Anesthésie locorégionale et anticoagulants : nouvelle approche

Anesthésie locorégionale et anticoagulants : nouvelle approche N. ROSENCHER, L. BELLAMY Toutes les recommandations sur l association de l anesthésie médullaire avec les anticoagulants reposent actuellement sur des avis d experts. En effet, l hématome compressif médullaire est un événement tellement rare que seule une étude incluant plusieurs centaines de milliers de patients pourrait éventuellement prouver l efficacité et la tolérance de ces recommandations. La différence entre celles-ci d un continent à l autre ou d un pays européen à l autre paraît surprenante quand il s agit du même anticoagulant. Mais, compte tenu de l absence d étude possible, il est tout à fait compréhensible que ces avis d experts soient différents. Dans le cadre des anesthésies médullaires, une réflexion nouvelle doit être aujourd hui entreprise afin qu une méconnaissance de ces nouveaux anticoagulants n obère pas leur utilisation et garantisse une sécurité maximale à nos patients. En effet, la mise sur le marché de nouveaux anticoagulants depuis décembre 2008 nous contraint à repenser les recommandations établies essentiellement avec les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). En France, nous utilisons essentiellement des HBPM (de pharmacocinétique identique) et le fondaparinux. Mais les nouveaux anticoagulants commercialisés ont des propriétés pharmacocinétiques différentes obligeant à revenir à un raisonnement fondé sur la pharmacocinétique afin de trouver un juste équilibre entre le risque hémorragique et le risque thrombotique et afin aussi de généraliser ces recommandations quel que soit le pays ou le continent et quel que soit l anticoagulant utilisé. Incidence et particularités de l hématome compressif après une anesthésie Ce risque existe essentiellement avec les péridurales et les rachianesthésies. Cependant, il existe quelques cas d hématomes compressifs avec le bloc du plexus lombaire par voie postérieure décrit dans la littérature [1-3]. Ce risque existe donc et, même s il est rare [4], il faut le prendre en compte. C est pourquoi toutes les suggestions de ce texte s adressent aux anesthésies médullaires mais aussi aux blocs profonds avec ou sans cathéter dont on ne peut surveiller de visu un hématome compressif comme le bloc du plexus lombaire par voie postérieure. De plus, les dernières recommandations 2008 de l American College of Chest Physicians (ACCP) [5] stipulent que tous les patients devant bénéficier d une anesthésie médullaire anesthésique ou analgésique et prenant concomitamment des anticoagulants doivent être sélectionnés et surveillés avec soin (grade 1A). Il en est de même pour les patients bénéficiant dans les mêmes conditions d un bloc périphérique profond (grade 1C). Incidence Si elle est encore difficile à évaluer avec certitude, l incidence de l hématome médullaire est toujours dix à quinze fois supérieure en cas de prescription conjointe d anticoagulants. L incidence Correspondance : Département d Anesthésie, Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France, e-mail : nadia.rosencher@cch.aphp.fr 31

retrouvée la plus élevée actuellement dans la littérature (Tabl. I) est de 1/3 600 péridurales réalisées en orthopédie après prothèse totale du genou et dont les deux tiers surviennent chez la femme de plus de 75 ans [6]. Ce risque est plus grand en cas de pose de cathéter par rapport à une ponction simple et plus important après péridurale que rachianesthésie. Enfin, le moment du retrait du cathéter expose tout autant à un risque de lésion vasculaire que lors de la ponction [7]. Tableau I Incidence des hématomes périduraux (plusieurs études). APD Rachianesthésie Études Chirurgies H F H F Moen, 2004 [6] Arthroplastie du genou 1/9 000 1/3 600 Arthroplastie de la hanche 1/29 000 Fracture de la hanche - - - 1/22 