DU NOUVEAU POUR LES TUMEURS HER2 3+

12èmes Rencontres de Sénologie DU NOUVEAU POUR LES TUMEURS HER2 3+ Corinne SARDA 19 Décembre 2013

3 AMM!!! 1 - Pertuzumab+ Trastuzumab M+L1 2 - Trastuzumab + Lapa@nib M+> L1 3 Formule SC du Trastuzumab

3 AMM!!! 1 - Pertuzumab+ Trastuzumab M+L1 2 - Trastuzumab + Lapa@nib M+> L1 3 Formule SC du Trastuzumab

Historique des résultats avec HercepIn Cancer du sein métasta/que HER2+ Survie sans progression en mois CT seule CT + HercepIn Docetaxel seul Docetaxel + HercepIn Docetaxel + HercepIn + Placebo Docetaxel + HercepIn + pertuzumab Slamon D. et al. NEJM 2001 Marty M. et al. JCO 2005 Baselga J. et al. NEJM 2011

PERTUZUMAB : an@corps monoclonal Humanisé Recombinant Blocage de la signalisa@on intracellulaire Effets extra- cellulaires PTZ bloque les hétérodimères HER2/HER3 +++ HER2/HER1 et HER2/HER4 TTZ et PTZ ont un effet ADCC: médiateurs de la cytotoxicité Cellulaire Ac- dépendante

Phase III, mul@centrique randomisée, double aveugle CLEOPATRA n = 406 Placebo + trastuzumab PD Pa@ents avec CSM HER2- posi@f confirma/on centralisée L1 (n = 808) 1:1 Docétaxel* 6 cycles recommandés Pertuzumab + trastuzumab PD n = 402 Docétaxel* 6 cycles recommandés Dose étudiée /3 sem : Pertuzumab/Placebo : 840 mg dose de charge, 420 mg maintenance Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg maintenance Docétaxel : 75 mg/m 2, augmenté à 100 mg/m 2 si toléré < 6 cycles autorisé si toxicité inacceptable ou PD ; > 6 cycles autorisé selon choix de l inves@gateur RandomisaIon stra@fiée selon la région géographique et les antécédents de traitement (chimiothérapie (néo)adjuvante reçue ou non) Baselga J. et al. NEJM 2011

CLEOPATRA Objec@fs Principal Survie sans progression (SSP) évaluée indépendamment Objec@fs Secondaires SSP évaluée par l invesigateur Taux de Réponse objecive Survie globale Tolérance Durée de la réponse ÉvaluaIon des biomarqueurs et corrélaion avec les résultats cliniques Temps aux symptômes de progression Baselga J. et al. NEJM 2011

Objec@f principal : évalua@on indépendante de la PFS 19 mois de suivi médian. Survie sans progression (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 nbre à risque Ptz + T + D Pla + T + D Ptz + T + D : médiane : 18,5 mois Pla + T + D : médiane : 12,4 mois 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (mois) (11.7 mois étude Marty) 402 345 267 139 83 32 10 0 0 406 311 209 93 42 17 7 0 0 = 6,1 mois HR = 0,62 IC 95 % 0,51 0,75 p < 0,0001 Baselga J. et al. NEJM 2011

PFS évaluée indépendamment dans des sous- groupes prédéfinis et/ou stra@fiés En faveur du pertuzumab En faveur du placebo n HR IC 95 % Chimiothérapie (néo)adjuvante précédente Région Groupe d âge Race Toutes Non Oui Europe Amérique du Nord Amérique du Sud Asie <65 ans 65 ans <75 ans 75 ans Blanche Noire Asia@que Autre 808 0,63 0,52 0,76 432 0,63 0,49 0,82 376 0,61 0,46 0,81 306 135 0,72 0,51 0,53 0,97 0,31 0,84 114 0,46 0,27 0,78 253 0,68 0,48 0,95 681 127 0,65 0,52 0,53 0,80 0,31 0,86 789 0,64 0,53 0,78 19 0,55 0,12 2,54 480 30 0,62 0,64 0,49 0,80 0,23 1,79 261 0,68 0,49 0,95 37 0,39 0,13 1,18 Type de maladie Statut ER/PgR Statut HER2 Maladie viscérale Maladie non viscérale posi@f néga@f Non connu IHC 3+ FISH- posi@f 630 0,55 0,45 0,68 178 0,96 0,61 1,52 388 408 0,72 0,55 0,55 0,95 0,42 0,72 12 721 0,60 0,49 0,74 767 0,64 0,53 0,78 0 0,2 0,4 0,6 1 2 Analyses non stra@fiées Analyses stra@fiées

