Testicule et vieillissement

Testicule et vieillissement Hervé Lejeune Département de Médecine de la Reproduction Hôpital E. Herriot, Lyon

Vieillissement Épidémiologie : Augmentation de l espérance de vie dans les pays développés Mécanismes? (hypothèses) : Réductions des télomères Accumulation de mutations Accumulation de déchets Autoimmunisation Perturbations endocrininennes

Avancée en âge : apparition de symptômes ressemblant à un hypogonadisme Diminution de la Libido Troubles de l érection Dépression de l humeur Asthénie physique et psychique Diminution de la masse et de la force musculaire Augmentation de la masse grasse Réduction de la pilosité à topographie masculine Gynécomastie Réduction du volume et de la consistance testiculaire Anémie Fractures traduisant une ostéoporose

Études Transversales Diminution de la Testostérone moyenne avec l âge Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Étude longitudinale Diminution progressive de la testostérone avec l âge Baltimore Longitudinal Study of Aging Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

L andropause existe-t-elle? : problème de vocabulaire MÉNOPAUSE touche toutes les femmes survient entre 45 et 55 ans arrêt brutal et définitif de la fonction de reproduction arrêt de la sécrétion ovarienne de progestérone et d œstrogènes «ANDROPAUSE» ne touche que certains hommes ne devient significative qu après 60 ans conservation des possibilités de reproduction jusqu à un âge avancé diminution partielle de la sécrétion de testostérone déficit androgénique lié à l âge

Diminution progressive de la testostérone avec l âge Le «déclin» de la testostéronémie débute chez l adulte jeune, il n aboutit à un «déficit» que chez certains sujets Une proportion des hommes âgés a une testostérone abaissée en dessous des valeurs normales des hommes jeunes

Déficit : Testostérone < Valeur limite inférieure de la «normale» des hommes jeunes Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Pourcentage d hommes ayant une testostéronémie < 11 nmol/l 100% 80% 60% 40% 20% 0% 37 % 22 % < 1 % 7 % 20-40 40-60 60-80 > 80 âge (ans) d après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

Altération au niveau testiculaire Élévation de la LH Diminution de la réponse au test à l hcg Diminution du nombre de cellules de Leydig Pas de modification de la DHT, E2, E1

Insuffisance gonadotrope relative Élévation des gonadotrophines LH et FSH mais Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée Clearance des gonadotrophines ralentie Bioactivité des gonadotrophines diminuée Sécrétion pulsatile altérée : épisodes pulsatiles moins amples et irréguliers Hypersensibilité de l hypothalamo-hypophyse au rétrocontrôle par les stéroïdes Insuffisance gonadotrope relative compensant à peine l insuffisance leydigienne

Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée Winters et al., J Clin Endocrinol Metab, 1982;55:560

Sécrétion pulsatile altérée Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68

Hypersensibilité de l hypothalamo-hypophyse au rétrocontrôle par les stéroïdes LH (IU/L) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Basal DHT infusion Young Elderly Winters et al., Metabolism, 1984;33:1052

Effets de l âge / des maladies 700 600 Testosterone (ng/dl) (m+/-sem) 500 400 300 200 100 0 Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans n=18 m=22 ans n=22 m=51 ans n=27 m=56 ans Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263

700 600 Testosterone (ng/dl) (m+/-sem) 500 400 300 200 100 14 0 Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans 12 10 LH (UI/l) (m+/-sem) 8 6 4 2 0 Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans

Effets de l âge / des maladies Etude épidémiologique 1709 hommes de 39 à 70 ans : Testostérone libre : - 1,2 % / an Testostérone liée à l albumine : - 1 % / an Testostérone totale : - 0,4 % / an SHBG : + 1,2 % / an Même tendance dans les 2 groupes suivants : 415 hommes en bonne santé 1294 hommes avec obésité, alcoolisme, prise de médicaments, maladie chronique (cancer, coronaropathie, HTA, diabète, ulcère) Testostérone totale plus basse de 14% Testostérone libre plus basse de 10% Testostérone liée à l albumine plus basse de 7% SHBG plus basse de 10% (cf. obèses)

Comment faire le diagnostic de déficit androgenique chez l homme âgé? Symptômes? Dosages?