000 Analgésie obstétricale - 1/200 000 - - Césarienne - - - 1/50 000 Total 1/10 300 1/480 000 Tryba, 1997 [8] 1/250 000 SFAR [9] Total 1/275 000 à 1/150 000 1/250 000 à 1/220 000 Diagnostic et traitement D autre part, c est un événement très rare mais dont les conséquences peuvent être drastiques d autant plus qu elles ne sont pas attendues ou prévues (paraplégie, incontinence) et le traitement lourd (décompression chirurgicale) n est efficace seulement si un délai de compression est inférieur à huit heures. Il ne faut donc pas banaliser ce risque et réaliser une IRM dès qu un signe clinique de compression apparaît. Délai d apparition Ceci est d autant plus insidieux que la survenue des signes cliniques de compression d un hématome est rarement après quelques heures, mais surtout deux ou trois jours après la dernière injection d anticoagulant [10]. Volume Un volume de 5 ml seulement peut suffire à provoquer une compression médullaire. Cela paraît vraiment surprenant car le volume injecté dans l espace péridural pour un blood patch peut dépasser les 20 ml. Une des raisons avancées la plus probable est le fait que cet espace péridural, ouvert chez le jeune, se ferme progressivement avec l âge [11]. En post-opératoire, le retard d apparition de la symptomatologie pourrait s expliquer par l accumulation des anticoagulants en cas d insuffisance rénale, même modérée, chez le sujet âgé [12]. Les dernières recommandations Si la prise d aspirine ou d anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sous réserve de l absence de trouble de la coagulation, ne contre-indique nullement la réalisation d une anesthésie médullaire, il n en est pas de même avec le clopidogrel. Aujourd hui, les dernières recommandations pour la pratique clinique SFAR 2006 [9] ou de l ASA [13] indiquent que l on doit impérativement respecter un certain délai entre la réalisation d une anesthésie médullaire et/ou l ablation d un cathéter et l injection d un anticoagulant (Tabl. II). En effet, en Europe, le retrait du cathéter après injection d HBPM à dose prophylactique doit se faire en moyenne entre seize et vingt heures (selon le pays) et l injection suivante entre huit et quatre heures après le retrait du cathéter. En revanche, aux États-Unis, il est recommandé de retirer le cathéter dix heures après une injection d HBPM et l injection après retrait se fait deux heures plus tard. 32

HBPM et HNF Tableau II Gestion des HBPM classiques en cas d anesthésie médullaire. Doses préventives Injection après retrait Avec HBPM, ablation cathéter aux États-Unis 10 heures 2 heures En Europe 16 à 20 heures 20 heures En France 8 à 4 heures 4 heures Si ponction traumatique 24 heures 24 heures On comprend, à la lecture de ce tableau, que la généralisation qui prévalait jusqu à maintenant concernant les HBPM dans leur ensemble et leur management périopératoire sont devenus obsolètes. Il faudra désormais savoir s adapter en fonction de la molécule d anticoagulant choisie. La connaissance des demi-vies et des délais pour atteindre la concentration maximum du produit (T max ) sera indispensable à la bonne prescription de ces agents [12], facteurs de risques hémorragiques liés au patient comme l âge supérieur à 75 ans, les poids inférieurs à 50 kg, les pathologies de la colonne vertébrale ou encore l insuffisance rénale [13] des facteurs de risques liés à la chirurgie et à la ponction (traumatique, multiples, insertion de cathéter) [13]. Il est surprenant de voir que toutes ces recommandations insistent sur le délai avant le retrait du cathéter qui doit être au minimum de deux demi-vies et ne prennent pas vraiment en compte l injection suivante qui varie de deux heures aux États-Unis et à six heures en Allemagne. En effet, le retrait du cathéter signifie un risque de lésion vasculaire, donc le risque lié à l injection après le retrait est au moins