrogé sur la raison d un tel échec. Sur la base de leurs observations, ils ont mis au point un traitement testé sur des souris atteintes par le diabète de type 1. Pour ce faire ils ont mélangé les cellules souches de sang du cordon humain avec des cellules de la rate (l organe) provenant de souris diabétiques. Cela leur a permis d obtenir artificiellement un type de lymphocyte T (globule blanc spécialisé dans la défense contre les cellules étrangères) dit «régulateur». Les lymphocytes T régulateurs empêchent la prolifération de lymphocytes T dits «effectifs» (qui s attaquent directement aux cellules dont ils détectent l antigène). Ils permettent ainsi de protéger le corps contre ses propres lymphocytes et ils protègent aussi les cellules étrangères mais pas dangereuses, voire bénéfique pour notre santé. Sans entrer dans les détails du processus d action de ces lymphocytes régulateurs spéciaux, on soulignera le fait que dans 75% des cas la progression du diabète de type 1, chez les souris traitées, s inversa. En plus on observa une régénération des cellules qui fabriquent l insuline, dans le pancréas. Cependant, beaucoup d études doivent encore être menées avant d espérer pouvoir effectuer cliniquement un traitement contre le diabète de type 1 chez l humain. (Zhao et Mazzone, 2010) 21

3.5 Transplantation de cellules souches avec sang du cordon pour la cure d infections par le virus HIV. Nous allons maintenant aborder la présentation d un cas isolé qui a ouvert la voie à de grands espoirs pour la médecine contemporaine. On a diagnostiqué le virus du HIV (SIDA) chez un patient. Dix ans plus tard, on découvre que ce même patient est atteint par une leucémie aigüe. Heureusement on trouve un donneur de moelle osseuse avec un HLA parfaitement similaire. On effectue donc une greffe de moelle osseuse chez ce patient après une radiothérapie et chimiothérapie intenses. Malheureusement le traitement nécessaire a obligé les médecins à stopper la prise journalière des médicaments contre le virus HIV, ce qui a permis à celui-ci, qui avait jusque-là était contrôlé, de se développer fortement. Or quelques temps après, non seulement la leucémie a disparu, mais en plus le patient ne semble pas se porter mal malgré une concentration du virus HIV dans le sang qui aurait dû lui être fatale. Alors tout à coup les centres de recherche s intéressent à ce cas. On effectue une multitude de tests chez le patient et on fait tout pour retrouver le donneur. Les résultats montrent que les cellules sanguines du patient sont devenues résistantes au virus du SIDA (HIV). Comment cela est-il possible? A ce momentlà, on retrouve par chance le donneur. Celui-ci est atteint par une mutation génétique rare appelée CCR5 delta32/delta32. Cette mutation génétique est dite neutre, c est-à-dire qu elle ne pose en rien un quelconque problème de santé. De plus elle rend les cellules sanguines résistantes au virus du HIV. L origine de cette mutation génétique est peu claire. L hypothèse la plus probable est qu elle se soit développée au Moyen-Age pendant l épidémie de peste bubonique. Sa fréquence n aurait cessé d augmenter pendant les mille dernières années. Actuellement, le New England Journal of Medicine estime la fréquence de cette mutation à 1% chez les individus blancs. Il s agit du seul cas connu de guérison d une infection au virus HIV. (Petz et col., 2013 ; Sabeti et col., 2005 ; Hütter et col., 2009) Le problème de cette méthode (greffe de moelle) est que le HLA doit être parfaitement identique, ce qui est très rare. Or rappelons que pour une greffe de sang du cordon le HLA peut être non-compatible. Des chercheurs américains sont donc en train de rassembler 300 sangs du cordon atteints par cette mutation génétique pour vérifier si effectivement une greffe de sang du cordon peut guérir du SIDA ou non. Mais même si cela était le cas, rappelons que les populations fortement atteintes par le HIV sont surtout les populations sub-sahariennes. Ainsi ce traitement n est pas applicable là-bas en raison de son prix et du faible pourcentage d observation de cette mutation dans ces populations. Par contre l étude du gène en question pourrait ouvrir une piste pour un traitement éventuel. (Petz et col., 2013 ; Hütter et col., 2009) 22

4. Etude des problèmes éthiques Léo Corsini 4.1 Etude des problèmes éthiques liés au système de banques 4.1.1 Banques publiques Nous avons en Suisse deux banques publiques de sang du cordon, à Bâle et à Genève. Dans ces banques environ 4000 poches de sang du cordon sont conservées. Le nombre de poches de sang du cordon nécessaires en Suisse a été estimé à 4000 par une commission d étude scientifique. Chaque année, une dizaine de ces poches de sang du cordon conservées sur notre territoire sont utilisées soit en Suisse, soit à l étranger. Le pourcentage d utilisation de ces poches de sang du cordon peut paraître faible, mais sur une période d une dizaine d années, dans un domaine comme la médecine on le considère comme élevé. Ces cordons sont des dons anonymes, ou alors ils peuvent être utilisés pour un patient appartenant à la fratrie. A la maternité, on propose à la mère de faire don du cordon de son enfant à naître. Différentes brochures informent les mères sur l utilité d un tel don, et les solutions thérapeutiques qu il peut créer pour un patient atteint par une maladie sanguine grave. Le don est gratuit, rappelons que ces deux institutions sont publiques. Pourtant, la Confédération n intervient pas du tout dans le financement des banques publiques de sang du cordon, et en Suisse ce sont différentes associations, comme par exemple la Croix-Rouge (via le service de transfusion sanguine dont elle est le principal actionnaire) qui doivent s en occuper. Cela pose différents problèmes éthiques, puisqu une institution de santé publique est financée par des privés (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007 ; Interview du docteur Lovey, 2013 ; Conseil Fédéral, Réponse à une intervention au parlement, 2012 ; Interview de Monsieur Lyon, 2013). Par exemple, en Suisse en 2009 et 2010, on a importé 23 poches de sang du cordon depuis l étranger. Quant à l exportation, elle a concerné 27 poches de sang du cordon ces mêmes années. Ces banques sont réellement bénéfiques à la santé publique, pourtant la plus grande part du financement est assurée par une «société d utilité publique» dont la Croix-Rouge détient la plupart des actions. On cherche maintenant d autres investisseurs privés pour garantir le financement de ces banques publiques (Conseil Fédéral, proposition parlementaire faite par L.M.Pasquier sur la survie et le développement des banques publiques de sang de cordon, 2012). En 2012, un texte a été déposé au Parlement suisse pour demander le financement des banques publiques de sang du cordon par la Confédération. Mais dans sa réponse, le Conseil Fédéral a estimé que le financement actuel avait déjà permis de réunir les 4000 poches de sang du cordon qu on a pensées nécessaires en Suisse. En outre, il a rappelé que 90% des poches de sang utilisées et conservées en Suisse étaient exportées. Or la Confédération n est pas prêt à payer pour un service qui profite aux autres Etats (Conseil Fédéral, proposition parlementaire faite par L.M.Pasquier sur la survie et le développement des banques publiques de sang de cordon, 2012). 23