Manifestations cliniques du déficit androgénique chez l homme adulte Symptomes Force musculaire et/ou de l endurance travail et/ou performances sportives Taille, atcd de fractures Pilosité pubienne et axillaire forme physique intérêt sexuel et du désir rigidité des érections Fatigue, lassitude, manque d energie, irritablité, humeur dépressive Signes masse et Force musculaire adiposité viscérale Densité osseuse basse (ostéoporose) Fractures vertébrales et du col du fémur pilosité pubienne et axillaire Humeur dépressive volume testiculaire Gynécomastie Anémie normocytaire normochrome bien être, joie de vivre Perturbations du sommeil Sueurs, bouffées de chaleur Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99

Questionnaires : prédiction du déficit androgenique? ADAM (Morley et al. 2000) Questionnaire à la recherche de symptômes Eight Item Screener MMAS (Smith et al. 2000) Etude épidémiologique : état de santé

ADAM (Morley et al. 2000) 1. Eprouvez vous une baisse du désir sexuel? 2. Eprouvez vous une baisse d énergie? 3. Eprouvez vous une diminution de force musculaire et/ou d endurance? 4. Votre taille a-t-elle diminué? 5. Avez-vous noté une diminution de votre «joie de vivre»? 6. Êtes-vous triste et/ou maussade? 7. Vos érections sont-elles moins fortes? 8. Avez-vous noter une détérioration récente de vos capacités sportives? 9. Vous endormez vous après le dîner? 10. Votre rendement professionnel s est-il récemment dégradé? (Test + si réponse OUI aux questions 1 ou 7 ou à 3 des autres questions)

Eight Item Screener MMAS (Smith et al. 2000) Facteurs de risques significativement associés à une baisse de la testostérone (totale). Âge > 60 ans Diabète traité Asthme traité (glucocorticoïdes) Insomnies (< 5h/nuit) Non fumeur Céphalées (dans les 2 dernières semaines) Faible dominance Indice de Masse corporelle entre 27 et 30 ou > 30

Questionnaires : prédiction du déficit androgenique? ADAM (Morley et al. 2000) Sensibilité : 88 % Spécificité : 60 % Eight Item Screener MMAS (Smith et al. 2000) Sensibilité : 75,8 % Spécificité : 49,4 %

Symptômes du déficit androgénique de l homme vieillissant Peu spécifiques Y penser devant une Asthénie physique, psychique et sexuelle

Diagnostic biologique du déficit androgénique du sujet âgé Définition d un critère biologique indiquant un état d hypogonadisme impliquant un traitement substitutif quel dosage? quelle valeur seuil?

Dispose-t-on d un marqueur spécifique de l effet des androgènes? La LH mais chez l homme âgé Insuffisance testiculaire «périphérique» + Insuffisance gonadotrope relative LH augmentée ou normale ou basse Dosage de LH peu informatif chez le sujet âgé.

TESTOSTÉRONE TOTALE Testostérone totale (ng/dl) 1200 1000 800 600 400 200 r=0,323 p=0,0088 n=65 1200 1000 800 600 400 200 p=0,0110 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 âge (années) 0 < 40 ans (n=30) > 40 ans (n=35) Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Variabilité de la testostéronémie Variations nyctémérales et pulsatilité - 30 % dans l'après-midi Variations de la protéine de transport et des fractions circulantes Hypogonadismes transitoires Maladies aiguës, chirurgie

Variations nyctémérale et pulsatile de la testostéronémie 7 6 Testostérone totale (ng/ml) 5 4 3 2 1 0 8 10 12 14 16 18 Heures de la journée