aussi important que l injection avant le retrait. Les signes cliniques de compression surviennent, en médiane, deux jours après [10], ce qui sous-entend que l injection après le retrait est sûrement dangereuse lui aussi. Les nouveaux anticoagulants Depuis plus de dix ans, de nouveaux anticoagulants sont développés avec l ambition de répondre à nos exigences cliniques, à savoir prise orale, pas de surveillance biologique nécessaire, pas de risque de TIH, produit synthétique, efficacité et tolérance au moins comparable aux anticoagulants que nous utilisons couramment. Il est donc nécessaire de répondre à la gestion des anesthésies médullaires avec ou sans cathéters profonds avec l utilisation de ces nouveaux anticoagulants. C est pourquoi un modèle se fondant sur la pharmacocinétique de chaque molécule a été proposé [12]. Cependant, comme aucune étude ne peut valider ce modèle, on doit le considérer comme une suggestion. Il faut environ huit heures pour que le clou plaquettaire demeure stable, même après l introduction d anticoagulants chez un sujet sans troubles de l hémostase [12]. Cela est corroboré par des travaux étudiant le risque hémorragique après administration post-opératoire de fondaparinux. Compte tenu du T max qui est très court (30 à 60 minutes après l injection), il faudrait attendre huit heures avant la première injection pour laisser le temps d hémostase aux vaisseaux lésés par la chirurgie. C est pourquoi le risque hémorragique augmente quand la première injection est réalisée avant les six à huit premières heures post-opératoires [14]. Ce qui veut dire que le pic d action de l anticoagulant choisi devrait avoir lieu huit heures après l effraction vasculaire potentielle. On protège le patient d un risque thrombotique, d une part, et on s assure un délai d hémostase suffisant, d autre part. Ce schéma de prescription du fondaparinux a été éprouvé avec succès dans une l étude EXPERT multicentrique européenne [15]. Les règles proposées fondées sur la pharmacocinétique [12] (Fig. 1) 1. La première prise d anticoagulant après une ponction médullaire doit respecter au moins huit heures entre la fin de l intervention et le pic de concentration maximale du produit. 2. Le retrait d un cathéter profond devrait se faire dans un délai respectant au moins deux demivies après la dernière prise de l anticoagulant. En effet, après deux demi-vies, il ne reste que 25 % de 33

la molécule en circulation, privilégiant ainsi une balance entre le risque thrombotique et hémorragique. Évidemment, chez les insuffisants rénaux sévères (clairance inférieure à 30 ml/min) cette demi-vie est augmentée et il faut en tenir compte. 3. Enfin, la prise après le retrait du cathéter doit respecter un temps d hémostase de huit heures entre le retrait et le T max de chaque produit. Donc, elle se fait huit heures-t max au minimum après le retrait. Plus le T max est long, plus le délai sera court. En effet, pour les HBPM, le T max est de trois à quatre heures, cela signifie que l injection suivante peut se faire entre huit heures moins quatre heures, soit quatre heures après le retrait. Fig. 1. - Récapitulatif d une suggestion de stratégie d utilisation des anticoagulants lors de la réalisation d une anesthésie médullaire [12]. Il suffit donc de connaître la pharmacocinétique des molécules pour adapter ce schéma [12] (Tabl. III). Tableau III Pharmacocinétique en l absence d insuffisance rénale. HNF : héparine non fractionnée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; T max : temps pour atteindre la concentration maximum ou pic d activité ; S.C. : sous-cutané. Anticoagulant Demi-vie (heures) T max (heures) HNF I.V. 1 à 2 Immédiatement HNF S.C. 8 à 12 2 à 2.5 HBPM S.C. 3 à 4 3 à 4 Fondaparinux S.C. 17 à 18 < à 1 Dabigatran (oral) 14 à 17 2 à 4 Rivaroxaban (oral) 5 à 10 2 à 4 Il faut cependant ne pas oublier que l hémostase est conditionnée par bien d autres facteurs que la fonction rénale. Le nombre de plaquettes, la prise d antiagrégants plaquettaires, la perfusion de dextrans, l anémie sévère ou encore la température corporelle modifient la pharmacocinétique des anticoagulants. Mais, dans tous les cas, le dosage de l activité anti-xa n est pas un bon marqueur prédictif du risque hémorragique. Il faudra donc en toutes circonstances évaluer la balance bénéfice/risque en se fondant aussi sur le contexte clinique. 34