Légalement, ce sont les dispositions de la loi fédérale du 8 octobre 2004 sur la transplantation d organes, de tissus et de cellules et l ordonnance du 16 mars 2007 sur la transplantation d organes, de tissus et de cellules d origine humaine qui sont en vigueur pour réglementer les greffes autologues et allogènes de sang du cordon. En plus de la réglementation fédérale, il est absolument obligatoire de se soumettre aux règles internationales «Netcord FACT International Standards for Cord Blood Collection, Processing, Testing, Banking, Selection, and Release» (Bases légales relatives à l utilisation des cellules souches hématopoïétiques issues du sang du cordon ombilical de mars 2010). L Office fédéral de la santé publique (OFSP) précise qu il est nécessaire de déclarer toute transplantation allogène et tout stockage de sang du cordon en vue d une transplantation allogène à l OFSP. Cependant, cela n est pas obligatoire pour les transplantations autologues, ce qui signifie qu en ce qui concerne les banques privées dont nous parlons juste à la suite, nous n avons aucune information précise. Il suffit aux banques privées de s annoncer à l OFSP avant le début de leur activité, et ensuite aucune autorisation fédérale ne leur est nécessaire (Bases légales relatives à l utilisation des cellules souches hématopoïétiques issues du sang du cordon ombilical de mars 2010). L activité des banques publiques est coordonnée par la Fondation Cellules Souches du sang. Cette fondation permet aussi la coordination avec les banques publiques à l étranger. Quant aux analyses permettant de savoir quels cordons sont compatibles au niveau du HLA, elles sont menées par le Laboratoire National de Référence pour l Histocompatibilité (LNRH), à Genève. Genève est un lieu idéal pour le prélèvement du sang du cordon, parce que c est une ville dont la population est très variée, ce qui permet d obtenir des HLA très variés eux-aussi (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007 ; Nicoloso de Faveri et col., 2002). 4.1.2 Banques privées Certaines entreprises exploitent les espoirs dans le domaine de la médecine régénérative pour créer une publicité incitant les mères à payer pour conserver le sang de cordon de leur enfant pour lui seul. Ce système de banques privées est vivement critiqué. En effet, pas tous les cordons ne répondent aux normes de l organisation internationale qui supervise les dons de cordons ombilicaux. Il faut que le sang soit de bonne qualité, et qu il puisse être prélevé en quantité suffisante pour pouvoir être conservé dans une banque publique. Mais bien évidemment, les banques privées conservent sur demande des parents n importe quel cordon, peu importe s il est conforme aux règles internationales de don du sang du cordon pour les banques publiques. De plus, les maladies visées par ce traitement restent rares, il est donc peu probable qu un enfant dont le sang du cordon est conservé dans une banques privée soit atteint par ce type de maladies. Rappelons d ailleurs que s il s agit d une maladie congénitale, le don autologue est à exclure dans tous les cas, puisque les cellules souches qu il contient auront déjà 24

cette maladie «inscrite» dans leur ADN. (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007 ; Interview de Monsieur Lyon, 2013). Il y a à ce jour entre 30 et 40 banques privées de sang du cordon dans le monde (au moins 3 en Suisse). Par exemple, l entreprise Regenerative Cell Bank SA (RCB) a insisté pour avoir l autorisation de prélever le sang du cordon aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). Cette entreprise demande 3800 CHF pour la conservation du sang. L offre des différentes banques n est pas forcément similaire et les prix se situent entre 1000 et 1500$ de base, et ensuite 100$ environ par année (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007). Ce genre de pratique a été condamné par la plupart des commissions d éthique. Par exemple le groupe européen d éthique conclut : «Il convient de s interroger sur la légitimité des banques commerciales de sang de cordon à usage autologue, en ce qu elles proposent un service qui, à ce jour, ne présente aucune utilité réelle en termes de possibilités thérapeutiques. Ces banques promettent donc plus qu elles ne peuvent offrir. Leurs activités suscitent de graves critiques sur le plan éthique», puis : «Bien que certains membres du Groupe considèrent qu il y a lieu d interdire les activités de ce type de banques, la majorité estime qu il faudrait les décourager ( )». La société suisse de gynécologie et obstétrique et le «Swisstransplant working group blood and marrow tranplantation» sont du même avis (Avis du groupe européen d éthique des sciences et des nouvelles technologies auprès de la commission européenne du 16mars 2004 ; avis d expert de la société suisse de gynécologie et obstétrique de mai 2002 ; Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007 ; Interview de Monsieur Lyon, 2013). Bien sûr, le fait de critiquer les banques privées ne signifie pas qu une collaboration avec le secteur privé de la santé n est pas à envisager. Au contraire, les banques publiques travaillent pour une meilleure collaboration entre les secteurs privés et publics de la santé dans ce domaine (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2007 ). 4.1.3 Banques hybrides Il s agit d un tout nouveau concept qui pour l instant n a pas été mis à exécution. Le principe des banques hybrides serait de trouver un juste milieu entre les banques publiques et les banques privées, qui permettrait de satisfaire tout le monde. Dans une banque hybride, le sang du cordon serait conservé pour son donneur. Mais si par hasard un patient autre que le donneur avait besoin d une greffe de sang du cordon, le greffon serait mis à sa disposition (Wagner, 2011 ; Interview du docteur Lovey, 2013). Selon la plupart des organismes impliqués dans les transplantations de cellules souches du sang du cordon, le système de banque hybride est la meilleure solution pour le futur. Cependant, comme précisé auparavant, le projet n a pas encore été mis à exécution, et de nombreux points restent à éclaircir (Wagner, 2011). 25