PFS évaluée indépendamment, chez des pa@entes par TTZ en néo/adjuvant (analyse exploratoire) Traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 88) Pas de traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 288) Placebo + trastuzumab + docétaxel PFS médiane, mois Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel PFS médiane, mois 10,4 16,9 12,6 21,6 Hazard ra@o (IC) 0,62 (0,35 1,07) 0,60 (0,43 0,83) º La SSP est un peu plus courte chez les pa@entes traitées antérieurement par TTZ mais l écart entre les deux bras de l étude reste le même

HER2 +++ Pourquoi s y intéresser? < 20% des cancers du sein Phénotype agressif Mauvais pronosic. «reversé» par ani HER2 M+ toujours incurable M+, 50 % échappent dans l année!!!!

Le mécanisme d ac@on du pertuzumab Blocage de la signalisa@on intracellulaire Effets extra- cellulaires PTZ bloque les hétérodimères HER2/HER3 +++ HER2/HER1 et HER2/HER4 TTZ et PTZ ont un effet ADCC: médiateurs de la cytotoxicité Cellulaire Ac- dépendante

Trastuzumab et pertuzumab se lient à des épitopes HER2 disincts avec un mécanisme d acion complémentaire Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Sous domaine IV Domaine de dimérisa@on Trastuzumab prévient l ac@va@on HER2 en masquant le domaine extracellulaire Pertuzumab inhibe la dimérisa@on HER2 ac@vée par le ligand Cho et al. Nature 2003; Fendly et al. Cancer Cell 2004; Franklin et al. Cancer Cell 2004; Nahta et al. Cancer Res 2004 Scheuer et al. Cancer Res 2009; Agus et al. Cancer Cell 2002;

Survie globale : Analyse intermédiaire prédéfinie Suivi médian : 19,3 mois, n = 165 SG évènements 100 90 80 Survie globale (%) 70 60 50 40 30 20 10 Ptz + T + D : 69 évènements Pla + T + D : 96 évènements HR = 0,64* IC 95 % 0,47 0,88 p = 0,0053* nbre à risque 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Temps (mois) Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 0 0 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2 0 0 * L analyse intermédiaire de la survie globale n a pas croisé le seuil d arrêt préspécifié selon O Brien- Fleming (HR 0,603; p 0,0012) D, docetaxel; SG, survie globale; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Baselga J. et al. NEJM 2011

2ème analyse intermédiaire de la survie globale, confirmatoire et défini@ve (mai 2012) Suivi médian de 30 mois Survie Globale (%) Nbre à risque Ptz + T + D Pla + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 402 406 387 383 1 an 94% 89% 371 350 342 324 317 285 2 ans 81% 69% Temps (mois) 230 198 143 128 3 ans 84 67 66% 50% 33 22 45 50 55 9 4 HR=0.66 95% CI 0.52 0.84 p=0.0008 Ptz + T + D: 113 évènements; médiane non aveinte Pla + T + D: 154 évènements; médiane 37.6 mois (31.2 mois étude Marty) 0 0 0 0 18 Swain SM. et al. Lancet 2013

ÉVÈNEMENTS INDÉSIRABLES (TOUS GRADES) : Évènement indésirable, n (%) Placebo + trastuzumab + docétaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel (n = 407) Diarrhée 184 (46,3) 272 (66,8) Alopécie 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropénie 197 (49,6) 215 (52,8) Nausée 165 (41,6) 172 (42,3) Fatigue 146 (36,8) 153 (37,6) Rash 96 (24,2) 137 (33,7) Diminution de l appétit 105 (26,4) 119 (29,2) Inflammation de la muqueuse 79 (19,9) 113 (27,8) Asthénie 120 (30,2) 106 (26,0) Œdème périphérique 119 (30,0) 94 (23,1) Constipation 99 (24,9) 61 (15,0) Neutropénie fébrile 30 (7,6) 56 (13,8) Sécheresse cutanée 17 (4,3) 43 (10,6)