Variabilité de la testostéronémie Variations nyctémérales et pulsatilité - 30 % dans l'après-midi Variations de la protéine de transport et des fractions circulantes Hypogonadismes transitoires Maladies aiguës, chirurgie

Influence de la protéine de transport des stéroïdes sexuels (Sex Hormone Binding Globulin : SHBG) SHBG ou SBP ou TeBG Protéïne de transport spécifique des stéroïdes sexuels actifs : DiHydroTestostérone Testostérone Estradiol D origine hépatique

SHBG SHBG (µg/dl) 2 1,5 1 r=0,284 p=0,0219 n=65 2 1,5 1 p=0,0302,5,5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 âge (années) 0 < 40 ans (n=30) > 40 ans (n=35) Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Formes circulantes de testostérone. SHBG T Tl Albumine T 65-80 % 1-2 % 25-30 % Testo non liée à la SHBG Testostérone totale

Biodisponibilité de la testostérone circulante. Cellule cible Tl SHBG T Tl Albumine T Testostérone totale Testostérone biodisponible Pardrigde W.M. Endocrine Rev. 1981;2:103-123

Dosage de la Testostérone Biodisponible. Précipitation par le Sulfate d ammonium +4 C Extraction Tl Albumine T SHBG T Chromatographie Dosage Radioimmunologique ( 3 H-Testostérone)

TESTOSTÉRONE BIODISPONIBLE (non liée à la SHBG) Testostérone Non Liée à la SHBG (ng/dl) 450 400 350 300 250 200 150 100 50 r=0,451 p=0,0002 n=65 450 400 350 300 250 200 150 100 50 p<0,0001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 âge (années) 0 < 40 ans (n=30) > 40 ans (n=35) Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M. Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma. Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Variations de la SHBG Augmentation de la SHBG Hyperthyroïdie Maigreur Stéatose hépatique Hypogonadisme Vieillissement Diminution de la SHBG Obésité Insulino-résistance Diminution de la biodisponibilité Augmentation de la biodisponibilité Fausse élévation de la testostérone totale Faux abaissement de la testostérone totale

Méthodes dosage de la testostérone Testostérone totale influencée par la SHBG (Dosage de SHBG) Testostérone biodisponible 20-30% de la testostérone totale non influencée par la SHBG méthode peu répandue Testostérone libre 1-2% de la testostérone totale : Dialyse à l équilibre : difficile kits commerciaux : validité???

Dosages des fractions de la testostérone circulante 8 100 % Testostérone (ng/ml) 6 4 2 24 % «An extraordinarily inaccurate assay for free testosterone» W. Rosner, J Clin Endocrinol Metab 2001;86 :2903 1,9 % 0,55 % 0 Totale Biodisponible Libre (Dialyse) Libre (kit) Fraction de la testostérone

Le dosage de testostérone biodisponible par précipitation par le sulfate d ammonium tient compte de l influence de la SHBG sur la biodisponibilité de la testostérone est fiable et réalisable en pratique donne une valeur directement comparable aux valeurs de référence données par le laboratoire

Symptômes évocateurs (asthénie physique, psychique et sexuelle ) Dosage de testostérone biodisponible Testo BioD < à la limite inférieure de la Nle des hommes jeunes Valeur normale Vérification par un 2 dosage + dosages de LH ± PRL* + examen prostatique (TR + Dosage de PSA) Rechercher une autre cause aux symptomes Confirmation Testo BioD < à la limite inférieure de la Nle des hommes jeunes Valeur normale (hypogonadisme transitoire) LH élevée LH Nle ou basse Surveillance Diagnostic étiologique

1) LH élevée : cause testiculaire («périphérique») Hypogonadisme souvent partiel Causes congénitales avec déficit androgénique partiel : syndrome de Klinefelter, cryptorchidie, Causes acquises : antécédents d altération testiculaire : traumatisme, orchite, Déficit androgénique lié à l âge Environ 50% des cas : LH élevée Indication d un traitement androgénique substitutif