4.2 Le statut du cordon ombilical Léo Corsini C est seulement depuis une dizaine d années que le statut du cordon ombilical porte à confusion. Avant qu apparaissent les traitements par greffe de sang du cordon, on le considérait simplement comme un déchet à éliminer après l accouchement. Mais maintenant que tant d espoirs de la médecine reposent sur les cellules souches qu il contient, et qu on a déjà pu sauver des patients grâce à ce genre de greffe, son statut prend de l importance (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2002). Le cordon n est en tous pas concerné par les problèmes éthiques liés aux cellules souches embryonnaires, il ne contient aucune cellule souche capable de former un organisme en entier (totipotente). Dans la loi suisse, le don du cordon ombilical est régi par la Loi fédérale sur la Transplantation d organes, de tissus et de cellules (RS 810.21). D ailleurs, le don du cordon s accorde parfaitement à cette loi. La seule petite contradiction est une question de vocabulaire : la loi exige que ce don soit «volontaire», or le bébé qui vient de naître ne fait pas don volontairement de son cordon ombilical, et c est sa mère qui prend cette décision (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2002 ; RS 810.21, Loi sur la transplantation). Le problème de la propriété n est pas à négliger. En toute logique, c est bien sûr le nouveau-né qui est propriétaire de son cordon ombilical. Mais la mère a-t-elle elle-aussi des droits sur le cordon ombilical de son enfant? Le conseil d éthique des hôpitaux universitaires de Genève s est posé cette question et conclut que deux options sont défendables : soit la propriété du cordon serait partagée entre les deux parents du nouveau-né (à ce moment-là, l accord des deux parents serait nécessaire pour faire don du cordon ombilical du nouveau-né), soit la mère seule serait propriétaire du cordon de son enfant, et donc seul son accord serait nécessaire. Actuellement on se dirige plutôt vers la deuxième option, qui a l avantage de ne pas être en contradiction avec le projet de Loi fédérale sur la Transplantation, qui stipule que seul l accord de la mère soit nécessaire pour le don d un fœtus après un avortement (Conseil d Ethique Clinique des HUG, 2002). 4.3 Bébés-médicaments et cordon ombilical Le 26 janvier 2011, est né le premier bébé-médicament français. Ce bébé médicament a été choisi parmi plusieurs embryons pour permettre de soigner sa sœur atteinte d une maladie génétique extrêmement rare. Cette maladie génétique, appelée bêta-thalassémie, provoque la fabrication de globules rouges dont l hémoglobine est anormale. Comme l hémoglobine est anormale, l enfant souffre de problèmes d oxygénation. Grâce au cordon ombilical du bébémédicament, on a pu traiter la petite fille malade par greffe de sang du cordon. Les cellules hématopoïétiques du sang du cordon sont venues remplacer les cellules malades et ont commencé à fabriquer des globules rouges dont l hémoglobine ne présentait aucun défaut 26

(http://www.futura-sciences.com). 27 Léo Corsini En France, cela faisait déjà plusieurs années que la loi était modifiée pour permettre les bébésmédicaments. Le procédé est traité au cas par cas et n est admis que si l enfant devant être traité est victime d une maladie incurable qui sinon le ferait mourir dans ses premières années de vie. A cela s ajoute également la condition que la méthode doit permettre une amélioration considérable de l état de l enfant malade. Les débats à ce sujet sont rudes. Le principal argument des partisans est que cela permet de sauver la vie d un enfant. Les opposants avancent la cruauté de la sélection de l unique embryon qui sera mené à terme, entraînant la suppression pure et simple de «ses frères et sœurs», où alors les livre à la recherche (http://www.amge.ch/2007/11/01/les-bebes-medicaments-approchent/). La Commission d éthique nationale pour la médecine humaine (CNE, une organisation française) affirme comprendre le choix des parents français qui se rendent à l étranger pour permettre la production d un bébé-médicament et ainsi sauver leur enfant. «Leurs raisons sont éthiquement compréhensibles et honorables» (http://www.amge.ch /2007/11/01/les-bebes-medicamentsapprochent/). Qu en est-il en Suisse? Actuellement «la loi sur la procréation médicalement assistée interdit ( ) le bébé médicament en Suisse». D ailleurs, c est grâce au diagnostic préimplantatoire (DPI) que l on peut choisir l embryon qui n est pas atteint par la maladie génétique et qui permettrait de traiter l enfant malade. Or le DPI est interdit en Suisse (http://www.arcinfo.ch; Interview de Monsieur Lyon, 2013). 5. Justification d une méthode coûteuse Les sommes d argent investies dans la recherche sur les cordons ombilicaux sont énormes. N aurait-il pas mieux valu investir dans d autres domaines de la médecine? Nous présentons notre réflexion personnelle à ce sujet. Bien évidemment, la recherche sur les cellules souches du cordon ombilical et leur conservation coûtent très cher. Le traitement lui-même a un prix bien plus élevé que les 3800 CHF demandés par RCB (Regenerative Cell Bank, une banque privée) pour la conservation du sang du cordon. En effet, une importante infrastructure est nécessaire pour ce genre de traitements. Pour cette raison, en Suisse, seuls certains hôpitaux universitaires sont aptes à effectuer les greffes de sang du cordon ombilical. D ailleurs, parmi les hématologues des hôpitaux universitaires, certains seulement ont suivi les spécialisations nécessaires pour traiter les patients atteints par ce genre de maladies (Interview de Monsieur Lyon, 2013). Mais comme expliqué dans un autre chapitre, si sur les 4000 poches de sang du cordon utilisées en Suisse, une dizaine est utile chaque année, au bout de 20 ans on obtient un excellent score

par rapport au taux d utilisation des poches de sang conservées dans les banques publiques. Et même si le coût de la santé publique pose actuellement de grands problèmes, une technique qui a permis de sauver des patients qui serait décédés à l heure actuelle sans cela doit être exploitée à son maximum. Pour l instant nous n avons aucun cas clinique d une maladie non sanguine traitée par greffe de sang du cordon dans le monde. Cependant en étudiant ce sujet nous avons remarqué que de nouveaux articles étaient publiés pendant la rédaction même de ce texte, qui venaient rouvrir certaines portes que l on croyait fermées pour toujours. Le traitement des maladies dégénératives grâce aux cellules souches n est peut-être qu une question d années. Il est aussi possible qu on y arrive jamais, cela fait partie des risques de la recherche. Par exemple, au sujet des cellules souches pluripotentes induites, un article a été publié en juillet 2013 pour annoncer qu une équipe de chercheurs avait découvert d autres gènes à insérer pour remplacer pour remplacer ceux qu on utilisait avant pour rendre une cellule souche multipotente. L avantage de cette méthode est qu elle évite tout désordre dans le génome après l insertion des gènes. Mais il est encore nécessaire de tester ces nouvelles cellules souches pluripotentes induites avant de crier à la victoire. Quant à la recherche sur les cellules souches hématopoïétiques du sang du cordon, elle a déjà permis par exemple de traiter des adultes grâce à une double greffe. C est pourquoi nous jugeons que le don du cordon à une banque public et l investissement dans la recherche sont parfaitement justifiés. En ce qui concerne les banques privées, nous avons conclu que leur publicité n est pas radicalement mensongère, mais que les chiffres sont souvent vus à la hausse dans leurs brochures de publicité et sont utilisés de telle manière à impressionner le lecteur, en jouant sur les espoirs de la médecine régénérative, pour le traitement de maladies neurologiques comme le Parkinson et Alzheimer par exemple. Pourtant tous les professionnels de la question s accordent sur ce point : nous en sommes encore loin. 6. Conclusion Dans ce travail, nous avons pu étudier les cellules souches du cordon ombilical sous différents aspects. Nous avons eu les points de vue d un médecin hématologue, d un chercheur pour un centre de transfusion et des membres des différentes commissions d éthique grâce aux rapports qu elles ont publié ces dernières années. On observe donc que l enjeu de la greffe de sang du cordon, et de la recherche dans ce domaine n a cessé de grandir, complexifiant ainsi la question. En ce qui concerne le traitement lui-même, notre approche a été nuancée par la lecture de différents articles médicaux et par les interviews effectuées. En effet, certains articles de presse, voire même certains articles médicaux, présentaient la greffe de sang du cordon comme une solution ultime pour le traitement de bon nombre de maladies sanguines. Pourtant, nous avons 28