Évènements indésirables de grade 3 (incidence 5 %) Événement indésirable, n (%) Placebo + trastuzumab + docétaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel (n = 407) Neutropénie 182 (45,8) 199 (48,9 %) Neutropénie fébrile 30 (7,6) 56 (13,8 %) Leucopénie 58 (14,6) 50 (12,3) Diarrhée 20 (5,0) 32 (7,9 %)

Toxicité cardiaque (classifica@on NCI- CTCAE et NYHA) DSVG, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) NCI- CTCAE tous grades 33 (8.3) 18 (4.4) NCI- CTCAE grade 2 15 (3.8) 10 (2.5) NCI- CTCAE grade 3* 11 (2.8) 5 (1.2) DSVG symptomaique* 7 (1.8) 4 (1.0) Pas plus de toxicité cardiaque NYHA classe II 3 (0.8) 1 (0.2) NYHA classe III 3 (0.8) 1 (0.2) NYHA classe IV 1 (0.3) 2 (0.5) DSVG, dysfoncion systolique ventriculaire gauche; NCI- CTCAE, NaIonal Cancer InsItute Common Toxicity Criteria for Adverse Events; NYHA, New York Heart AssociaIon * Toutes les DSVG symptomaiques (n=11) étaient rapportées de grade 3. Cependant, 5 paients avec DSVG de grade 3 (bras placebo : n = 4; bras pertuzumab : n = 1) n étaient pas considérés symptomaiques par les invesigateurs.. EvaluaIon du grade NCI- CTCAE manquante pour 1 paient. Ewer MS. et al, ASCO 2012

Sujets âgés SSP revue indépendante Survie sans progression (%) Temps (mois) D,docetaxel ; Pla,placebo ; Ptz, pertuzumab ; T, trastuzumab Miles D. et al, SABCS 2012

Historique des résultats avec HercepIn Cancer du sein métasta/que HER2+ Survie sans progression en mois CT seule CT + HercepIn Docetaxel seul Docetaxel + HercepIn Docetaxel + HercepIn + Placebo Docetaxel + HercepIn + pertuzumab Slamon D. et al. NEJM 2001 Marty M. et al. JCO 2005 Baselga J. et al. NEJM 2011

Historique des résultats avec HercepIn Cancer du sein métasta/que HER2+ Survie sans progression en mois CT seule CT + HercepIn Docetaxel seul Docetaxel + HercepIn Docetaxel + HercepIn + Placebo Docetaxel + HercepIn + pertuzumab Slamon D. et al. NEJM 2001 Marty M. et al. JCO 2005 Baselga J. et al. NEJM 2011

AutorisaIon de mise sur le marché (AMM) - mars 2013 «PERJETA (pertuzumab) est indiqué en associaion au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de paients adultes a{eints d un cancer du sein métastaique ou localement récidivant non résécable HER2 posiif, n ayant pas reçu au préalable de traitement ani- HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastaique». Dose de charge 840 mg suivie de 420mg /3 semaines

3 AMM!!! 1 - Pertuzumab+ Trastuzumab M+L1 2 - Trastuzumab + Lapa@nib M+> L1 3 Formule SC du Trastuzumab

Mécanisme d ac/on du lapa/nib Mécanisme d acion Erbitux works outside the cell targeting ErbB1 Cell Surface ErbB1 Receptors ErbB2 Herceptin works outside the cell targeting ErbB2 Ras Lapatinib works inside the cell targeting both receptors: ErbB1 and ErbB2 Raf PI3K MEK1/2 ERK1/2 (MAPK) AKT SURVIVAL PROLIFERATION

LAPATINIB tyverb Indiqué dans CSM +: - en associaion avec le Xéloda chez des paientes ayant déjà reçu une anthracycline, une taxane et le Trastuzumab - en associaion avec une AA pour les RH+ quand la chimio n est pas envisagée

EGF104900 CSM HER2+ Prétraitées Anthracycline Taxane Trastuzumab Progression sous trastuzumab Stra@fica@on : M+ Viscérale/non- viscérale Récepteurs Hormonaux R Etude pivotale Lapa@nib 1500 mg/j PO Crossover à la progression N=148 Lapa@nib 1000 mg/j PO + Trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg IV /sem N=148 Pas de chimio! Objectif Principal SSP Objectifs Secondaires SG Taux de réponse Bénéfice Clinique QOL Toxicité 32 Blackwell et al. J Clin Oncol 2010, 28: 1124

