Oncologie Urologique Traitement K de la prostate

Oncologie Urologique du Sujet Agé Année 2010 Pr Stéphane Oudard Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris Oncologie Urologique Traitement K de la prostate 1

Nouvelle Hormonothérapie? ABIRATERONE LHRH analogues Antiandrogens LHRH Analogue LHRH LHRH Brain Pituitary Brain Pituitary Testis LH ACTH Adrenal Gland Testis LH ACTH Adrenal Gland Prostate Cancer Antiandrogen Prostate Cancer 2

Abiraterone: Inhibit adrenal androgen synthesis LHRH Brain Pituitary Inhibitor LH ACTH Inhibitor Testis Adrenal Gland Inhibitor? Prostate Cancer? De novo synthesis CYP17 blockade inhibits androgen synthesis Abiraterone given without corticosteroids, Attard et al, JCO 2009 3

Abiraterone Acetate (CB7630) MW = 391.55 N RO 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene Oral irreversible inhibitor of CYP17 (P450c17) one enzyme, dual function 17α hydroxylase C 17,20 -lyase Inhibits testosterone production in testis, adrenal glands and possibly prostate Abiraterone Anti-tumor Activity: PSA PSA decline rate 50% PSA declines in 27/44 patients (61%) 75% PSA declines in 22/44 patients (50%) 90% PSA declines in 11/44 patients (25%) One PSA rise but PR on CT scan Median TTP by PSA WGC: 252 days De Bono, et al, Prostate Cancer Foundation, 2007 4

Abiraterone Anti-tumor Activity: Chemo-naïve CRPC RECIST radiological response data 12/21 had confirmed partial responses (> 50%) 7/21 stable disease > 3 months Other evidence of antitumor activity Regressing bone disease on imaging Improving symptoms (stopping opiates) Falling alkaline phosphatase and LDH levels De Bono, et al, Prostate Cancer Foundation, 2007 Hormono-refractory prostate cancer patients MDV3100 Evaluation MDV3100: AR inhibition (mechanism of action different from bicalutamide) HSP90 LBD DBD NTD HD Ligand 1 1 AR affinity DHT ~5nM Bicalutamide ~160 nm MDV3100 ~35 nm AR nuclear Translocation DHT ++++ Bicalutamide ++++ MDV3100 ++ 2 DNA binding DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV3100-3 POLII Coactivator recrutement DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV3100-4 ADN 5

Hormone resistant prostate cancer: MDV3100 Evaluation MDV3100: waterfall plot PSA response compared to baseline 25 % Chemo-naive patients (n = 65) Post chemotherapy (n = 75) 0 % -25 % -50 % -75 % 62 % (40/65) 50 % decrease 51 % (38/75) 50 % decrease -100 % 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 54 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 137 ASCO 2009 - Scher X et al., abstract 5011 Hormone resistant prostate cancer: MDV3100 Evaluation Phase II study with MDV3100 Time to PSA progression (%) 100 80 60 40 Time to PSA progression prior and post-chemotherapy Chemo-naive patients (not reached) Chimio-naïves (n = 65), median NYO All the patients (n = 140), median NYO Post-chemo (n = 75), median = 186 days Post chemotherapy (186 days) 20 0 NYO: not yet obtained 0 56 112 168 224 280 336 392 448 504 560 Jours ASCO 2009 - Scher X et al., abstract 5011 6

Mitoxantrone + Prednisone standard depuis 2000 Avec démonstration d une amélioration de la qualité de vie dans 2 essais randomisés (Tannock, Kantoff), l association mitoxantrone (12 mg/m²/ 21 j) plus prednisone (10 mg/j) est devenue le schéma de référence aux E-U et en Europe avec une AMM en 2000 RESERVE AUX FORMES SYMPTOMATIQUES Etudes de Phase III : Corticoïdes + Mitoxantrone dans les cancers métastatiques Auteurs (Année) Modalités d administration Nbre pts Taux de RO (%) Médiane Survie (mois) Tannock et al. (1996) mitoxantrone : 12 mg/m 2 /J1=j21 prednisone : 10 mg/j Versus prednisone : 10 mg/j 80 81 33 ; 29 (P 50 ; D) 22 ; 12 10 10 Kantoff et al. (1999) mitoxantrone : 12 mg/m 2 /J1=J21 hydrocortisone : 40 mg/j Versus hydrocortisone : 40 mg/j 119 123 38 ; + (P 50 ;Qd) 22 ; - 12,3 12,6 D : diminution de la douleur QdL : Qualité de vie questionnaire FLIC P 50 = PSA 50% 7

Nouvelles drogues Efficacité des poisons du fuseau agissant au niveau des microtubules : vinorelbine et taxanes Intérêt en combinaison avec le phosphate d estramustine qui se fixe au niveau de la tubuline et des MAPS (microtubulesassociated proteins) Inhibiteurs des micro-tubules Inhibition de la polymérisation Tubuline α β Colchicine Vinca Alcaloïdes Microtubule Taxanes Inhibition de la depolymérisation Docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2 8

Etude de phase III comparant Hormonothérapie +/- Vinorelbine : Survie sans progression % de survie Vinorelbine + HT SSP à 6 mois 34,4 % Médiane 3,8 mois 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HT Vinorelbine + HT 0 4 8 12 16 HT 23,7 % 2,9 mois HR = 0,71 Test de log-rank bilatéral p = 0,055 Temps (mois) Abratt RP et al., Ann Oncol 2004, 15: 1613-21 Etude de phase III comparant Hormonothérapie +/- Vinorelbine : Survie globale % de survie 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Vinorelbine + HT HT 4 8 12 Vinorelbine + HT SG à 12 mois 56,1 % Médiane 14,7 mois Log-rank p = 0,952 HT 57,7 % 15,2 mois 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Temps (mois) Abratt RP et al., Ann Oncol 2004, 15: 1613-21 9