vu par la suite que cette méthode n est utilisée que si les autres méthodes sont irréalisables. Ainsi, pour le traitement de leucémies, on lui préférera généralement la greffe de sang périphérique ou la greffe de moelle osseuse. Mais si on ne trouve pas un greffon compatible, le sang du cordon permet alors de sauver la vie du patient. C est pourquoi nous nous sommes aussi intéressés à la recherche dans ce domaine. Les études menées ces dernières années sont très nombreuses, les essais en laboratoire se comptent par centaine, mais les solutions cliniques offertes par ces recherches se font souvent encore attendre maintenant. Cela est tout à fait normal, bon nombre de ces études ont débuté il y a une ou deux années. On remarque que même si certaines études ne donnent pas de résultats cliniques, elles permettent de développer nos connaissances sur les cellules souches, ce qui permettra peut-être d ouvrir la voie pour de nouveaux traitements dans le futur. Les recherches qui ont donné un vrai résultat clinique sont principalement la double greffe (pour le traitement d un adulte c est une pratique répandue) et le conditionnement réduit (qui permet d augmenter considérablement le taux de survie des patients, et qui permet d éviter bon nombre d infections). Les tentatives pour traiter des maladies non sanguines (ici le diabète de type 1) grâce aux cellules souches du cordon ombilical n ont pas donné de résultat, mais les espoirs pour ce genre de médecine régénérative sont grands, la plupart des chercheurs y croient. Quant au traitement du SIDA par greffe de sang du cordon, il nous montre à quel point le hasard peut intervenir pour provoquer une grande avancée dans ce domaine. Cependant, pour l instant cela reste plutôt une incroyable curiosité scientifique qu une réelle possibilité de traitement à grande échelle. Depuis que la greffe de sang du cordon ombilical a pris de l importance, elle n a cessé de poser des problèmes éthiques et juridiques. Tout d abord, le système de banques de conservation du sang, en raison de l apparition des banques privées, a été discuté. Notre avis sur la question est que le taux d utilisation des poches de sang dans ce genre de banques n est pas assez élevé pour en justifier l existence. Il faudrait donc, non pas les interdire complètement, mais mieux informer les parents qui désirent y placer le sang du cordon de leur enfant. De cette manière-là, ces entreprises à but lucratif disparaîtraient d elles-mêmes, sans pour autant aller à l encontre de la liberté individuelle et de la concurrence libre. Ensuite, le statut du cordon doit impérativement être précisé. Il est cité dans la Constitution en étant considéré comme faisant partie de la Loi fédérale sur la transplantation, mais il n y est pas explicitement décrit En effet les lois sur le don du sang du cordon, sa conservation et son utilisation à des fins médicales, contiennent certaines contradictions en raison justement du manque de précision parfois flagrant (par exemple en Suisse, le problème du statut du cordon ombilical n est pas du tout traité dans la loi, ce qui provoque un vide juridique) (http://ethique-clinique.hug-ge.ch/_library/pdf/genevacord_avis_def.pdf). 29

Le problème du bébé-médicament est une question d importance majeure pour notre société en général. En Suisse, il n y a pas encore eu de véritable débat national sur la question. Il nous semble nécessaire qu un tel débat ait rapidement lieu, sachant que cette pratique est déjà permise en France par exemple. Finalement, après avoir étudié ces différents aspects, nous concluons que l investissement dans les infrastructures publiques de conservation du sang du cordon et dans la recherche sur ces cellules souches est parfaitement justifié, et de nombreux patients ont déjà pu être sauvés. Sans oublier les espoirs de la médecine régénérative dans ce domaine. 30

7. Remerciements Léo Corsini De nombreuses personnes nous ont aidés à mener à bien la rédaction et la présentation de ce travail et nous tenons à les remercier chaleureusement. Merci Au docteur Pierre-Yves Lovey, médecin chef hématologue à l Institut Central des Hôpitaux Valaisans, pour nous avoir accordé une longue et riche discussion, pour sa gentillesse, et pour toute la documentation qu il nous a donnée. A Monsieur Niels Lyon du centre de transfusion à Lausanne, responsable du laboratoire de recherche, de développement, de la production des composants sanguins et du contrôle qualité, pour nous avoir accordé une longue et constructive interview. Au docteur Stefano Barelli, ancien chef de clinique en hématologie au CHUV, dont la documentation qu il nous a fourni s est révélée très précieuse. A notre tutrice madame Françoise Jaunin, dont les exigences nous ont permis d obtenir un travail structuré, et cohérent. A nos familles respectives, pour les encouragements et les conseils qu ils nous ont donnés. 31