EGF104900 popula@on en ITT Lourdement prétraitée! Lapatinib (n=148) Lapatinib + trastuzumab (n= 148) Median age (range), yrs 51 (29-78) 52 (26-81) ECOG performance status 0/1/2, % 47/49/4 54/41/5 Median prior chemotherapy regimens - Patients 6 prior regimens, % 4 28 5 34 Median prior trastuzumab regimens for MBC 3 3 Median time from last trastuzumab, days 25 27 ER- and PgR-negative, % 51 51 Visceral disease, % 74 71 Known brain metastases 14 11 52% des patientes dans le bras Lapatinib ont eu un cross over Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2010;1124-30.

EGF 104900 SSP/ R. Hormonaux Cumulative Proportion Alive without Progression 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 RH-positifs Lap+Tras Lap 0.0 0 10 20 30 40 50 Time from Randomization (Weeks) Number at Risk Lap+Tras 71 30 18 13 5 Lap 70 25 8 4 1 Cumulative Proportion Alive without Progression 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 RH-négatifs 0 10 20 30 40 50 60 Time from Randomization (Weeks) Lap+Tras 75 42 23 13 3 2 Lap 75 26 11 8 4 Lap+Tras Lap Lap+Tras N=71 Lap N=70 Median PFS, wks 7.9 8.1 PFS HR (95% CI) 0.73 (0.51-1.04) Lap+Tras N=75 Lap N=75 Median PFS, wks 15.4 8.2 PFS HR (95% CI) 0.73 (0.52-1.03) ORR 6% 6% ORR 15% 8% EGF104900 EPAR- EMEA- CHMP 2013

EGF 104900 SG/ R. Hormonaux RH posi@fs Number at Risk Lap+Tras 71 58 39 26 19 10 Lap 70 50 36 26 12 6 Cumulative Proportion Alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 RH néga@fs Lap+Tras Lap 0 5 10 15 20 25 30 Time from Randomization (Months) Lap+Tras 75 62 48 37 23 15 1 Lap 75 50 28 20 16 7 Lap+Tras N=71 Lap N=70 OS HR (95% CI) Lap+Tras N=75 Lap N=75 OS HR (95% CI) Median OS, mos 12.0 11.2 0.84 (0.5-1.23) Median OS, mos 17.2 8.9 0.62 (0.42-0.90) EGF 104900 EPAR EMEA CHMP 2013

EGF104900: Summary of significant factors influencing overall survival Treatment Effect Tested HR (95% CI) P-value Combination therapy vs. monotherapy 0.71 (0.54-0.93).0116 ECOG PS 0/ 1 0.46 (0.35-0.60) <.0001 Site of disease Nonvisceral/visceral 0.68 (0.49-0.94).0181 Number of metastatic sites Time from initial diagnosis until randomization <3/ 3 0.48 (0.36-0.63) <.0001 Effect per 1-year increase 0.93 (0.89-0.97).0012 ECOG PS = Eastern CooperaIve Oncology Group performance status; HR=hazard raio; CI=confidence interval Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2012;30:2585-92.

EGF104900: Hazard raios and 95% confidence intervals for overall survival analysis Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2012;30:2585-92.

EGF104900: Réponse tumorale (ITT) Lapatinib (n=145) Lapatinib + trastuzumab (n=146) 30 Odds ratio (95% CI): 2.2 (1.2 4.5) p=0.01 25 24,7 % Percentage (%) 20 15 10 Odds ratio: (95% CI): 1.5 (0.6 3.9) p=0.46 6,9 % 10,3 % 12,4 % 5 0 Overall response rate * Clinical benefit rate *Confirmed complete (CR) + parial response (PR) Confirmed CR + PR + stable disease 6 mo Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-30.

EGF104900: SG avec et sans crossover Survival (%) No. of subjects at risk L + T 146 120 87 63 42 25 1 L 145 100 64 46 28 13 L (crossover) 77 60 38 28 18 10 L (noncrossover) Time from randomisation (months) 68 40 26 18 10 3 Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2012;30:2585-92.

