Les anticoagulants oraux directs: -Quel positionnement dans la MTEV? -Quelle est la place de la biologie dans leur suivi/utilisation? Pr. David SMADJA Service d hématologie biologique, HEGP, Paris Inserm UMR-S 1140, Université Paris Descartes Cibles thérapeutiques: la coagulation KHMP PK XI XII Anti-Xa Indirects AT: HNF, HBPM, Fonda VIIIa IXa Va Xa Thrombine VIIa FT 1 Fxa! 1000 FIIa Anti-Xa directs Inhibiteurs de la thrombine directs Fibrine Activation plaquettes 1
Anticoagulants directs: de nombreuses posologies Doses prophylactiques Doses curatives AOD: diminution des hémorragies cérébrales. Chai-Adisaksopha C et al. Blood 2014;124:2450-2458 2
Apixaban: seul AOD avec une supériorité vs. coumadine sur 3 paramètres AVC/saignements/mortalité Superior stroke/systemic embolism prevention embolism prevention 21% RRR P=0.01 Superior profile in major bleeding 31% RRR P Superior reduction in all-cause mortality 11% RRR P=0.047 Apixaban 212/ 9120 Warfarin 265/ 9081 Apixaban 327/ 9088 462/ 9052 Warfarin 603/ 9120 Apixaban 669/ 9081 Warfarin RRR, relative risk reduction Warfarin target INR 2.0 3.0 Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92 AOD en traitement de la MTEV ACCP SFMV 2016 2015 ESC 2008/ANSM 2009 - HNF -HBPM -FONDAPARINUX + relai AVK CHEST/ ACCP 2012 -Idem +RIVAROXABAN ESC 2014 -Idem -+AOD APIXABAN DABIGATRAN EDOXABAN RIVAROXABAN 3
Standard of care Parenteral 5 days 3 types d`approches pour ttt MTEV Bridging with VKA INR 2 3 (slow onset of action) AOD: Switching approach Dabigatran (RECOVER I 1, II 2 ), Edoxaban (HOKUSAI-VTE 3 ) Parenteral 5 days Switch pour AOD a dose entretien AOD: Single-drug approach AOD dose d` attaque Apixaban (AMPLIFY 4 ) Rivaroxaban (EINSTEIN PE 5, DVT 6 ) NOAC maintenance AOD dose dose entretien 1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342-522; 2. Schulman et al. Circulation 2014;129:764-72; 3. Büller et al. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415; 4. Agnelli et al. N Engl J Med. 2013;369:799-808; 5. Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363:2499-510; 6. Büller et al. N Engl J Med 2012;366:1287-97. Etudes de Phase III dans MTEV Initial (0 to 7 days) Long-term (7 days to 3 6 months) Extended (3 6 months to indefinite*) Parenteral* Vitamin K antagonist Apixaban in DVT & PE (AMPLIFY) 1 Apixaban in DVT & PE (AMPLIFY-EXT**) 2 Dabigatran and edoxaban not tested in initial treatment Dabigatran (RE-COVER) 3 Dabigatran (RE-COVER II) 4 Edoxaban (HOKUSAI-VTE) 6 Dabigatran (RE-SONATE) 5 Dabigatran (RE-MEDY) 5 No data with Edoxaban Rivaroxaban (EINSTEIN-DVT) 7 Rivaroxaban (EINSTEIN-PE) 8 Rivaroxaban (EINSTEIN-Extension**) 7 * Indefinite treatment refers to anticoagulation that is continued without a scheduled stop date but that may be stopped because of an increase in the risk of bleeding or a change inpatient s preference. ** LWMH, fondaparinux. Where approved, initial therapy may be with oral rivaroxaban. *** Subjects enrolled in the trial had completed 6 12 months of anticoagulant therapy 1. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;369:799-808; 2. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;368:699-708; 3. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342-522; 4. Schulman et al. Circulation 2014;129:764-72; 5. Schulman et al. N Engl J Med 2013;368:709-18; 6. The HOKUSAI-VTE Investigators, N Engl J Med 2013;369:1406-15; 7. Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363:2499-510; 8. Büller et al. N Engl J Med 2012;366:1287-97 DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism 4