8. Bibliographie : Léo Corsini Livres : Apperley J et Keating A. (2008). EBMT-ESH Handbook on Haemopoietic Stem Cell Transplantation. Chapitre 1. (Ouvrage consulté sur le site internet http://www.ebmt.org/) Articles : Chabannon C. (2005). Joyeux anniversaire, CD34!. M/S médecine sciences 5 (volume 21). 503-506. Gratwohl A. (2008). Transplantation de cellules souches humaines : nouveaux paradigmes. Forum Med Suisse 8 ; 92-97. Hütter G., Nowak D., Mossner M., Ganepola S., Müßig A., Allers K., Schneider T., Hofmann J., Kücherer C., Blau O., Blau I. W., Hofmann W. K., et Thiel E. (2009). Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. The New England Journal of Medicine 2009. 692-698. Li W.et Sykes M. (2012). Emerging concepts in haematopoietic cell transplantation. Nature Reviews Immunology 12, 403 416. Nicoloso G., de Faveri M., Schneider P. (2002).Le Registre suisse des donneurs de moelle. Revue Médicale Suisse 611. Petz L. D., Redei I., Bryson Y., Regan D., Kurtzberg J., Shpall E., Gutman J., Querol S., Clark P., Tonai R., Santos S., Bravo A., Spellman S., Gragert L., Rossi J., Li S., Li H., Senitzer D., Zaia J., Rosenthal J., Forman S., Chow R. (mars 2013). Hematopoietic cell transplantation with cord blood for cure of HIV infections. Biology Blood Marrow Transplantation 19. 393-397. Sabeti P. C., Walsh E., Schaffner S. F., Varilly P., Fry B., Hutcheson H. B., Cullen M., Mikkelsen T. S., Roy J., Patterson N., Cooper R., Reich D., Altshuler D., O'Brien S., Lander E. S. (2005). The Case for Selection at CCR5-Δ32. PLoS Biol 3 (11). Surbek D. (2012). Transplantation de cellules souches issues du cordon ombilical: ce qui est aujourd hui déjà une réalité ce qui sera possible demain. Forum Med Suisse 51-52, 1001 1003. Wagner M. (2011). Don de cellules souches du cordon ombilical : point de la situation. Forum Med Suisse 39, 676 680. Zhao Y., Mazzone T. (2010). Human cord blood stem cells and the journey to a cure for type 1 diabetes. Autoimmunology Reviews 10. 103-107. 32

Lois : 33 Léo Corsini RS 810.31 Loi fédérale relative à la recherche sur les cellules souches embryonnaires (LRCS) du 19 décembre 2003 RS 810.21 Loi fédérale sur la transplantation d organes, de tissus et de cellules du 8 octobre 2004 Bases légales relatives à l utilisation des cellules souches hématopoïétiques issues du sang de cordon ombilical de mars 2010 Objets parlementaires Réponse du Conseil fédéral du 16 mai 2012 à l interpellation déposée au Conseil des Etats par Maury Pasquier L. le 15 mars 2012. Survie et développement des banques publiques de sang du cordon Rapports de commissions d éthique : Avis consultatif du Conseil d Ethique Clinique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) du 31 décembre 2002. GENEVACORD - banque de données de cellules souches du cordon ombilical. Avis du Conseil d Ethique Clinique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) du 5 juillet 2007. Faut-il autoriser le prélèvement aux HUG de sang foetoplacentaire en vue de conservation dans une banque commerciale? Avis du groupe européen d éthique des sciences et des nouvelles technologies auprès de la commission européenne du 16 mars 2004. Sites Internet : www.wikipedia.org albertbarrois.blogspot.com http://www.futura-sciences.com/ Cellule souche pluripotente induite www.hinnovic.org Les cellules souches, 2009 www.virtual.epm.br www.linternaute.com blog.cordblood.com http://www.medicalforum.ch/docs/smf/archiv/fr/2011/2011-39/2011-39-205.pdf www.worldmarrow.org/ www.bloodstemcells.ch/ http://www.sbsc.ch/ www.ebmt.org

www.admin.ch Léo Corsini Loi fédérale relative à la recherche sur les cellules souches embryonnaires (2003) www.chuvmagazine.ch www.dondesangdecordon.fr http://www.arcinfo.ch La Suisse n'est pas près d'avoir un bébé-médicament (2011) lequotidiendumédecin.fr sante.canoe.ca/condition_info_details.asp?disease_id=81 http://ethique-clinique.hug-ge.ch/_library/pdf/genevacord_avis_def.pdf http://www.amge.ch/2007/11/01/les-bebes-medicaments-approchent/ 34

Annexes : 35 Léo Corsini Interview du 8 juillet 2013 du docteur Pierre-Yves Lovey, hémato-oncologue à l institut central des hôpitaux valaisans (ICHV) 1. Quelles sont exactement les maladies que l on traite avec la greffe de sang du cordon? Surtout les leucémies, les lymphomes et différentes maladies hématologiques non malignes. Si on regarde les statistiques on pourrait affirmer que ce sont des maladies rares, mais d un point de vue médical on ne dit pas que ce sont des maladies rares au vu du nombre de cas chaque année en Suisse (une centaine). En effet, en tant qu hématooncologue je vois ce genre de cas chaque année. 2. Pour le traitement de certaines maladies, en particulier les leucémies, la greffe de sang du cordon est préférable aux anciennes méthodes (greffe de moelle par exemple). Quels sont les avantages de la greffe de sang du cordon? Contrairement à ce que certains articles affirment, la greffe de sang du cordon n est utilisée qu en dernier recours. En premier lieu, on cherchera toujours à traiter le patient soit par une greffe de sang périphérique, soit par une greffe de moelle osseuse. Pour le don de moelle osseuse, une anesthésie générale et des ponctions dans le bassin sont nécessaires. C est pourquoi en Suisse la majorité des dons de cellules souches hématopoïétiques se fait par le sang périphérique, grâce à une prise de sang environ cinq jours après l administration d un produit qui va mobiliser les cellules souches hématopoïétiques. Celles-ci sortent de la moelle osseuse et circulent alors dans le sang. On cherche tout d abord un donneur dans la fratrie, on a alors 25% de chances de trouver un HLA compatible. En effet le HLA se transmet génétiquement en bloc. Chaque parent a deux blocs différents et en transmet un des deux à son enfant. Le pourcentage de chance pour qu un frère ou une sœur ait reçu le même bloc de son père et le même bloc de sa mère est alors de 25%. Si on ne trouve pas un donneur compatible dans la fratrie on consulte alors les registres internationaux. Et seulement si on ne trouve pas de greffon compatible dans les registres internationaux, on envisage une greffe de sang du cordon. En réalité la greffe de sang du cordon est une méthode très dangereuse, à cause du trop faible nombre de cellules souches dans un sang du cordon. Cela implique que la reconstitution immunitaire du patient sera beaucoup plus lente, et donc le risque d attraper une infection sera très élevé. Si c est un patient adulte, on est obligé d effectuer une double greffe, ce qui provoque souvent d importantes complications. D ailleurs toutes ces méthodes nécessitent un suivi à vie du patient, en effet le risque qu il ait un autre cancer est augmenté. 3. Les résultats médicaux sont-ils meilleurs qu auparavant avec ces nouvelles méthodes? Ces méthodes ont permis de sauver des patients que les autres méthodes ne permettaient pas de traiter. Mais les autres méthodes ont la priorité sur la greffe de sang