Cancer de prostate : Taxanes Essais non randomisés En monothérapie (Picus, Berry, Beer, Ferrero, Gravis) - Diminution du PSA > 50% : 45% - Réponse sur cibles : 13 à 28% Synergie avec estramustine (Kreis, Savarese, Petrylak, Sinibaldi, Copur, Oudard) - Diminution du PSA > 50% : 70% - Réponse sur cibles : 23 à 58% Cancer de prostate hormono-résistant Etude TAX 327 Stratification: Niveau douleur PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 PS (IK) 70 vs. 80 R A N D O M I S A T I O N Docetaxel 75 mg/m²/ 3 semaines + Prednisone 5mg x 2/j Docetaxel 30 mg/m²/semaine 5/6 sem + Prednisone 5mgx2/j Mitoxantrone 12 mg/m²/sem + Prednisone 5mg x 2/j Durée traitement dans les 3 bras = 30 sem M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 10

Toxicité Hématologique Grade 3-4 (%) Docetaxel 3 semaines Docetaxel hebdomadaire Mitoxantrone Traités 332 330 335 Anémie 5 5 2 Neutropénie 32,0 1,5 22 Neutropenie infection 3.0 0.0 0.9 Neutropénie fébrile 2.7 0.0 1.8 Décès septique 0.0 0.3 0.3 M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 Etude TAX327. Objectif principal : survie globale 1.0 Probabilité de Survie 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Mediane survie Hazard (mos) ratio P Combiné: 18.2 0.83 0.03 D 3 sem: 18.9 0.76 0.009 D hebdo: 17.3 0.91 0.3 Mitoxantrone 16.4 Docetaxel /3 sem Docetaxel hebdo Mitoxantrone 0 6 12 18 24 30 Mois M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 11

Cancer de prostate hormono-résistant. Docetaxel et Estramustine versus Mitoxantrone et Prednisone Protocole SWOG 99-16 R D/E* Docetaxel 60 mg/m 2 IV J2, tous les 21 j Estramustine 280 mg po x 3/j, D1-5 Premedication : Dexamethasone 20 mg PO x 3/j débutant le soir de J1 M/P Mitoxantrone 12 mg/m 2 IV tous les 21 j Prednisone 5 mg po x 2 en continu * Amendement protocole Janvier 2001 : addition Coumadine 2 mg PO/ j + ASP 325 mg PO/j Doses Docetaxel et mitoxantrone pouvaient être augmentées 70 mg/m 2 and 14 mg/m 2, respectivement, en l absence de toxicités de grade 3-4 au cycle 1 E.Petrylak et al., N Engl J Med 2004, 351 Cancer de prostate HR : Protocole SWOG 99-16 Survie globale 100% 80% D+E M+P # A Risque 338 336 # Décès 217 235 Mediane en Mois 18 16 60% HR : 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 Mois E.Petrylak et al., N Engl J Med 2004, 351 12

Survie Globale : Tax 327 Docetaxel (J1,J21) Hazard ratio par rapport à Mitoxantrone Intention de traiter Age < 65 ans Age 65 ans Age 75 ans Patient non algique Patient algique KPS 80 KPS 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:1502-12 Faut-il ajouter l estracyt? 13

Méta-analyse CT + estracyt vs CT seule Introduction : intérêt estracyt (E) controversé Toxicité (thromboses-tr digestifs/efficacité PSA) Récupération 5 essais randomisés comparant CT +/- estracyt : Docetaxel (1), paclitaxel (1), Ixabepilone (1), vinblastine (2) Analyse en intention de traiter sur données individuelles Suivi de 2,8 ans Critères d évaluation primaire : survie globale Résultats : SG à 1 an de 57% dans bras CT + E vs 50% bras CT seul risque de décès de 19%, p = 0,02 survie sans progression (RR 19%, p = 0,02) réponse biologique PSA toxicité vasculaire (thrombose, RR = 3,82) taux de neutropénie grade ¾, OR = 0,38 ASCO 2006 Fizazi K et al., abstract 4561 14

Quand doit-on démarrer la chimiothérapie? Tax 327 : Survie Globale (Médiane) Docetaxel (tous les 21 jours) Mitoxantrone (tous les 21 jours) Patients Symptomatiques 15,5 mois 13 mois Patients Asymptomatiques* 22,3 mois 20 mois Peut-on sélectionner pts en fonction dynamique du PSA : TD PSA? 15

Prostate cancer : Patients asymptomatiques vs symptomatiques Cancer de la Prostate : maladie hétérogène Nécessité d individualiser les approches thérapeutiques en fonction du statut clinique et de l agressivité tumorale Traitement dépendant de l évolution maladie & métastases Déprivation androgénique, Rising PSA, Présence de métastases Type de métastases : os vs viscérales Importance de l extension métastatique Profil d évolution du PSA (TD PSA) AGE Survie globale en fonction du DT PSA 1,0,8 Overall survival (%),6,4 PSA DT > 44 days 28.1 months (95% CI, 21-35.2),2 PSA DT < 44 days 15.4 months (95% CI, 11.6-19.2) 0,0 0 10 20 30 40 50 60 Months Si TD PSA court avant le démarrage de la CT, associé à une moins bonne survie TD PSA pourrait être utiliser pour stratifier les pts dans les essais HR Oudard S et al, BJU Intern 2009 16