Le fondaparinux (Arixtra ) C est une héparine de synthèse d ultra bas poids moléculaire (5 sucres = pentasaccharide) ayant une activité anti-xa indirecte exclusive qui diminue de 50 % l incidence de toutes les thromboses en comparaison avec l énoxaparine quel que soit le type d anesthésie, de chirurgie, le sexe, y compris dans les sous-groupes de risques thrombo-emboliques élevés (BMI > 30 et antécédents thrombo-emboliques) [14]. A condition d initier le traitement six à huit heures après la fin de l intervention, la tolérance hémorragique est comparable à celle de l énoxaparine [14]. Il est recommandé en France [9] et par l ACCP (grade 1A) [5] après fracture du col du fémur pendant 35 jours à la dose de 2,5 mg par jour grâce à l étude Penthifra + [16] qui est la seule étude faite avec fracture du col du fémur. Cependant, pour tous les patients en insuffisance rénale modérée, il existe une AMM (sauf en France) pour la dose de 1,5 mg. Ses propriétés pharmacocinétiques sont très différentes des HBPM. En effet, la demi-vie est de 16 à 17 heures et le pic de concentration maximum est seulement de 30 à 60 minutes après l injection. Ceci explique d ailleurs que la précocité d injection avant les six à huit premières heures post-opératoires provoquaient chez les sujets fragiles un risque de saignement majeur [14]. Une étude (EXPERT) réclamée par les autorités sur 5 000 malades en orthopédie a évalué l impact du retrait d un cathéter de péridurale sur 2 000 malades après avoir sauté une injection de fondaparinux, en comparaison avec un schéma de prescription journalier avec anesthésie générale [15]. Dans cette étude, le retrait du cathéter a été réalisé après deux demi-vies, soit 36 heures après la dernière injection et, compte tenu du très court T max, l injection suivante était faite douze heures après ce retrait de cathéter. Il n y a pas eu de différence sur le nombre de thromboses symptomatiques après avoir sauté une injection. Il n y a pas eu non plus d hématome compressif avec ce schéma d utilisation (Fig. 2). Retrait du cathéter anticoagulants Pas de dose Nouvelle prise 20 h 8 h 20 h Demi-vie x 2 = 36 h Fenêtre thérapeutique de 48 heures Surveillance neurologique pendant 3 jours (après le retrait du cathéter) Fig. 2. - Modalités d utilisation du fondaparinux avec anesthésie médullaire et cathéter [15], mais totalement reproductible avec le dabigatran etexilate qui a une pharmacocinétique très proche. Le dabigatran etexilate (Pradaxa ) C est une molécule antithrombine directe, synthétique, existant uniquement sous forme orale. Il interagit tant avec la thrombine soluble qu avec la thrombine liée à la fibrine du thrombus contrairement aux héparines. 35

Pradaxa a obtenu l AMM européenne depuis janvier 2008 dans la thrombo-prophylaxie en chirurgie orthopédique de la hanche [17] et du genou [18]. Les doses recommandées sont de 220 mg/jour en une seule prise orale entre 40 et 120 kg et une dose plus faible de 150 mg/jour chez les sujets fragiles, c est-à-dire de plus de 75 ans, les insuffisants rénaux modérés et les patients sous amiodarone. Ceci est remarquable car c est enfin la première AMM en France incluant la réduction de la dose d anticoagulant pour les sujets fragiles avec des études qui ont montré que cette dose conservait une efficacité aussi bonne que l enoxaparine. Pradaxa est contre-indiqué