AOD dans le Ttt aigue de la MTEV Apixaban AMPLIFY 1 Dabigatran RE-COVER 2 Dabigatran RE-COVER II 3 Edoxaban HOKUSAI-VTE 4 Rivaroxaban EINSTEIN-DVT 5 Rivaroxaban EINSTEIN-PE 6 Recurrent VTE or VTE-related death RR 0.84 (0.60 1.18) HR 1.10 (0.65 1.84) HR 1.08 (0.64 1.80) HR 0.89 (0.70 1.13) HR 0.68 (0.44 1.04) HR 1.12 (0.75 1.68) NOAC better P value for non-inferiority 0.003 Comp. better RR 0.31 (0.17 0.55) HR 0.82 (0.45 1.48) HR 0.69 (0.36 1.32) HR 0.84 (0.59 1.21) HR 0.65 (0.33 1.30) HR 0.49 (0.31 0.79) Major bleeding P value for superiority not reported not reported 0.35 0.21 0.003 0,1 1 10 NOAC better Comp. better Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made 1. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;369:799-808. 2. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342-52; 3. Schulman et al. Circulation 2014;129:764-72; 4. Büller et al. N Engl J Med 2013;369:1406-15; 5. Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363:2499-2510. 6. Büller et al. N Engl J Med. 2012;366:1287-97. AOD dans le Ttt prolongé de la MTEV Recurrent VTE or VTE-related death Major bleeding Major or CRNM bleeding Dose P value for superiority P value P value Apixaban AMPLIFY-EXT 1 2.5 mg twice-daily 5 mg twice-daily RR 0.33 (0.22 0.48) RR 0.36 (0.25 0.53) RR 0.49 (0.09 2.64) RR 0.25 (0.03 2.24) Not reported Not reported RR 1.20 (0.69 2.10) RR 1.62 (0.96 2.73) Not reported Not reported Rivaroxaban EINSTEIN- Extension 2 20 mg once-daily HR 0.08 (0.02 0.25) Not estimable* HR 2.92 (1.52 5.60) 0.001 Dabigatran RE-SONATE 3 150 mg twice-daily HR 0.18 (0.09 0.39) Not estimable * HR 5.19 (2.3 11.7) 0,01 0,10 1,00 10,00 0,1 1,0 10,0 100,0 NOAC better Placebo better NOAC better Placebo better NOAC better Placebo better * Odds ratio not calculable due to no events in the placebo arm Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made 1. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;368:699-708 2. Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363:2499-2510 3. Schulman et al. N Engl J Med 2013;368:709-18 5
Pharmacocinétique du dabigatran etexilate Biodisponibilité ~6,5% Pas de participation du Cyt P450 Estérases: catalyse hydrolyse DE!D D-Glucuronides T1/2 = 12-14h 93,5% non absorbé Elimination biliaire (~6%) Faible distribution tissulaire Liaison Prot Plasm ~35% Elimination rénale 85% sous forme active Pharmacocinétique du rivaroxaban Biodisponibilité Jusqu à 15mg: 80-100% T1/2 = 7-11h 2/3 métabolisé CYP 3A4, 2J2 Volume distribution ~50L Liaison Prot Plasm ~94%! Non dialysable Elimination biliaire 1/3 (Inactif) Elimination rénale 1/3 inactif 1/3 actif 6
Facteurs influençant la PK: Age, sexe, poids extrêmes, médicaments, fonction rénale, fonction hépatique Age, fonction rénale =Influence modérée sur taux fonction rénale Influence ++ sur taux dabigatran (150 mg, étude RELY) Liesenfield KH, J Thromb Haemost, 2011 rivaroxaban (20 mg, EISTEIN-DVT) Mueck W, Clin Pharmacokinet, 2013 Dans la FA Dabigatran BID 150mg 110mg AOD et fonction rénale Apixaban BID 5mg 2,5mg Rivaroxaban OD 20mg 15mg Elimination rénale Elimination Non rénale 80% 20% 27% 73% 35% 65% Réduction du Dosage Clcr 30-49mL/min Clcr 19-29mL/min Clcr 15-49mL/min IR Légère (50-80mL/min) IR Modérée (30-50mL/min) IR sévère (15-29mL/min) Age 80 ans Administration concomitante de vérapamil Si 2 des critères suivants: Créatinine sérique 133µmol, Age >80ans ou poids<60kg - - - 110mg Prudence - 15mg Prudence Contre indiqué 2,5mg Prudence 15mg Prudence Contre Indication Si creat <30ml/min Si Cl creat<15ml/min Si Cl creat<15ml/min Contrôler la fonction rénale du patient avant la prescription du traitement (ou en pratique juste après). 7