2) Testostérone biodisponible effondrée et LH abaissée : cause hypothalamohypophysaire Hypogonadisme souvent complet Bilan endocrinien et morphologique hypothalamo-hypophysaire (IRM) Pathologie tumorale hypothalamique (craniopharyngiome, germinome, gliome ) ou hypophysaire (adénomes) Pathologie non tumorale Processus infiltrants hypothalamiques (Sarcoidose, Histiocytose X ) Section post-traumatique de la tige pituituaire Selle turcique vide Séquelles de radiothérapie Hémochromatose, thalassémie, Traitement étiologique et traitement substitutif des déficits endocriniens

3) Testostérone biodisponible abaissée et LH normale Hypogonadisme partiel fonctionnel Facteurs étiologiques Vieillissement : déficit androgénique lié à l âge Environ 50% des cas : LH normale Maladies, aiguës ou chroniques, période post-opératoire Médicaments : corticoïdes, opiacés, hyperprolactinémiants Anorexie, amaigrissement Abstinence sexuelle prolongée Indication d un traitement androgénique substitutif Sauf si la testostérone biodisponible est proche de la limite inférieure de la normale des hommes jeunes et si la cause est transitoire ou peut être corrigée.

Comment rechercher un déficit androgénique du sujet âgé? Testostérone biodisponible le matin en dehors des pathologies aiguës transitoires avant tout traitement androgénique L inertie gonadotrope rend difficile le diagnostic après le début du traitement Répéter le dosage pour s assurer du caractère persistant de l hypogonadisme Surveiller l évolution si résultats limites

Normes à utiliser pour l interprétation du dosage de testostérone (biodisponible) Hypogonadismes Limite inf. de la normale chez l homme jeune Déficit androgénique lié à l âge Limite inf de la «normale» pour l âge

Relations hormones-symptômes

Androgènes et sexualité Altération de la sexualité avec l âge Érection plus lente à s installer Phase orgasmique plus courte, moins intense Phase réfractaire allongée Augmentation de la Fréquence des dysfonctions érectiles Effets de la testostérone sur la sexualité Libido Humeur, sensation de bien-être, combativité en affaire Trophicité des organes génitaux Relations entre testostérone et sexualité Effet de la testostérone sur la sexualité Niveau seuil de testostérone permettant la sexualité Effet de la sexualité sur la testostérone (?) Relations complexes entre âge, hormones et sexualité

Dose-effets de la testostérone 0 testostérone 5000 ng/dl 0 testostérone 5000 ng/dl Bhasin et al., Am J Physiol 2001;281:E1172 Sujets jeunes

Dose-effets de la testostérone Modèle à seuil Bhasin et al., Am J Physiol 2001;281:E1172 Sujets jeunes

Seuil de testostérone pour la qualité de l érection? testostérone totale 200 ng/dl Granata et al. J Androl, 1997;18:522-527 Sujets jeunes

Seuil de testostérone pour l activité sexuelle? Testostéronémie 562±29 ng/dl 482±40 ng/dl 257±17 ng/dl 55±26 ng/dl Seuil Bagatell et al. J Clin Endocrinol Metab, 1994;78:711-716 Sujets jeunes

Dose-effets de la testostérone Sujets âgés Sujets jeunes Hypogonadismes partiels : ex. Klinefelter Effets Hypogonadismes complets Muscle Sexualité Seuil (Bagatell et al. Bhasin et al.) 0 100 200 300 400 500 600 800 1000 testostérone ng/dl

En pratique, pour les hypogonadismes Seuls les hypogonadismes assez profonds (en dessous du seuil) vont bénéficier de l androgénothérapie substitutive sur le plan sexuel. Les facteurs de variations du (ou des) seuil(s) restent à préciser Variation selon les critères étudiés? Érection nocturne, érection sexuellement stimulée, activité fantasmatique, activité sexuelle Variation avec l âge? Variation avec les co-morbidités? Variation individuelles?