chez les patients insuffisant rénaux sévères, insuffisants hépatiques, sous quinidine et chez les femmes enceintes ou en âge de procréer sans contraception. Il n existe pas d interaction avec l alimentation ni avec le cytochrome P450. Il est déjà sur le marché en France au prix journalier de 4,40 euros. Après administration orale, Pradaxa est rapidement transformé sous forme active. Le pic de concentration (T max ) est atteint entre deux à quatre heures après l absorption orale, mais après six heures lors de la première prise en post-opératoire immédiat. Sa demi-vie est de 14 à 17 heures et son élimination essentiellement rénale. Actuellement, il n est pas recommandé dans l AMM de mettre un cathéter péridural. Cependant, la pharmacocinétique nous suggère de commencer la première dose seulement quatre heures après la fin de l intervention s il y a ponction médullaire et de sauter une prise pour retirer un cathéter, soit 36 heures après la dernière dose et recommencer 12 heures après, comme le fondaparinux, car les demi-vies sont semblables (Fig. 2). Le rivaroxaban (Xarelto ) C est une molécule anti-xa orale directe (ne se fixe pas sur l antithrombine, contrairement aux héparines et au fondaparinux), synthétique, qui a obtenu l AMM en Europe depuis le 30 septembre 2008. Le rivaroxaban n est pas encore commercialisé en France. Les études en orthopédie, après PTH et PTG, ont montré une meilleure efficacité que l enoxaparine avec une diminution de plus de 50 % de tous les événements thrombo-emboliques (ETE) et de 80 % des ETE majeurs, sans différence significative sur les saignements [19-21]. Pharmacocinétique Le rivaroxaban ou Xarelto a une demi-vie courte de cinq heures chez le sujet jeune et de neuf à dix heures chez le sujet âgé. Le temps pour atteindre la concentration maximum (T max ) est entre deux et quatre heures après la prise orale. Par ailleurs, il existe peu de variabilité inter et intra-individuelle ni d interaction avec l alimentation et pas d interaction avec le cytochrome P450, mais avec le 3A4. C est pourquoi il interagit avec les inhibiteurs enzymatiques hépatiques tels que les antifungiques du type azolés et les inducteurs tels que la rifampicine. Son élimination rénale est de 66 %, mais seulement 33 % sont éliminés sous forme de métabolites actifs, expliquant sa faible accumulation chez les insuffisants rénaux modérés. Le reste est éliminé par voie hépatique. Xarelto a obtenu l AMM européenne à la dose de 10 mg /jour pour un poids entre 40 et 120 kg, en une seule prise journalière en commençant six à huit heures après la fin de l intervention. Il n est pas recommandé chez l insuffisant rénal sévère mais est contre-indiqué chez un insuffisant hépatique sévère, la femme enceinte ou en âge de procréer sans contraception et le kétakénazole. Dans cette AMM, l anesthésie médullaire est autorisée, même avec cathéter, selon les règles pharmacocinétiques détaillées ci-après : prise du premier comprimé six à huit heures après la fin de l intervention, ablation d un cathéter après 18-20 heures (deux demi-vies) et prise orale suivante quatre à six heures après ablation du cathéter. Conclusion La connaissance parfaite des caractéristiques pharmacocinétiques des futurs anticoagulants déjà ou bientôt à notre disposition est indispensable à une bonne pratique, mais le respect de ces règles de 36