AOD et Biologie un contrôle biologique de l'hémostase n'est pas utile pour l'adaptation thérapeutique Évaluation de la fonction rénale : seul examen de biologie indispensable COCKCROFT ET GAULT interpréter un bilan d'hémostase chez un patient recevant un AOD? Dabigatran ng/ml Comment évaluer concentration plasmatique des AOD? Temps de thrombine dilué (chrono or chromogenic) Temps d écarine modifié ECAT (chromogenic) Rivaroxaban ng/ml Activité anti-xa Apixaban ng/ml Activité anti-xa 8
Pradaxa (Dabigatran) modification des tests d hémostase Test TP (%) TCA Fibrinogene TT drvvt AT Chromogène Factors II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII PC chromogenic PC chromogenic PS chromogenic APCr ristocetin cofactor (VWF:Rco) Influence Wrong Positives Ra-o APCr No interference Xarelto (Rivaroxaban) modification des tests d hémostase Test TP (%) TCA Fibrinogene TT drvvt AT Chromogène Factors II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII PC chromogenic PC chromogenic PS chromogenic APCr ristocetin cofactor (VWF:Rco) Influence Wrong Positives Ra-o APCr No interference 9
Test Influence TP (%)! TCA! Fibrinogene TT drvvt AT Chromogène Factors II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII PC chromogenic PC chromogenic PS chromogenic APCr ristocetin cofactor (VWF:Rco) Eliquis (Apixaban) modification des tests d hémostase Wrong Positives Ra-o APCr No interference ANSM Bilan 26 novembre 2013 Pharmacovigilance Plan de gestion des risques mis en place par EMEA pour les AOD PRADAXA Risque identifié : hémorragies Risques potentiels : Atteinte hépatique Anaphylaxie Risque théorique : SCA Interactions médicamenteuses (IAM) Description de la population traitée Autres points : Surdosage (prise en charge) mésusage Abus Utilisation en pédiatrie XARELTO Risque identifié : hémorragies Risques potentiels : Atteinte hépatique Atteinte pancréatique Atteinte rénale Études de cohorte observationnelle XAMOS XANTUS XALIA Études d'utilisation (UK, NL, DE) Informations manquantes Patients ClCr < 30 ml/mn Grossesse et allaitement Surdosage (prise en charge) IAM 10
Résultats globaux PRADAXA 1624 cas retenus 857 F, 755 H, 14 U âge moyen 77 10 ans Indication conforme à AMM dans 97% des cas Effets inattendus : 34% des cas Décès 175 cas (11% des cas) indication FA dans 61% des décès hémorragies : 66% des décès ETE : 12,5% des décès XARELTO 1566 cas retenus 814 F, 748 H, 4 U âge moyen 72 14 ans Indication conforme à AMM dans 95% des cas Effets inattendus : 32% des cas Décès 127 cas (8% des cas) indication médicale dans 77% des décès hémorragies : 65% des décès ETE : 19% des décès ANSM Bilan 26 novembre 2013 Les EI graves rapportés dans le suivi national sont principalement attendus et listés dans RCP. Les taux de notification sont soit stables, soit en baisse. Les effets hémorragiques sont les plus nombreux (environ 52%). Ils sont majeurs dans 42 à 52% des cas hors décès. Ce bilan ne permet pas de mettre en évidence un mésusage important, cependant les indications sont majoritairement conformes. Dans l'information aux prescripteurs insister sur la prise en compte de la fonction rénale, sur l association à d autres médicaments et sur les modalités de switch. Attention aux registres (GIHP) qui se constituent et risque de diminuer la notification spontanée. Rappeler la nécessité de déclarer. 11