L hypogonadisme partiel de l homme âgé participe aux troubles sexuels Autres facteurs néfastes à la sexualité du sujet âgé - tabou culturel et religieux - partenaire, ménopause... - isolement - dépression - facteurs de risques cardio-vasculaires HTA, Obésité, Diabète, Hyperlipidémie - pathologies diverses - médicaments antihypertenseurs, psychotropes...

Vieillissement Altération intrinsèque de l axe hypothalamohypophyso-testiculaire Pathologie Iatrogénie Stress Dépression Décompensation de l équilibre hormonal Symptômes

Altération de la fonction de reproduction (testicule exocrine)

Altération du testicule exocrine Élévation de la FSH Diminution de l Inhibine B Diminution du volume testiculaire Altération de la spermatogenèse Altération du Sperme Diminution de la Fecondité Altération du Conceptus

Élévation de la FSH Diminution de l Inhibine B

Élévation de la FSH Diminution de l Inhibine B

Élévation de la FSH Diminution de l Inhibine B

Diminution du volume testiculaire Mahmoud et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88:179-84

Altération de la spermatogenèse

Diminution du nombre de Cellules de Sertoli

Altération du Sperme Diminution de la Fecondité Méta-analyse : évolution relative entre les hommes < 30 ans et les hommes > 50 ans Volume : de 3 à 30% Mobilité : de 3 à 37% Morphologie : de 4 à 22% Taux de grossesses : de 23 à 38% Risque de Subfertilité : de 11 à 250% Délai pour concevoir : de 20% Kidd et al., Fertil Steril, 2001;75:237

Diminution de la Fecondité

Altération du Conceptus L augmentation de l âge paternel s accompagne d une augmentation du risque de : Syndromes autosomiques dominants Achondroplasie Syndrome d Alpert Syndrome de Marfan Maladie de Recklinhausen Syndromes récessifs liés à l X Hémophilie A Myopathie de Duchenne

Altération de la capacité d apprentissage des conceptus chez le rat.

Altération des tests d apptitude

Effets du traitement par la Testostérone chez les hommes âgés : résultats des études contrôlées. Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A

La plupart des études contrôlées trouvent que le traitement androgénique : Libido Bien-être Orientation spaciale Mémoire verbale Masse maigre Masse grasse Densité osseuse Cholesterol total et LDL Angor et ischemie d effort Hématocrite Risque de polyglobulie Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A

Certaine études contrôlées, mais pas toutes, trouvent que le traitement androgénique : Force musculaire PSA La plupart des études contrôlées ne trouvent pas d effet sur : Dysfonction érectile Mémoire visuelle Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A Apnées du sommeil Cholestérol HDL Symptômes urinaires Taille de la prostate Débimétrie urinaire

Les études contrôlées n ont pas la puissance suffisante pour déterminer si le traitement androgénique : Dépression Démences Fractures Evènements cardiovasculaires Fonction physique Fragilité générale (Frailty) Qualité de vie Evènements cardiovasculaires Intervention pour HBP Cancer de la prostate Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A

Effet du traitement par la testostérone sur la libido Effet de 2 ans de traitement par la testostérone chez des hommes hypogonadiques Hajjar et al., J Clin Endocrinol Metab, 1997;82 :3793-3796 n=27 n=45

Effet du traitement substitutif Masse maigre Masse grasse Snyder et al. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:1966-72 & 2647-53

Effet du traitement substitutif : seulement en cas de déficit OS Muscle Snyder et al. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:1966-72 & 2647-53

Effets de l excès d androgènes (doses supra-physiologiques) Freinage et inertie gonadotrope Diminution du volume testiculaire Oligo/Azoospermie volume de l éjaculat conservé Persistance de l inertie après arrêt des androgènes Gynécomastie Alopécie Augmentation de l agressivité Risques cardiovasculaires Accidents vasculaires chez des «body-builders» Polyglobulie Perturbation de l hémostase Perturbations lipidiques Insulino-résistance Hypertrophie prostate