EGF104900: Toxicité Adverse events (all grades) n (%) Lapatinib (n=146) Lapatinib + trastuzumab (n= 149) Diarrhoea* Rash** Nausea Fatigue Dose de Lapa@nib 70 (48) 43 (29) 41 (28) 28 (19) 90 (60) 33 (22) 41 (28) 32 (21) Vomiting 26 (18) 21 (14) Dyspnoea 14 (10) 18 (12) Anorexia 14 (10) 17 (11) Cough 14 (10) 8 (5) Dermatitis acneiform 14 (10) 8 (5) Headache 13 (9) 15 (10) AE=adverse event *Includes diarrhoea, loose stools and frequent bowel movements. **Includes acne, dermatitis, eczema, erythema, folliculitis, rash, rash papular and rash pustular Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2010;1124-30.

EGF104900: Toxicité cardiaque Decreased left ventricular ejection fraction Lapatinib (n=146) Lapatinib + trastuzumab (n=149) Patients with events Number of events Serious events Events leading to study withdrawal Fatal events Hepatobiliary events Patients with events Number of events Serious event Events leading to study withdrawal Fatal events Pas plus de toxicité cardiaque 3 (2%) 3 3 (100%) 1 (33%) 0 6 (4%) 8 3 (38%) 2 (25%) 1 (13%) 9 (6%) 11 8 (73%) 3 (27%) 1 (9%) 3 (2%) 3 1 (33%) 0 0 AEs reported for >10% of paients in either treatment arm EGF104900 clinical study report

Extension d indicaion pour TYVERB Août 2013 Traitement du cancer du sein, avec surexpession des récepteurs HER2, en associa@on au Trastuzumab chez les pa@ents ayant une maladie métasta@que avec des récepteurs hormonaux néga@fs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par Trastuzumab en associa@on à une chimiothérapie (indicacon non remboursée à ce jour) 4 cp de 250mg/j Trastuzumab IV dose de charge 4mg/kg puis 2mg/kg/semaine

3 AMM!!! 1 - Pertuzumab+ Trastuzumab M+L1 2 - Trastuzumab + Lapa@nib M+> L1 3 Formule SC du Trastuzumab

TRASTUZUMAB / Sous Cutaneé Comment ça marche? Est- ce que c est aussi efficace? Appréciée?

Notre quo@dien.hercep@n Adjuvant ou métastaique 150 mg/7,2 ml d EPPI Dose/kg de poids corporel Dilué dans 250cc NaCl IV, en 90 à 30 min Pour 60 kg, dose de 480 mg dans 23ml

Comment ça marche? Hyaluronidase recombinante humaine rhuph20 AdministraIon SC hydrolyse l acide hyaluronique - à l ouverture temporaire d espaces intersiiels - à injecion sans douleur RéparaIon de la matrice intersiielle < 24 h SITES D INJECTION rhuph20 Hyaluronidase recombinante humaine Fibres d acide hyaluronique Et Collagène rhuph20 contrôle

Est- ce que c est aussi efficace? Hercep@n SC 600 mg Dose fixe ModélisaIon de la PharmacocinéIque à parir des résultats de phase1 (doses/différents poids) 1- Efficacité <- - - - - >satura@on des récepteurs HER2 ConcentraIon sérique de la forme SC au moins idenique à celle IV/3 sem 2 - Pr éviter la dose de charge concentraion sérique au moins égale à celle obtenue après C1 IV (8mg/kg) (>20µg/ml) 3 - Exposi@on sérique soit au moins idenique à la formulaion IV cad même AUC

HannaH Etude de phase III, randomisée, interna/onale trastuzumab SC K sein HER2+ (N = 596) >2 cm R 1:1 trastuzumab IV Néoadjuvant Chirurgie pcr Adjuvant 18 cycles/ 1 an Suivi 24 mois Docétaxel FEC 75 500/75/500 Trastuzumab IV 6 mg/kg/3 sem (8 mg/kg ddch Trastuzumab SC 600 mg/5 ml/3 sem (dose fixe) Objec@f I non- infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co- primaires - PK : C résiduelle observé à la pré- dose du cycle 8 - Efficacité : Réponse complète pathologique (pcr) Objec@fs II: Tolérance, tpcr, SSE, SG Jackisch C, et al. EBCC 2012