Quel traitement donner en deuxième ligne après taxotere? Traitement de 2 ème ligne en phase de résistante au docetaxel - «Vieilles» Chimiothérapie Mitoxantrone Navelbine VP16 ou endoxan (surtout si composante neuro-endocrine) Carboplatine (rationel faible et hématotoxique) 17

HRPC: 2 nd -line Treatment choices SUN 1120 Trial Recruiting COU-AA-301 Trial Recruiting TROPIC Trial Recruiting completed SPARC Trial Completed Sunitinib + Prednisone vs Placebo + Prednisone Patients: mhrpc after failure of Docetaxel CT (resistant or intolerant); ECOG PS = 0 or 1 Estimated Enrollment: 819 pts Primary Endpoint: Overall Survival Placebo + Prednisone/Prednisolone vs Abiraterone + Prednisone/Prednisolone Patients: mcrpc after failure of one or two CT regimens. At least one of the previous CTs must have contained docetaxel; ECOG PS 2 Estimated Enrollment: 1158 pts Primary Endpoint: Overall Survival XRP6258 (cabazitaxel) + Prednisone vs Mitoxantrone + Prednisone Patients: mhrpc previously treated with a Taxotere-containing CT. Life expectancy > 2 months; ECOG PS 0-2 Enrolled: 745 pts Primary Endpoint: Overall Survival Satraplatin + Prednisone vs Prednisone Alone Patients: Stage D2 mhrpc that have progressed after 1 prior chemotherapy; Life expectancy > 3 months; ECOG PS 2 Enrolled: 950 pts Primary Endpoint: Statistically significant PFS (11.1 versus 9.7 weeks) No survival benefit for the overall ITT population (p=0.80) All patients: median OS = 61.3 wks vs 61.4 wks Prior Taxotere: median OS = 66.1 wks vs 62.9 wks Secondary Endpoints: time to pain progression Pain, tumor and PSA response rates Data from: Sartor et al, ASCO 2008 Targeting endothelin-1: the vicious cycle of osteoblastic bone metastases Adapted from Guise TA, et al. Cancer. 2003 Feb 1;97(3 Suppl):779-84. Copyright 2003 American Cancer Society. This material is used by permission of John Wiley & Sons, Inc. Kopetz ES, et al. Invest New Drugs. 2002 May;20(2):173-82. 18

Mécanisme d Action du Denosumab AMG 162 RANKL RANK Growth Factors Hormones Cytokines CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast OB BONE Activated Osteoclast Osteoclast activated Osteoclast formation Activation and Survival Inhibited For investigator use only. Do not copy or distribute. Amgen 2005 DENOSUMAB Anticorps monoclonal IgG2 entièrement humanisé dirigé contre le RANKL Haute affinité pour RANKL (Kd ~ 3 x 10-12 M) RANKL : Principal médiateur de la différenciation, activation et survie des ostéoclastes Mono-spécifique pour RANLL (ni TRAIL, TNF, CD40L) Rapidité d action, effet réversible à l arrêt d administration Non immunogène chez l homme (SC) 19

Phase 2 Pre-treated With Bisphosponates Proportion of Patients With untx < 50 Week 13 All Subjects Fizazi K, et al. J Clin Oncol. Published Ahead on February 2009 Phase 2 Pre-treated With Bisphosponates Proportion of Patients With untx < 50 Week 13 All Subjects Fizazi K, et al. J Clin Oncol. Published Ahead on February 2009 20

Denosumab Clinical Program Prostate Cancer Population Death PSA / Tumor burden Initial Diagnosis and therapy ADT Treatment- Induced Bone Loss (20040138) Treatment of Bone Mets (20050103) Prevention of Bone Mets (20050147) HRPC SRE Bone Mets Time Protocole Denosumab dans la prévention de métastases osseuses dans le cancer de la prostate hormono-résistant NON METASTATIQUE Phase III randomisée Promoteur : laboratoire AMGEN Nbre de patients à inclure : 1 400 pts en 3 ans (ratio : 1 1) Double AVEUGLE Objectif principal : (hypothèse : 50% à 65%) CP NON métastatique androgéno-résistant randomisation Dénosumab : 120 mg SC toutes les 4 semaines PLACEBO : SC toutes les 4 semaines CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 ou 1, Taux sérique de testostérone < 50 ng/dl, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, Haut risque métastatique osseux : - PSA > 8,0 ng/ml dans les 3 mois précédant la randomisation ou - Temps de doublement du PSA < 10 mois 21

PROTOCOLE DENOSUMAB VERSUS ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LE TRAITEMENT DES METASTASES OSSEUSES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-RESISTANT METASTATIQUE Phase III randomisée Promoteur : laboratoire AMGEN Nbre de patients à inclure : 1 700 pts en 15 mois (ratio : 1 1) Double AVEUGLE CP métastatique osseux androgéno-résistant randomisation Dénosumab : 120 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( A. Zolédronique ) A. Zolédronique : 4 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( Dénosumab ) CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 à 2, Taux sérique de testostérone < 50 ng/dl, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, métastatique osseux, espérance de vie > 6 mois, absence de tt par biphosphonates & pathologie dentaire Phase II R : ZD4054 vs placebo peu symptomatique HRPC Groupes parallèles, randomisée en double aveugle Evaluation efficacité et tolérance ZD 4054 (10 mg et 15 mg) versus placebo Patient atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses, sans douleurs ou avec douleurs légères et ayant une élévation du taux de PSA malgré une castration James N et al Eur Urol 2009 22