prescriptions n affranchit pas le praticien d être vigilant et de connaître les signes cliniques en rapport avec un hématome compressif (douleur lombaire, troubles sensitifs, paralysie et incontinence urinaire) dont il gardera à l esprit que leur survenue peut être retardée. Ces suggestions ne peuvent être qu un compromis entre le risque hémorragique et le risque thrombotique. Enfin, il faudra également évaluer le bénéfice/risque d une anesthésie médullaire en comparaison avec une anesthésie générale. En effet, en orthopédie, les ALR plexiques et tronculaires avec ou sans anesthésie générale ont bien contrebalancé les avantages de l anesthésie médullaire. BIBLIOGRAPHIE [1] Aveline C., Bonnet F. - Delayed retroperitoneal haematoma after failed lumbar plexus block. Br. J. Anaesth., 2004 ; 93(4) : 589-591. [2] Hsu D.T. - Delayed retroperitoneal haematoma after failed lumbar plexus block. Br. J. Anaesth., 2005 ; 94(3) : 395. [3] Weller R., Gerancher J., Crews J., Wade K. - Extensive retroperitoneal hematoma without neurologic deficit in two patients who underwent lumbar plexus block and were later anticoagulated. Anesthesiology, 2003 ; 98(2) : 581-585. [4] Capdevila X., Pirat P., Bringuier S., Gaertner E., Singelyn F., Bernard N. et al. - Continuous peripheral nerve blocks in hospital wards after orthopedic surgery: a multicenter prospective analysis of the quality of postoperative analgesia and complications in 1,416 patients. Anesthesiology, 2005 ; 103(5) : 1035-1045. [5] Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F., Heit J.A., Samama C.M., Lassen M.R. et al. - Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008 ; 133(6) : 381S-453S. [6] Moen V. - Severe neurological complications after central neuraxial blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology, 2004 ; 101(4) : 950-959. [7] Tryba M. - European Practice Guidelines: thromboembolism prophylaxis and regional anesthesia. Reg. Anesth. Pain Med., 1998 ; 23(2) : 178-182. [8] Tryba M., Wedel D.J. - Central neuraxial block and low molecular weight heparin (enoxaparine): lessons learned from different dosage regimes in two continents. Acta Anaesthesiol. Scand., 1997 ; 111(Suppl.) : 100-104. [9] Samama C.M., Albaladejo P., Benhamou D., Bertin-Maghit M., Bruder N., Doublet J. et al. - Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur. J. Anaesthesiol., 2006 ; 23(2) : 95-116. [10] Horlocker T. - What s a nice patient like you doing with a complication like this? Diagnosis, prognosis and prevention of spinal hematoma. Can. J. Anaesth., 2004 ; 51(6) : 527-534. [11] Hogan Q. - Epidural catheter tip position and distribution of injectate evaluated by computed tomography. Anesthesiology, 1999 ; 90(4) : 964-970. [12] Rosencher N., Bonnet M.P., Sessler D.I. - Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia, 2007 ; 62(11) : 1154-1160. [13] Horlocker T., Wedel D.J., Benzon H.T., Brown D.L., Enneking F.K., Heit J.A. et al. - Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (The second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation. Reg. Anesth. Pain Med., 2003 ; 28(3) : 172-197. [14] Turpie A.G., Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M.R. - Superiority of fondaparinux over enoxaparin in preventing venous thromboembolism in major orthopedic surgery using different efficacy end points. Chest, 2004 ; 126(2) : 501-508. [15] Singelyn F.J., Verheyen C.C., Piovella F., Van Aken H.K., Rosencher N. - The safety and efficacy of extended thromboprophylaxis with fondaparinux after major orthopedic surgery of the lower limb with or without a neuraxial or deep peripheral nerve catheter : the EXPERT Study. Anesth. Analg., 2007 ; 105(6) : 1540-1547 [table of contents]. [16] Eriksson B.I., Lassen M.R. - Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch. Intern. Med., 2003 ; 163(11) : 1337-1342. [17] Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., Kurth A.A., Van Dijk C.N., Frostick S.P. et al. - Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2007 ; 370(9591) : 949-956. [18] Eriksson B.I., Dahl O., Van Dijk C.N., Frostick S.P., Kurth A.A. et al. - A new oral anticoagulant, dabigatran etexilate, is effective and safe in preventing venous thromboembolism after total knee replacement surgery. (The RE-MODEL trial). Blood, 2006 ; 108(11) : 573. 37

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