HannaH Caractéris/ques démographiques et tumorales Trastuzumab IV n = 263 Trastuzumab SC n = 260 Age, années Médian (intervalle) 50 (24 77) 50 (25 81) Poids, kg Médian (intervalle) 66,0 (44,4 137,1) 68,0 (43,0 136,0) Région, n (%) Asie Pacifique 54 (20,5 %) 59 (22,7 %) Europe de l Est 105 (39,9 %) 94 (36,2 %) Afrique du Sud 11 (4,2 %) 13 (5,0 %) Amérique du Sud 42 (16,0 %) 46 (17,7 %) Europe de l Ouest + Canada 51 (19,4 %) 48 (18,5 %) FEVG à l inclusion, % Médiane (intervalle) 65,0 (55 82) 66,0 (53 83) Type de cancer du sein,* n (%) Inflammatoire 15 (5,7 %) 19 (7,3 %) Localement avancé 99 (37,6 %) 105 (40,4 %) Opérable 149 (56,7 %) 136 (52,3 %) Statut Récept. Œstrogènes,* n (%) Négatif 132 (50,2 %) 125 (48,1 %) Positif 130 (49,4 %) 135 (51,9 %) Inconnu 1 (0,4 %) Sous-type de cancer du sein, n (%) Canalaire 240 (91,3 %) 240 (92,3 %) Lobulaire 17 (6,5 %) 12 (4,6 %) Autres 6 (2,3 %) 8 (3,1 %) Grade histologique Bien différentié 6 (2,3 %) 12 (4,6 %) Modérément différentié 136 (51,7 %) 142 (54,6 %) Faiblement différentié 120 (45,6 %) 106 (40,8 %) Anaplasique 1 (0,4 %) Efficacité population per protocole ; * Facteurs de stratification Jackisch C, et al. EBCC 2012

HannaH Résultats de pharmacociné/que (PK) Critère principal C résiduelle observé à la pré-dose Cycle 8 Trastuzumab IV n = 235 Trastuzumab SC n = 234 Moyenne géométrique (µg/ml) 51,8 69,0 Ratio (90 % IC) 1,33 (1,24; 1,44) Critères secondaires Patientes > 20 µg/ml pré-dose Cycle 8 232 (98,7 %) 227 (97,0 %) AUC au Cycle 7 Moyenne géométrique (µg/ml*jours) 1978 2108 Ratio (90 % IC) 1,07 (1,01; 1,12) Jackisch C, et al. EBCC 2012

HannaH Résultats d efficacité (1) Trastuzumab IV (n=263) Trastuzumab SC (n=260) Facteurs de pcr RE négaifs Hazard ra/o 2,68 (95 % IC 1,85; 3,87), p 0,0001 40,7 45,4 - Poids corporel p=0,28 - ConcentraIon sérique avant C8 p=0,45 Jackisch C, et al. EBCC 2012

HannaH Résultats d efficacité (2) Critères secondaires Trastuzumab IV n = 235 Trastuzumab SC n = 234 pcr dans le sein et ganglions (tpcr) 90 (34,2 %) 102 (39,2 %) Différence en tpcr (95 % IC) 5,0 % (-3,5 %; 13,5 %) Taux de réponse globale 231 (88,8 %) 225 (87,2 %) Délai médian de réponse 6 semaines 6 semaines

EIs sévères (Grade 3) (1) Incidence comparable IV vs. SC Système / évènement indésirable Trastuzumab IV n = 298 N (%) Trastuzumab SC n = 297 N (%) Total patientes avec au moins un EI 155 (52,0) 154 (51,9) Nombre total d EIs 266 242 Troubles du système sanguin et lymphatique 110 (36,9) 105 (35,4) Troubles gastro-intestinaux 19 (6,4) 17 (5,7) Infections 15 (5,0) 20 (6,7) Troubles gynécologiques 12 (4,0) 12 (4,0) Problèmes au site d administration 11 (3,7) 8 (2,7) Troubles cutanés et sous-cutanés 12 (4,0) 7 (2,4) Troubles vasculaires 6 (2,0) 11 (3,7) Investigations 7 (2,3) 5 (1,7) Tissu musculosqueletique et connectif 6 (2,0) 6 (2,0) Blessure, empoisonnement et complications procédurales 8 (2,7) 3 (1,0) Troubles du métabolisme et de la nutrition 8 (2,7) 3 (1,0) Troubles du système nerveux 6 (2,0) 4 (1,3) Incidence < 2 % exclue Jackisch C, et al. EBCC 2012