du cordon. La greffe de sang périphérique fonctionne en effet très bien. La reconstitution immunitaire est rapide, on bénéficie de l effet de la greffe contre la tumeur et on peut retrouver le donneur si on a besoin de ses lymphocytes pour le traitement. 4. Pourquoi a-t-on parfois besoin des lymphocytes du donneur? Après la radiothérapie et la chimiothérapie, la moelle du patient est détruite. On effectue donc une greffe de cellules souche hématopoïétiques. Mais pour bénéficier au maximum des effets de la greffe contre la tumeur et pour améliorer la défense immunitaire, on cherche à obtenir ce qu on appelle un chimérisme 100% donneur. Cela signifie que l on veut que tous les lymphocytes soient ceux du donneur. Pour cette raison on injecte peu à peu les lymphocytes du donneur qui vont remplacer les lymphocytes du patient. Cette opération peut durer plusieurs mois, mais les résultats sont très bons. 5. Arrive-t-on toujours à trouver un sang compatible pour éviter un rejet de la greffe? En ce qui concerne le sang du cordon, l histocompatibilité HLA n a pas besoin d être aussi élevée qu avec les autres méthodes, et ne pose donc pas trop de problèmes. On trouve généralement un sang compatible. Ce n est pas toujours le cas pour les autres méthodes pour lesquelles la compatibilité HLA doit être beaucoup plus élevée. 6. Comment fait-on pour trouver dans quelle banque se trouve le sang optimal? Les HLA de toutes les greffes potentielles sont répertoriés dans une base de données internationale, consultable par les hôpitaux. 7. La Suisse est-elle un centre de recherche important concernant les cellules souches du cordon ombilical? Plusieurs études cliniques sont menées en Suisse, mais la plupart de la recherche en laboratoire est menée aux Etats-Unis. Ces études en laboratoire n ont souvent pas mené à un résultat clinique, mais elles peuvent déboucher sur d autres résultats dans le futur, en ce qui concerne des maladies non-hématologiques 8. Les résultats de la recherche dans la matière justifient-ils l investissement massif que cela implique, que ce soit pour la recherche-même ou pour le prélèvement et la conservation du sang dans une banque? Pour les banques publiques en tous cas cet investissement me semble vraiment justifié, plusieurs patients ont déjà pu être sauvés grâce à ces méthodes. Nous avons en Suisse environ 4000 sangs du cordon qui sont conservés dans les banques publiques à Bâle et à Genève. Mais il est important de préciser que pour 90% des greffes de cellules souches hématopoïétiques effectuées en Suisse on a dû importer le greffon (on parle de toutes les méthodes). Et 50% des greffons conservés en Suisse et utilisés par la suite ont été exportés. Entre 1997 et 2011, la Suisse a exporté 71 sangs du cordon, surtout vers les Etats-Unis. Mais depuis 2004 la France est le pays qui utilise le plus ce genre de méthodes. Chaque année dans le monde, on estime à 4000 le nombre de patients traités 36

avec un sang du cordon. 37 Léo Corsini 9. Jugez-vous légitime l existence de banques du sang privées? Devrait-on les interdire, ou supprimer la publicité dans les hôpitaux qui met en valeur les espoirs de la médecine du futur? Je me suis amusé une fois à calculer le prix que ça coûterait si chaque Valaisan plaçait un cordon ombilical dans une banque privée. Sachant que le Valais a une population de 300000 habitants environ, cela représenterait une somme d environ 1,2 milliards de francs suisses. Or, en 2011, dans toute la Suisse, seulement 6 patients ont été traités par une greffe de sang du cordon. Considérons que l on conserve le sang pendant 20 ans, cela signifie que les Valaisans auraient investi 1,2 milliards pour peut-être 10 patients pendant 20 ans en Valais, si ces cordons pouvaient être utilisés pour une greffe allogénique. On se rend donc compte que ces sociétés à but lucratif ne peuvent pas garantir leur efficacité médicale, sachant que le taux d utilisation des sangs du cordon dans les banques privées est estimé à 1/20000. Par contre en Suisse sont conservés environ 4000 sangs du cordon dans des banques publiques. En 20 ans une centaine de ces cordons auront été utilisés pour sauver des patients. Dans un domaine comme la médecine où la vie du patient est en jeu on considère alors ce chiffre comme un excellent pourcentage d utilisation des dons. 10. Certains problèmes éthiques sont liés à ce type de traitements, que ce soit au sujet des banques de sang privées ou de la question des bébés-médicaments. Qu en pensez-vous? Au niveau législatif, la loi vous semble-t-elle adaptée en Suisse? Pour l instant les bébés-médicaments sont absolument interdits par la loi en Suisse. En ce qui concerne la greffe de sang du cordon, les indications et contre-indications sont indiquées par une loi spécifique, issues d études menées par un groupe d une dizaine de scientifiques, cela me paraît totalement justifié. Les greffes de sang du cordon sont soumises à la loi suisse, mais aussi à des règles internationales de contrôle de qualité. Comme la loi suisse ne suffit pas à garantir la qualité de ces méthodes, le contrôle international me semble lui-aussi justifié 11. Doit-on en cela suivre l opinion des commissions d éthique? Je pense que cela est en effet nécessaire. Par exemple ici à Sion nous sommes en train de mettre en place un centre qui récupérera des cordons ombilicaux pour les envoyer ensuite à Genève. Nous devons donc consulter les rapports des commissions d éthique, en particulier une étude qui a été menée aux HUG à Genève. 12. D après vous, jusqu où vont nous mener les progrès de la médecine dans ce domaine-là? Est-on encore loin de traiter par exemple la maladie du Parkinson? Evidemment, tous les chercheurs voudraient pouvoir utiliser les cellules souches du sang pour des maladies non-sanguines, en particulier pour la médecine régénérative. Il est

possible qu on y arrive un jour, c est cela que visent les centres de recherche. Mais pour l instant il n existe aucun cas clinique vraiment clair de traitement d une maladie nonsanguine à l aide du sang du cordon. 13. Comment utilise-t-on la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour traiter les lymphomes? Si la chimiothérapie n a pas suffi pour éradiquer la maladie, on effectue une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour bénéficier d un effet de la greffe contre le lymphome, en quelque sorte l équivalent de l effet graft-versus-leukemia (effet de la greffe contre la leucémie). 14. Utilise-t-on le sang du cordon pour traiter des maladies génétiques? Sur 148 patients traités par une transplantation de cellules souches en Suisse entre 1988 et 2001, 115 avaient une leucémie, 14 un syndrome myélodysplasique, 7 une anémie aplastique et seulement 10 une autre maladie. Surement que ces chiffres ne seraient plus les mêmes actuellement, mais je pense que les proportions sont restées stables. Parmi ces autres maladies, il est possible qu apparaissent certains cas de maladies génétiques. Mais cela est extrêmement rare. J ai participé à la première greffe de sang du cordon en Suisse, le patient est mort après quatre mois. Depuis, il y a peut-être eu quelques cas de maladies génétiques traitées par greffe de sang du cordon, mais ça reste très rare en Suisse. 15. D autres éléments vous semblent-ils importants? La question du financement est un point important. La banque publique de sang du cordon est financée par l association Swiss Blood Stem Cells, une association du Service de transfusion sanguine, une société d utilité publique dont la Croix-Rouge est le principal actionnaire, et par des dons privés. Mais comme l institution appartient à la santé publique, certains ont proposé que le conseil fédéral finance dorénavant les banques publiques. Une interpellation a été faite au Parlement, mais le conseil fédéral a répondu qu étant donné que 90% des greffons utilisés en Suisse provenaient de l étranger et que la majorité des greffons suisses utilisés étaient exportés il n était pas nécessaire d augmenter le nombre de sangs du cordon disponibles 38