Phase II R : ZD4054 vs placebo HRPC N = 312 pts Lésions osseuses Asymptomatique Ou peu symptomatiques James N et al Eur Urol 2009 Effets secondaires : Surtout mineurs et facilement gérables ZD4054 15mg N=98 ZD4054 10mg N=107 Placebo N=107 Œdème périphérique 46 (47%) 40 (37%) 11 (10%) Maux de tête 43 (44%) 37 (35%) 12 (11%) Congestion nasale 33 (34%) 29 (27%) 4 (4%) Maux de dos 16 (16%) 16 (15%) 16 (15%) Nausées 12 (12%) 13 (12%) 15 (14%) Rhinites Allergiques 15 (15%) 15 (14%) 1 (2%) Constipation 5 (5%) 8 (8%) 15 (14%) Fatigue 6 (6%) 13 (12%) 9 (8%) Arthralgie 11 (11%) 9 (8%) 7 (7%) Dyspnée 7 (7%) 14 (13%) 6 (6%) Footnote : Includes only events which were reported by more than 5% of patients James N et al Eur Urol 2009 23

ENTHUSE (ENDOTHELIN A USE) ZD4054 Programme de phases III Traitements existants : Pas de traitement ayant prouvé son efficacité Chimiothérapie Sans Métastase (M0) Asymptomatique ou modérément symptomatique (douleur) Métastatique (M1) Asymptomatique ou modérément symptomatique (douleur) Métastatique (M1) Symptomatique Etude 15 ZD4054 vs placebo Objectifs principaux PFS et OS n=1500 All three trials arms to be conducted with 10mg dose Etude 14 ZD4054 vs placebo Objectif principal OS n=580 Etude 33 ZD4054 + docetaxel vs docetaxel seul Objectif principal OS n=1044 TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K prostate du sujet âgé Docetaxel 75 mg/m² : nouveau standard thérapeutique Ne pas hésiter à baisser les doses si toxicité Possibilité d utiliser le schéma hebdomadaire ou J1 & J8/21 jours Estracyt augmente taux RO mais plus toxique = PAS d ESTRACYT CT per os : ancienne molécules (possible surtout si composante neuro-endocrine) Intérêt de l Abiraterone et MDV3100 : essais cliniques ++++ Antiangiogénique : Sutent dose intermédiaire continu 24

Oncologie Urologique Traitement K du rein Le cancer du rein Dans le monde : environ 208,500 nouveaux cas de cancer du rein chaque année En Europe 1 Environ 50,000 nouveaux cas de cancer du rein chaque année Dont 30% de patients avec un stade métastatique d emblé Pronostic: taux de survie spécifique à 5 ans 71 à 97% si maladie localisée (T1-2) 20 à 53% si maladie localement avancée (T3-4, N+) < 10% si métastases à distance Si patient métastatique : maladie +/- de mauvais pronostic en fonction de certains critères cliniques et biologiques, critères du MSKCC (PS, Néphrectomie, LDH, Hg et calcémie) 2 Aucun facteur pronostic : survie de 22 mois 1 facteur pronostic : survie de 12 mois > 2 facteurs pronostic : survie de 5,4 mois 1 Levy F et al. Annal Oncol 2004; 2 Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540 25

Rationnel d utilisation des anti-angiogéniques (anti-vegfs dans le cancer du rein) Cancer du rein : Tumeur TRES VASCULARISEE Vascularisation liée à un facteur de croissance des vaisseaux : le VEGF La surexpression du VEGF est souvent liée à des mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) présent dans > 70% des cancers du rein à cellules claires Ubiquitination de HIF-α par le pvhl pvhl HIF2β HIF1α HIF2β HIF1α Pro-hydroxylation HIF-PHD1, 2, 3 OH (Normoxie) UBIQUITINATION VEGF, EPO, PDGF, TGFα, Glycolyse, i-nos/ho-1 DEGRADATION par le protéasome HIF1α : demi-vie : 3 minutes 26

Therapeutic Targets in RCC β pvhl α = HIF mtor Bevacizumab Temsirolimus VEGF VEGFR PDGF PDGFR Sunitinib Other potential targets: Raf kinase and EGFR Sorafenib Axitinib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673 682 Phase 3 Randomized Trial of Sunitinib malate (SU11248) versus Interferon-alfa as First-line Systemic Therapy for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma RJ Motzer, TE Hutson, P Tomczak,MD Michaelson, RM Bukowski, O Rixe,S Oudard, ST Kim, CM Baum, RA Figlin and the SU11248 Study Group Supported by Pfizer Inc MSKCC 27

Sunitinib vs. Interferon: Study Design Eligibility Criteria 18 years of age mrcc Clear cell histology No prior systemic treatment Measurable disease by RECIST ECOG PS of 0 or 1 Adequate organ function (N=750) R A N D O M I Z A T I O N (n=375) (n=375) Sunitinib 50 mg PO daily on 4/2 schedule IFN-α 3 MU sc tiw 1st week, 6 MU sc tiw 2nd week, 9 MU sc tiw 3rd week thereafter 101 centers in Australia, Brazil, Canada, Europe, and the United States Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115 124. Sutent vs IFN Phase III Primary Endpoint: PFS PFS probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 No. at Risk Hazard Ratio=0.538 95% CI (0.439, 0.658) p<0.000001 0 5 10 15 20 25 30 Time (Months) Sunitinib: 375 240 156 54 10 1 IFN-α: 375 124 46 15 4 0 Sunitinib Median: 11.0 months (95% CI:10.7-13.4) IFN-α Median: 5.1 months (95% CI:3.9-5.6) Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115 124. 28

Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status* Independent Central Review MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable) MSKCC Risk Factors: 1 2 (Intermediate) MSKCC Risk Factors: 3 (Poor) Progression-free survival probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Sunitinib (n=143) Median not reached IFN-α (n=121) Median: 8 months (95% CI: 7 NA) Hazard ratio=0.371 (95% CI: 0.214 0.643) 0 2 4 6 8 10 12 14 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Hazard ratio=0.388 (95% CI: 0.281 0.537) Sunitinib (n=209) Median: 11 months (95% CI: 11 11) IFN-α (n=212) Median: 4 months (95% CI: 3 4) 0 2 4 6 8 10 12 14 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Sunitinib (n=23) Median: 4 months (95% CI: 1 10) IFN-α (n=25) Median: 1 month (95% CI: 1 2) Hazard ratio=0.534 (95% CI: 0.231 1.234) 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (months) Time (months) Time (months) Motzer et al. NEJM 2007; 362: 115-125 Pretreatment predictors of PFS with sunitinib in patients with treatment-naïve mrcc Results of a multivariate analysis (N=375 pts) Final model Hazard ratio 95% CI for hazard ratio P-value ECOG PS (0 vs 1) 0.700 0.543 0.901 0.006 Time from diagnosis to treatment ( 1 yr vs < 1 yr) 0.618 0.482 0.792 <0.001 Corrected calcium ( 10 vs >10 mg/dl) 0.503 0.325 0.778 0.002 *Outcome by investigator assessment Motzer RJ, et al. ASCO 2007 29

PFS According to Risk Factors Derived from Sunitinib Treated Patients Progression-free survival probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Risk Factors N Median PFS (months) 95% CI (months) 0 112 14.8 13.0 19.3 1 169 10.8 8.7 12.6 2 94 8.0 4.0 8.6 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (Months) *Outcome by investigator assessment Motzer et al. Abstract 5024, ASCO 2007 Final Overall Survival Overall Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ndeath/nrisk Sunitinib ndeath/nrisk IFN-α Hazard Ratio = 0.821 (95% CI: 0.673-1.001) p =0.051 (Log-rank) Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI:23.0 32.9) IFN-α (n=375) Median: 21.8 months (95% CI:17.9 26.9) Total Death Sunitinib 190 IFN-α 200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) 375 44 / 326 38 / 283 48 / 229 42 / 180 14 / 61 4 / 2 375 61 / 295 46 / 242 52 / 187 25 / 149 15 / 53 1 / 1 Figlin et al. Abstract 5024, ASCO 2008. 30

OS in Patients Who Did Not Receive Any Post-study Treatment Overall Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Hazard Ratio = 0.647 (95% CI: 0.483-0.870) p=0.0033 (Log-rank) Sunitinib (n=193) Median: 28.1 months (95% CI:19.5 NA) IFN-α (n=162) Median: 14.1 months (95% CI:9.7 21.1) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) *Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study. Figlin et al. Abstract 5024, ASCO 2008. Probability of PR or CR in mrcc Increased with Mean Daily Sunitinib Exposure Probability of a response 1.0 Mean 95% CI 0.8 0.6 0.4 0.2 P=0.023 for AUC 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 AUCss sunitinib (ug hr/ml) PR = partial response; CR = complete response Houk et al, ASCO 2007 31

Treatment-Related Adverse Events Sunitinib (%) IFN-α (%) Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4 Fatigue 51 7 51 11/<1* Diarrhea 53 5* 13 0 Nausea 44 3 33 1 Stomatitis 25 1 2 <1 Hypertension 24 8* 1 <1 Hand-foot syndrome 20 5* 1 0 Ejection fraction decline 10 2 3 1 Pyrexia 7 1 34 0 Chills 6 1 29 0 Myalgia 5 <1 16 <1 Flu-like symptoms 1 0 8 <1 * Greater frequency, P <0.05 Endocrine toxicity HYPOTHYROIDISM Frequent event with Sunitinib Sunitinib: Increase TSH level during treatment in 70% of the pts In daily practice Dosage of T4 & TSH before treatment and then every 3 months Supplementation in case of hypothyroïdism Rini BI et al, J Natl Cancer Inst 2007 32

Hypertension: check blood pressure Azizi M, Chedid A & Oudard S, N Engl J Med 2008 ESTABLISHED IN 1812 July 31, 2003 VOL. 349 (5) A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer N = 79 Phase II Yang et al, NEJM 2003 33