EIs graves (SAE) Système / EIG (n) Trastuzumab IV (n = 298) Grade Trastuzumab SC (n = 297) Grade Vigilance accrue? Tous 1 & 2 3 4 5 Tous 1 & 2 3 4 5 Tous les systèmes 37 8 19 17 1 62 16 35 19 3 Système sanguin et lymphatique Infections et infestations 19 1 3 15-21 1 7 13-13 2 8 2 1 27 7 15 1 1 Troubles cardiaques 2 1 1 - - 4 2 2-1 Troubles généraux et site d administration - - - - - 4 3 1-1 Troubles respiratoires et thoraciques - - - - - 4 2 1 1 - Reported in SC only: 2 Pregnancies, 1 Tm-Marker increased (Gr 3), 1 new primary cancer (thyroid) HospitalisaIons ou prolongaions d hospitalisaion

HannaH Tolérance cardiaque Pas de différence! n (%) Trastuzumab IV n = 298 Trastuzumab SC n = 297 FEVG < 50 et diminution 10 points à partir de l inclusion 6 (2,0) 7 (2,4) ICC symptomatique, NYHA classe II 0 2 (0,7) FEVG < 45 et diminution 10 points à partir de l inclusion 3 (1,0) 5 (1,7) Population de tolérance Jackisch C, et al. EBCC 2012

Quel traitement si Her2+++ avec métas cérébrales symptoma@ques Radiothérapie???? L1 Capecitabine Lapatinib L2 Lapatinib + trastuzumab L3 Chimio x + trastuzumab L4 Chimio x + trastuzumab Presented By Martine J. Piccart-Gebhart, at 2013 ASCO Annual Meeting

Quel traitement si Her2+++ avec métas cérébrales Asymptoma@ques L1 Capecitabine Lapatinib TDM-1????? opion L2 L3 Lapatinib + trastuzumab Chimio x + trastuzumab Radiothérapie à progression L4 Chimio x + trastuzumab Presented By Martine J. Piccart-Gebhart, at 2013 ASCO Annual Meeting

Neo- ALTTO: schéma Invasive operable Lapatinib 1500 mg QD Lapatinib 1500 mg QD HER2+ breast cancer T>2 cm (inflammatory breast cancer excluded) LVEF 50% n=450 Stra@fica@on T 5 cm vs. T >5 cm ER or PgR+ vs. ER & PgR N 0-1 vs. N 2 ConservaIve surgery or not R A N D O M IS E Paclitaxel 80 mg/m 2 QW Trastuzumab 4mg/kg load 2mg/kg QW Paclitaxel 80 mg/m 2 QW 6 wks: Lapatinib 1000 mg QD +12 wks: Lapatinib 750 mg QD Trastuzumab 4mg/kg load, 2mg/kg QW Paclitaxel 80 mg/m 2 QW S U RG E R Y F E C X 3 Trastuzumab 2mg/kg QW Lapatinib 1000mg QD Trastuzumab 2mg/kg QW 6 wks + 12 wks 34 weeks 52 weeks of anti-her2 therapy FEC=5- Fluorouracil+Epirubicin+Cyclophosphamide; LVEF=le ventricular ejecion fracion; ER=estrogen receptor; PR=progesterone receptor Study Protocol

Neo- ALTTO: pcr sein Sein + Gg p=0.0001 p=0.0007 % Response p=0.34 p=0.13 L+T n=154 n=149 n=152 pcr Pathological Complete Response L=lapatinib; T=trastuzumab; L+T=lapatinib plus trastuzumab; pcr=pathological complete response; tpcr=locoregional total pcr. *Excludes 15 patients because their nodal status could not be assessed. Baselga J et al. Lancet Oncol. 2012;379(9816):633-40. L+T n=150* n=145* n=145* tpcr Locoregional (total) pcr

Neo- ALTTO: pcr selon RH p=0.013 p=0.002 % Response p=0.31 p=0.73 n=80 n=75 n=77 HR positive L+T n=74 n=74 n=75 HR negative L+T L=lapatinib; T=trastuzumab; L+T=lapatinib plus trastuzumab; pcr=pathologic complete response; HR=hormone receptor Baselga J et al. Lancet Oncol. 2012;379(9816):633-40.

Etudes récentes en phase méta montrant un bénéfice en PFS et OS M Piccart, ASCO 2013