Effets secondaires du traitement substitutif Aggravation d une pathologie prostatique Hyperplasie bénigne de la prostate Cancer de la prostate Polyglobulie Apnée du sommeil? Profil lipidique : diminution cholestérol HDL? Gynécomastie Alopécie Exacerbation de la libido Inertie gonadotrope Freinage de la spermatogenèse

Traitement Substitutif Pas d avantage prévisible chez les hommes gardant un niveau normal de testostérone Indication chez les hommes présentant un déficit androgénique Établir précisément le diagnostic du déficit androgénique Effet meilleur en cas de déficit androgénique prononcé

La mise en place du traitement androgénique substitutif est l occasion : du dépistage du cancer de la prostate : TR PSA symptomatologie urinaire du dépistage et du traitement des facteurs de risques cardiovasculaires

Contre-indications : Cancer de la prostate Cancer du sein Apnée du sommeil Surveillance Effet bénéfique? Prostate : PSA, TR, symptomatologie urinaire Hématocrite Testostéronémie sous traitement

Androgènes utilisables en thérapeutique Esters de testostérone, formes "retard", voie intramusculaire Enanthate de Testostérone : Androtardyl Ampoules de 250 mg pour injection i.m Ester de testostérone, voie orale Undécanoate de testostérone : Pantestone Comprimés de 40 mg Testostérone par voie transdermique : Gel : Androgel Sachet de 2,5 et 5 grammes de gel contenant 25 et 50 mg de testostérone Dihydrotestostérone par voie transdermique : Andractim 1 dose = 5g de gel = 125 mg de DHT

Pharmacocinétique des esters de testostérone Demi-vie Dose injectée Intervalle entre les injections

Variations de la demi-vie : selon l ester OCOCH2CH3 O P ro p io n ate d e tes to sté ro n e M ean Residence Tim e = 1,5 jours OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH3 O Enanthate de testostérone M e a n R e s id e n c e T im e =8,5 jours

Variations de l intervalle entre les injections et de la dose Enanthate de testostérone 100 mg / 1 semaine 200 mg / 2 semaines 300 mg / 3 semaines 400 mg / 4 semaines

Dérivés retard de la testostérone par voie intramusculaire Enanthate de Testostérone : Androtardyl Ampoules de 250 mg (1 ml) pour injection i.m. 100 mg / sem : 0,4 ml à 250 mg / ml 250 mg / 3 sem : 1 ampoule à 250 mg / ml Adaptation : Dosage de testostérone biodisponible en fin d action : intervalle entre les injections en début d action : dose à chaque injection

Ester de testostérone par voie orale Undécanoate de testostérone : Pantestone Capsules de 40 mg 3-4 capsules par jour en deux ou trois prises Variabilité de l'absorption intestinale Dosages de testostérone non informatifs Critères cliniques d'efficacité

Undécanoate de testostérone Absorption digestive - voie lymphatique Behre et al., In Testosterone, Nieschlag & Behre eds, Springer-Verlag, pp115-135

Testostérone par voie transdermique Dispositif scrotal : Testoderm Dispositif cutané (non scrotal) : Androderm 1 ou 2 dispositifs Testoderm Gel de testosterone : Androgel Respect du rythme nyctéméral Dosage de testostérone stables Adaptation des doses

Administration transcutanée de testostérone

Gel de testostérone : Androgel Swerloff et al. J Clin Endocrinol Metab, 2000; 85:4500-4510

Chez qui rechercher un déficit androgénique du sujet âgé? Population générale : cf. études épidémiologiques d hommes «en bonne santé» Population d hommes consultant pour dysfonction érectile Population d hommes consultant pour symptômes évocateurs de déficit androgénique Population de sujets fragilisés par une pathologie chronique pouvant induire une décompensation hormonale