Bevacizumab: Phase III Trials in RCC Patient Population: Metastatic Clear Cell Ca No Prior Systemic Therapy CALGB 90206 N = 732 BO17705 (AVOREN) N = 649 Randomize Randomize IFN-α 9.0 MU TIW IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Placebo CALGB 90206 1 AVOREN 2 Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + Bev IFN-α + Placebo ORR 13.1% 25.5% 31% 13% PFS (med) 5.2 mos 8.5 mos 10.2 mos 5.4 mos 1. Rini, B: letter to CALGB, 7/9/07; 2 Escudier et al. Lancet 2007;370:2103 1211. PFS in Evaluable Patients: AVOREN and CALGB 90206 Probability of being progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5.2 5.4 8.5 10.2 Median PFS: Bevacizumab + IFN-α2a (n=327) = 10.2 months Placebo + IFN-α2a (n=322) = 5.4 months Bevacizumab + IFN-α2b (n=369) = 8.5 months Placebo + IFN-α2b (n=363) = 5.2 months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Escudier et al. Lancet 2007;370:2103 1211. Rini, et al. JCO in press 34

AVOREN: PFS is Maintained with Bevacizumab + Lower-dose IFN Probability of being progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Median PFS Bevacizumab + lower-dose IFN = 12.4 months* All bevacizumab + IFN patients = 10.2 months *Tolerability is improved by IFN dose reduction 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) Number of patients at risk IFN + placebo 327 259 196 170 107 54 18 6 0 Bevacizumab + IFN 131 118 96 88 55 28 12 4 0 Melichar, et al. Ann Oncol 2008 AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status* Median PFS (months) Risk Group % IFN-α + Bev (n=327) IFN-α (n=322) Favorable (0 risk factors) 27 12.9 7.6 HR (p value) 0.60 (p=0.004) Intermediate (1-2 risk factors) 56 10.2 4.5 HR (p value) 0.55 (p<0.0001) Poor ( 3 risk factors) 9 2.2 2.1 HR (p value) 0.81 (p=0.457) Risk factors associated with shorter survival are low hemoglobin, high corrected calcium, high LDH, poor performance status, and an interval of <1 yr from diagnosis to treatment. *Motzer et al. J Clin Oncol 2002;20:289 296. 35

Survie globale : Etudes AVOREN Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN + Bevacizumab (n=327) IFN + placebo (n=322) HR=0.86 (95% CI: 0.72 1.04) p=0.1291 (stratified*) Patients at risk (n) 0 21.3 23.3 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) IFN + Bevacizumab 327 278 237 194 157 124 84 27 IFN + placebo 322 262 216 177 141 113 78 22 *Stratified by Motzer score and region Escudier B et al, ASCO 2009 Eligibility criteria Histologically/cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease Clear cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months ECOG PS 0 or 1 Good organ function No brain metastasis (1:1) Randomization n~884 Stratification Motzer criteria Country Sorafenib 400 mg bid Placebo Major endpoints PFS (alpha=0.01) Survival (alpha=0.04) Échappement à l immunothérapie 36

SORAFENIB RESULTS Growth factors and m-tor signaling pathway Growth Factors IGF-1, VEGF, ErbB, etc Oxygen, energy, and nutrients TSC2 PTEN TSC1 PI3-K Akt/PKB Ras/Raf Abl ER Normal Cells: role of mtor in angiogenesis and proliferation Deregulation of mtor pathway frequent in different tumor types Cancer cells: RAD001 and CCI-779 Anti-proliferative effect Inhibition of angiogenesis Ras/Raf pathway kinases mtor everolimus temsirolimus Potentialisation of chemotherapy and targeted drugs S6K1 4E-BP1 S6 Protein Production elf-4e Cell Growth and Proliferation Angiogenesis 37

Phase III Torisel: Evaluation by subgroup Patient response caracteristic according to histology type 38

RAD001 (Everolimus) Plus Best Supportive Care (BSC) vs BSC Plus Placebo in Patients With mrenal Cell Carcinoma, After Progression on VEGFr-TKI Therapy R. Motzer, B. Escudier, S. Oudard, C. Porta, T. Hutson, S. Bracarda, R. Figlin, J. Thompson, V. Grünwald, N. Hollaender, G. Urbanowitz, A. Kay, A. Ravaud, for the RECORD-1 Study Group Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Study Design Eligibility criteria: Metastatic RCC with clear cell histology Measurable disease Refractory to TKIs sunitinib and/or sorafenib Prior bevacizumab & cytokines permitted Stratify by: MSKCC risk group (favorable vs. intermediate vs. poor) R A N D O M I Z E Everolimus 10 mg/day p.o. BSC Placebo 10 mg/day p.o. BSC (n = 410) 2:1 Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, safety, response, patient-reported outcomes Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22. 39

RAD001 Primary Endpoint: PFS Independent Review Investigator Assessment Probability (%) 100 80 60 40 Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40] Median PFS Everolimus: 4.0 mo Placebo: 1.9 mo p<0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) Probability (%) 100 80 60 40 Hazard ratio = 0.31 95% CI [0.23, 0.41] Median PFS Everolimus: 4.6 mo Placebo: 1.8 mo p<0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) 20 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Months 0 0 2 4 6 8 10 12 Months Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22 Maximum % Change in Target Lesions and Objective Response Rate* 100% 75% Everolimus Placebo 50% 25% 0% 25% 50% 75% 100% Best Response n (%) PR 3 (1) Stable 171 (63) PD 53 (20) NE 45 (16) NE = not evaluable Best Response n (%) PR 0 Stable 44 (32) PD 63 (46) NE 31 (22) * Central Radiology Review Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22 40

Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Efficacy/Results Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) P Value Overall Response Rate 1% 0 Complete response % 0 0 Partial response % 1% 0 NR Stable Disease Rate 63% 32% Median PFS* 4.0 months 1.9 months <0.001 6-month PFS Rate 26% 2% NR Median OS Not reached 8.8 months 0.233 *Central review 81% of the patients receiving placebo crossed over at progression Abbreviation: NR = not reported Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 2008 Jul 22 Pazopanib (Armala ) Phase II Discontinuation Study CR/PR Continue pazopanib Cytokine-naïve and -refractory (failed 1 prior cytokine or bevacizumabcontaining regimen) patients received 12 weeks oral pazopanib 800 mg o.d. N=225 SD PD R A N D O M I S E Pazopanib Placebo Based on robust clinical activity in the first 60 patients: IDMC recommended to discontinue randomization to placebo Placebo-treated patients were crossed over to pazopanib and the study was continued as an openlabel single-arm study Hutson TR, et al. ASCO 2007 (Abstract 5031) 41

Phase II Discontinuation Study: PFS in Patients Treated with Pazopanib vs Placebo Proportion progression-free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Week 12 randomisation point Pazopanib Placebo 6.2 months (4.6 10.9) 11.9 months (10.0 NR) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time on study (weeks) Log-rank P=0.0128 Hutson TR, et al. ASCO 2008 (Abstract 5031) ESMO 2008 (Abstract 5046) Response Rates in Patients Treated with Pazopanib at 12 weeks Independent review Investigator review Best overall response, n (%) CR 3 (1.3) 2 (0.9) PR 75 (33.3) 74 (32.9) Stable disease 101 (44.9) 95 (42.2) PD 24 (10.7) 37 (18.4) Not evaluable 22 (9.8) 17 (7.6) Response rate (CR + PR), % (95%CI) 34.7 (28.4 40.9) 33.8 (27.6 40.0) Response rate (CR+PR+SD), % 79.5 76 Both previously untreated (n=154) and treated (n=71) pts showed the same OR benefit Median PFS with pazopanib was 11.9 months 42

Phase III Study of Pazopanib Versus Placebo Treatment-naïve or failed prior therapy with cytokines or bevacizumab Predominantly clear-cell RCC Locally advanced and/or mrcc Measurable disease N=400 R A N D O M I S A T I O N n=267 n=133 Pazopanib 800 mg/day Placebo Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, response rates, safety, quality of life, biomarkers Accrual performed in 1 year (April 2006 April 2007) NCT00334282. www.clinicaltrials.gov Status: No longer recruiting PFS in Overall Study Population Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.46 95% CI (0.34, 0.62) P value < 0.0000001 Median PFS Pazopanib: 9.2 mo Placebo: 4.2 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 290 159 76 29 6 Placebo 145 38 14 2 43

Treatment-related AEs in Patients Treated with Pazopanib Any grade Patients, n (%) Grade 3 Grade 4 Patients with any drug-related AE 215 (96) 77 (34) 16 (7) Diarrhoea 133 (59) 9 (4) 0 (0) Hair colour changes 96 (43) 0 (0) 0 (0) Hypertension 90 (40) 19 (8) 0 (0) Nausea 83 (37) 1 (<1) 0 (0) Fatigue 83 (37) 9 (4) 0 (0) Dysgeusia 52 (23) 0 (0) 0 (0) Anorexia 39 (17) 2 (<1) 0 (0) Vomiting 33 (15) 1 (<1) 0 (0) ALT elevation 30 (13) 12 (5) 2 (<1) AST elevation 26 (12) 7 (3) 2 (<1) Rash 28 (12) 2 (<1) 0 (0) Hand foot syndrome 28 (12) 4 (2) 0 (0) Abdominal pain 22 (10) 4 (2) 0 (0) Alopecia 23 (10) 0 (0) 0 (0) Hutson TR, et al. ASCO 2007 (Abstract 5031) ESMO 2008 (Abstract 5046) PFS in Treatment-Naive Subpopulation Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.40 95% CI (0.27, 0.60) P value < 0.0000001 Median PFS Pazopanib: 11.1 mo Placebo: 2.8 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 155 34 39 11 1 Placebo 78 22 7 2 44

Proportion Progression-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS in Cytokine-Pretreated Subpopulation Pazopanib Placebo Hazard Ratio = 0.54 95% CI (0.35, 0.84) P value < 0.001 Median PFS Pazopanib: 7.4 mo Placebo: 4.2 mo 0 5 10 15 20 Patients at risk Months Pazopanib 135 75 37 18 5 Placebo 67 16 7 Phase III Pazopanib vs Sunitinib in Patients With mrcc (COMPARZ) Metastatic clear-cell RCC Measurable disease No prior systemic therapy Karnofsky 70% 1 measurable lesion by RECIST No brain metastases N=876 R A N D O M I S A T I O N Pazopanib 800 mg/day Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, OR, safety, quality of life NCT00720941. www.clinicaltrials.gov Start Date: August 2008; recruiting 45

Algorithme de traitement Cancer du rein post ASCO 2009 Setting Patients Therapy Options First-line Favourable- or Intermediate-risk Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Pazopanib? HD IL-2 Cytokines High-risk Temsirolimus Sunitinib Prior cytokine Sorafenib Pazopanib? Sunitinib Secondline Prior VEGF TKI Prior mtor Everolimus Clinical trials Sequential TKIs or VEGF-inhibitor Clinical Trial TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K rein du sujet âgé Traitement métastatique CT : 1 ère ligne Plus d indication à l immunothérapie (Interféron) +++ SUTENT pour tous les pts sauf CI (cardiaque, AC, HTA mal équilibrée) TORISEL chez sujet mauvais groupe pronostique AVASTIN + IFN, Tolérance sujet âgé mauvaise Arrivée probable du Pazopanib +++ (meilleure tolérance) Evaluation nouvelles drogues en néoadjuvant Traitement métastatique CT : 2ème ligne NEXAVAR post-immunothérapie Si pt sous Nexavar en 1ere ligne : SUTENT Afinitor (RAD001) Nouvelles drogues 46