Interview de Monsieur Niels Lyon du centre de transfusion à Lausanne, responsable du laboratoire de recherche, du développement, de la production des composants sanguins et du contrôle qualité. 1. C est principalement ici à Genève et à Bâle que sont conservés les dons de sang du cordon pour la Suisse. Comment fait-on pour conserver ce sang en évitant que les cellules meurent? Lorsqu un cordon est prélevé lors d un accouchement nous devons rapidement extraire le sang qu il contient et par la même occasion les cellules souches hématopoïétiques qui s y trouvent. Il y a quelques procédures assez simples pour extraire ces cellules souches du cordon ; on ajoute quelques agents de cryopréservation tel que du DMSO et on le congèle rapidement dans de l azote liquide (environ 266 degré Celsius). Cela permet généralement de garder ces cellules souches hématopoïétiques. 2. Depuis quelques temps, des entreprises privées font miroiter les perspectives de la médecine en la matière pour inciter les mères à confier le cordon de leur enfant à des banques privées. Quels sont les problèmes éthiques et moraux liés à cette pratique? Il faut tout d abord bien distinguer les 2 types de banques de sang de cordon: Les banques publiques qui lors des accouchements demandent à la mère si elle accepte de faire don de son cordon ombilical anonymement et à autrui. Les cellules seront donc extraites et préparées en vue d applications cliniques pour des enfants touchés par le cancer du sang (leucémie), anémie, ce genre maladie Après avoir passé une chimiothérapie agressive qui va détruire une partie de ces cellules (malade ou pas) l on recherchera un type de cellule souche compatible avec l enfant dans les banques (Lausanne, Genève et Bâle). Ces cellules sont donc utilisées, ici ou en routine clinique (seulement 1 tiers des cordons permettent d extraire assez de cellules souches pour les utiliser sur des patients enfants). Les banques privées font miroiter que l on va récupérer les cellules souches de l enfant pour l enfant ou éventuellement pour quelqu un de sa famille. Mais on ne le fait généralement pas car ces enfants malades qui ont donné au départ leur cordon ainsi que leurs cellules souches ne pourront pas les recevoir. Une décision qui sera implacablement prise par le médecin de peur que la maladie dont il est victime soit déjà présente dans ses cellules du cordon ce qui arrive quasiment toujours. On peut le présenter comme une assurance vie : on paie pour quelque chose qui ne donnera pas forcément de résultats viables à long terme. Le second problème est que ces banques privées ne sont pas autant contrôlées que les banques publiques, nous ne savons donc pas réellement dans quelles conditions ces produits sont conservés ni combien de temps ils pourront encore les conservés correctement. De plus il n y pas de projet de la part de ces banques si elles font faillites. C est 39

un business naissant qui se base sur des possibilités futures quant à l utilisation de ces cellules qui sont relativement hypothétiques pour le moment. Un procédé avec un coût qui varie de 1'500.- à 3'000.- la cryopréservation ; puis quelques centaines de francs par années. 3. Les banques privées offrent-elles de meilleures possibilités thérapeutiques que les banques publiques ou au contraire sont-elles moins efficaces? C est difficile de répondre, ce que l on sait aujourd hui c est que tous les cordons qui ont été utilisés à des fins thérapeutiques sont des dons anonymes qui proviennent tous de banques publiques. Il n y a, à ma connaissance, eu jusqu à maintenant aucune utilisation de cordon issu de banques privées. On ne connait pas la qualité de ces cellules ni les conditions dans lesquelles elles ont été conservées. Aujourd hui il n y a aucun médecin suisse qui accepterait d utiliser ces cellules sur un enfant car elles ne possèdent aucune indication thérapeutique, le médecin se tournerait dans ce cas vers le système publique pour demander une greffe compatible. Aujourd hui seule les banques publiques ont été d une véritable utilité car elles fonctionnent dans un carde d indications cliniques précises, les banques privées agissent sur un «autre domaine» qui n a jamais été validé ni testé par des études cliniques. Nous savons aujourd hui qu il est inutile de conserver son sang de cordon dans une banque privée mais nous ne pouvons prédire si dans quelques années il n y aura pas la possibilité de l utiliser plus efficacement. Quoi qu il en soit c est un pari risqué sur l avenir et je suis personnellement assez sceptique quant à son aboutissement. 4. Devrait-on interdire ou modérer les banques privées en Suisse? Que pensez-vous de la publicité, est-elle correcte ou mensongère? Les publicités que ces banques privées transmettent sont mesurées, les termes utilisés ainsi que la présentation de la chose sont modérés, ils ne survendent pas leur service. Ce qu ils font n est pas illégal, ni mensonger, ni utile par ailleurs, ils sont en parallèle de la médecine. Leur concept est, cependant c est une opinion purement personnelle, à la limite de l honnêteté au sens où ils demandent aux jeunes parents de leur confier leur cordon car il se pourrait que, dans quelques années, la médecine ait suffisamment avancé au point où nous saurions quoi en faire. De plus cela s adresse à des jeunes mamans qui viennent d accoucher et qui sont, par conséquent, émotionnellement sensibles, plus «vulnérables», et donc plus enclin à accepter l invitation. Malgré cela je ne pense pas qu il faille aller jusqu à l interdire ; la médecine lutte relativement bien contre ces banques en essayant d expliquer aux personnes concernées qu il n y a aucune utilité pour le moment à tenter ce procédé. Les cellules souches ne sont pas forcément correctement stockées ou conservées dans de bonnes conditions. De plus, il s agit d une affaire fragile car si la banque privée ne facture pas assez de cordons elle fera faillite mais per- 40