! AOD et prise en charge hémorragies et/ou chirurgie, GIHP 2013 Pr Pierre Albaladejo, CHU Grenoble Exemple de protocole d'arrêt et de reprise d'un NACO pour une chirurgie à faible risque hémorragique (A) ou à risque hémorragique modéré ou élevé (B). En cas de relais par une héparine (situation B), aucun chevauchement entre les 2 anticoagulants n'est autorisé, ni en pré-, ni en post-opératoire Chirurgie à faible risque hémorragique Chirurgie à risque hémorragique modéré ou élevé 12
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Ann Fr Anesth Reanim (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2013.04.016 Pr Pierre Albaladejo, CHU Grenoble Pr Pierre Albaladejo, CHU Grenoble Ann Fr Anesth Reanim (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2013.04.016 15
AC Martin et al. JTH 2015- Inserm UMRS-1140 Effet de l apixaban sur la génération de thrombine et la polymérisation du réseau de fibrine! et effet de la réversion avec - CCP - Feiba - rfviia AC Martin et al. JTH 2015- Inserm UMRS-1140 Control Apixaban Apixaban+rFVIIa Apixaban+CPP Apixaban+Feiba 16
AC Martin et al. JTH 2015- Inserm UMRS-1140 Temps de latence ETP: Endogenous Thrombin Potential In vitro: Feiba meilleur moyen de neutraliser les effets de l apixaban «Antidotes».. et autres contrepoisons - IDARUCIZUMAB (BI 655075) Il s'agit d'un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre le dabigatran et développé par Boehringer Ingelheim. - ANDEXANET (PRT064445) Il s'agit d'un facteur Xa recombinant modifié pour ne plus avoir d activité enzymatique mais qui se fixe toujours fortement aux anti-xa, bloquant ainsi leur action. Il est développé par Portola Pharmaceuticals - ARIPAZINE (PER977) Il s'agit d'une petite molécule synthétique qui semble avoir une large activité contre tous les AOD anti-xa mais aussi anti-iia ainsi que les héparines et HBPM. Il est développé par Perosphere Inc. 17
Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'administration d'une dose de 20 mg d'apixaban a montré 2heuresaprès 20mg d apixaban 6heuresaprès 20mg d apixaban ASC d apixaban 50 % 27 % C max Aucun impact Aucun impact Diminution de la demi-vie moyenne De 13,4 h à 5,3 h De 13,4 h à 4,9 h Les AODs Le coût des AODs versus les AVKs v warfarine acenocoumarol fluindione dabigatran rivaroxaban apixaban Posologie journalière 5 mg 4 mg 20 mg 300 mg 20 mg 10 mg CM 6,75 2,97 3,90 75,78 75,78 72,21 CM avec 1 INR CM avec 1 INR et IDE CM avec 2 INR et IDE CM avec 3 INR et IDE CM avec 4 INR et IDE 15,31 11,57 12,50 75,78 75,78 75,78 21,39 17,65 18,58 75,78 75,78 72,21 36,07 32,33 33,26 75,78 75,78 72,21 50,75 47,01 47,94 75,78 75,78 72,21 65,43 61,69 62,62 75,78 75,78 72,21 18
Conclusions Les NACO: de nouveaux outils avec de multiples avantages et un confort patient indéniable Pas de suivi en routine La mesure de l'activité anti-xa ou anti- IIa grâce à des calibrants dédiés: la meilleure manière de suivre au plus près ces nouvelles molécules. Néanmoins, un besoin de suivi indéniablepour de nombreux patients: * Évaluer les cas de sur et sous-dosages Cutt-off Hémostatique AOD : 30 ng/ml Cutt off Hemostatique Pour apixaban??? " Les patients à risque (insuffisants rénaux, hépatiques, personnes âgées, poids extrêmes) et patients polymédiqués * Évaluer une activité résiduelle en cas de reprise de chirurgie ou chirurgie urgente surtout si cette dernière est invasive 19