Oncologie Urologique Traitement K de la vessie Facteurs pronostic du cancer de la vessie Classification la plus connu : Bajorin (1999) Performance statut : (0 ou 1 vs 2) Nombre d organes métastatiques : (1 vs 2 ou +) En fonction du nombre de facteur pg : 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 % 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 % 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 % 47

K de la vessie : Chimiothérapie M-VAC MVAC : Schéma du protocole (J1 = J28) Méthotrexate : 30 mg/m 2 J1, J15, J22 Vinblastine : 3 mg/m 2 J1, J15, J22 Doxorubine : 30 mg/m 2 J2 Cisplatine : 30 mg/m 2 J2 Résultats des études de phase II Taux de réponse objective : 38-72 % Taux de RC : 13-35 % Toxicité importante ++ Durée médiane des RC : 20 mois Survie médiane : 12 mois Toxicité du protocole M-VAC (grade 3-4) Digestive : 10-20 %, vomissement Neutropénie : 25-50 % dont 50 % fébriles Mucites : 10-20 % Morts toxique : 2-3 % L ère après M-VAC : GC Etudes avec le Gemzar monothérapie (gemcitabine) Dose : 1 250 mg/m 2 J1, J8, J15 Sur plus de 120 pts : RO de 20-37 % Synergie avec le cisplatine Phases II avec Gemzar + Cisplatine G : 1 000 mg/m 2 J1, J8, J15 C : 70 mg/m 2 J2 Sur plus de 120 pts : RO 41-57 % Toxicité hématologique (thrombopénie) 48

Etude de phase III MVAC vs GC Caractéristiques pts : 405 pts ( 202 M-VAC vs 203 GC) Pas de différence de caractéristiques des pts en baseline Nbre de cycles médian : 4 MVAC, 6GC Respect dose intensité : 37% (MVAC) vs 63% (GC) Efficacité identique (M-VAC vs GC) : Tx rép. objective : 45,7% - 8% RC vs 49,5% - 15% RC (p = 0,5) Survie sans progression : 7,4 mois Med survie globale : 15,2 mois vs 14 mois (HR : 1,09) Survie globale à 5 ans : 15,3% vs 13% Toxicité M-MAC > GC Neutropénie fébrile : 13,4 vs 1,5% Moins de mucite et de DC toxiques (3 vs 1%) Sauf thrombopénie grade 3-4 : 57 vs 21 % Von Der Maase J Clin Oncol 2000 GC versus MVAC 5 Year Update Overall Survival GC 14.0 months (12.3-15.5) MVAC 15.2 months (13.2-17.3 ) HR: 1.09 (0.88-1.34) 98 Von der Maase H, J Clin Oncol 2000 49

Place du Carboplatine? En cas d altération de la fonction rénale, d hypoacousie, de neuropathie périphérique ou d âge avancé, le cisplatine est CONTRE- INDIQUE Pas un standard de première ligne Proposer une dérivation urinaire avant de passer au carboplatine si nécessaire Phases II + Gemcitabine - Résultats idem CDDP - Moins toxicité Olivares J Clin Oncol 2004 Thérapeutiques ciblées Nouvelles molécules 50 % sur expression EGF récepteur Corrélation : grade-stade-rechute Phase II Gefitinib + GC= similaire GC Philips J Clin Oncol 2004 erb-b2 : 50% des tumeurs Corrélation :extension ganglionnaire et métastatique HER-2 : 3+ ou FISH positif : 5% des pts Mauvais pg si surexpression mais activité Herceptin intéressant Phase II Trastuzumab+ PCarboG : 77%R0-15,2 mois mediane survie Hussain J Clin Oncol 2005 Phase II randomisé sels de platine + G +/-Trastuzumab Evaluation statut HER2 (A Vieillefond Cochin) Coordinateur S Oudard, HEGP 58 pts inclus/120 au total Critère principal : OS 50

TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K vessie du sujet âgé Traitement métastatique CT : Choisir la - toxique : Gemzar + cisplatine/carboplatine Possibilité de substituer le platine par l oxaliplatine (pas l AMM) Vérification à chaque cycle de la clairance de la créatinine Switch à faire si IR Traitement adjuvant/néoadjuvant : à haut risque de rechute Pas de CT à proposer Essai clinique de molécules moins toxiques Oncologie du sujet âgé Prise en charge globale Traitement optimal personnalisé (âge physiologique) Choix du patient (qualité de vie et/ou prolongation de vie) RCP intégrant un gériatre connaissant les échelles CGA,. Consultation infirmière systématique (> 75 ans) Evaluation paramètres cliniques (PS, Pds, ) Evaluation de la toxicité méticuleuse de cycles en cycle Evaluation des co-morbidités régulièrement Savoir arrêter un traitement (Equilibre tolérance/efficacité) Utiliser les traitements de supports (EPO, nutrition +++) 51

Oncologie du sujet âgé A moyen terme Mieux diffusé critères d évaluation des sujets âgés (simple) Nécessité de diagnostic précoce? Traitement précoce ou différé (stratégies adaptées) Essais cliniques adaptés aux sujets âgés Structures de soins adaptées proximité, transports, disponibilité support psycho-social 52