sonne ne sait ce que l on devra faire de ces cuves d azotes pleines de cordons. Faudra-t-il les jeter? Ou bien est-ce au service publique de les récupérer? Ou encore les rendrontils aux parents en leur disant :«Débrouillez-vous.»? Nous n en avons aucune idée, c est une activité ambigüe qui pose pas mal de problèmes. 5. Existe-t-il une base de données internationale qui permette de trouver le plus rapidement possible une poche de sang compatible? Le plus important lorsque l on est à la recherche d un type de sang en particulier c est la compatibilité HLA. C est un système analogue au groupe sanguin qui est émis par les globules blancs. Il est beaucoup plus compliqué que les groupes sanguins, il y a beaucoup plus de variantes possibles et il a potentiellement plus d importance pour les greffes. Les antigènes inculqués dans les globules blancs sont responsables de la protection de l organisme face aux corps étrangers. Lorsque l on procède à une greffe il faut absolument respecter cette compatibilité. C est ce qui nous amène à prescrire aux patients des immunodépresseurs afin d abaisser le niveau ainsi que les risques de rejet exécuté par le patient. Oui, nous avons donc une base de données suisse qui est connectée à un système internationale. Elle est basée sur une classification du HLA des poches de sangs. Nous avons également une base de données de cellules souches ou sont inscrites les personnes qui donnent leur accord pour un prélèvement de cellules souches sur leur propre corps si un patient en a besoin (2 procédés : un trou dans l os pour aspirer ensuite, ou la prise d un médicament qui va pousser une partie des cellules souches dans le sang). C est une base sous la forme d un registre où sont notés les volontaires aptes à faire un don. Il est à noter que nous n avons pratiquement jamais à recourir au système internationale, il n est arrivé qu une seule fois, depuis que je travaille dans cette banque, où l on dut faire appel à une banque hollandaise pour trouver un donneur compatible, il nous est généralement possible d en trouver en Suisse. 6. Les résultats médicaux justifient-ils le coût important de la conservation du sang du cordon? Dans les banques publiques, oui puisque cela est véritablement utile. Nous répondons généralement bien aux demandes en sang ou cellules souches. De plus le jeu en vaut généralement la chandelle puisque beaucoup sont utiles pour les patients ainsi que pour les recherches. Pour les banques privées, en revanche, on peut souligner qu elles sont alimentées par les parents eux-mêmes ce qui ne coûte par conséquent rien à l Etat ; nos impôts ne servent pas à financer ce système-là. Chacun est libre de faire ce qu il souhaite de son argent. Cela tient donc de la responsabilité individuelle de ces personnes de savoir si cela en vaut vraiment la peine. Aujourd hui il n y pas de possibilité d utiliser convenablement ces cellules provenant de banques privées. Il est difficile de justifier une telle dépense 41

pour quelque chose que l on ne peut utiliser aujourd hui. Cependant, présenter ce système comme une occasion possible de sauver son enfant plus tard, cela n a pas de prix évidemment. Je suggère néanmoins de préférer les banques publiques aux privées, le pari est clairement gagnant car nous utilisons tout ce qui est à notre disposition soit pour les patients soit pour la recherche. Ce sont des traitements financés en partie par l assurance maladie qui fonctionne efficacement. Il serait difficile pour les banques privées de rendre possible ces procédés car je ne vois pas qui pourrait les prendre en charge si ce n est les parents ; ce qui deviendrait hors de prix. 7. Les banques de sang du cordon publiques bénéficient-elles d une bonne image dans l opinion publique? Les informations données aux patients vous semblent-elles suffisantes ou faudrait-il améliorer la communication avec les patients? Ces extractions ne s opèrent que dans le hopitaux universitaires (Genève, Lausanne, Bâles) car cela nécessite un personnel caractéristique et qualifié pour l opération afin que cela soit exécuté dans de bonnes conditions. C est, à ma connaissance, toujours très bien exécuté. Le souci provient de l image des banques privées qui déteint sur les publiques. Il est difficile de l expliquer, des mères ont fait don de leur cordon aux banques publiques mais leur enfant tombe malade un peu plus tard. Ces mères auraient alors préféré faire ce don autologue en pensant que le reprendre ensuite puisse être la solution. Cela ne résoudra absolument pas leur problème mais il est difficile de le leur expliquer. Nous n avons de plus aucune idée du nombre de cordons stockés dans ces banques privées ce qui assombrit encore un peu leur identité ce qui se répercute également sur nous par cet amalgame. 8. Que pensez-vous des bébés-médicaments? Quelle est l opinion la plus répandue dans votre cadre de travail? Au niveau légal, où en est-on en Suisse? La réponse est très simple car cette pratique est interdite en Suisse. Cela implique une fécondation in vitro suivit d un test qui définira la compatibilité de ces futures enfants possibles avec leur frères et sœurs. Le reste n est évidemment qu émotionnel, on ne peut pas en vouloir à des parents de vouloir des enfants en bonne santé. La question est de savoir où devons-nous nous arrêter. Certains pays sont «en avance» sur ce terrain comme les Pays-Bas où l on peut «screener» ces embryons former de 10 cellules et ainsi connaître la couleur des cheveux et d autres détails relativement pointus. Devonsnous porter la frontière ici? Je pense qu il faut veiller à ce que cela ne prenne pas des proportions excessives. Encore une fois nous ne pouvons pas blâmer des parents qui ne souhaitent que le bonheur de leurs enfants. Les autres embryons sont stockés et congelés en attendant les résultats de ceux sélectionnés afin que les parents aient encore accès s ils le désirent à un autre enfant. Cela s applique notamment aux femmes qui nécessitent impérativement une fécondation in 42

vitro pour mettre au monde un enfant ; ou bien simplement si elles souhaitent agrandir leur famille. 9. Comment pourrait-on encore améliorer le système bancaire du sang du cordon? Un aspect important serait l amélioration du prélèvement des cordons ainsi qu un plus grand nombre de spécialistes chargés d exécuter l opération à l accouchement. C est une opération capitale qui doit être exécutée rapidement et qui est extrêmement utile. Aujourd hui, la faible «main d œuvre spécialisée» et une faiblesse en logistique (cryogénisation rapide requise) sont les seuls freins à une augmentation considérable des stocks de sang et de cellules souches des banques publiques. Nous avons, depuis trente ans, fait beaucoup de progrès dans ces aspects que ce soit dans la conservation ou dans l efficacité générale, notre seul faiblesse ce situe dans un personnel réduit et des problèmes de logistiques basiques. Mais je ne pense pas que les banques publiques aient besoin de prendre plus d ampleur car elles répondent aujourd hui très bien aux demandes et besoins des patients. Nous progressons maintenant au niveau des cellules hématopoïétiques pluripotentes et nous commençons à peine à savoir les transformer en cellules du sang ou autre. Cela nous permettrait, à terme, de ne plus avoir besoin de collecter de sang. Si cela arrive, je ne pense pas que cela se produira avant 50 ans. Cela a déjà été fait mais dans des conditions extrêmement pointues et irréalisables économiquement, mais cela viendra théoriquement dans quelques années. Pour le moment, nous pouvons seulement en rêver. 43