Enquêtes cas-témoins Planification & Analyse simple

M1 "Épidémiologie, Santé Publique & Recherche clinique" Enquêtes cas-témoins Planification & Analyse simple Dr Sophie Bastide Département BESPIM Biostatistique, Epidémiologie, Santé Publique, Information Médicale CHU Nîmes Caremeau M1 ESPRC 14/02/2013 1

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 2

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 3

Grands domaines de l épidémiologie (1/2) Épidémiologie descriptive Description, quantification et surveillance des phénomènes de santé Épidémiologie analytique ou étiologique Identification des déterminants des phénomènes de santé Épidémiologie évaluative ou expérimentale Évaluation de programmes, d actions de santéou de thérapeutiques M1 ESPRC 14/02/2013 4

Grands domaines de l épidémiologie (2/2) Descriptive Analytique Évaluative Épidémiologie de population (Sujets sains + sujets malades) Répartition et fréquence d une maladie Recherche de facteurs de risque Évaluation d action de santépublique (action de prévention, de dépistage ) Épidémiologie clinique (Sujets malades = patients) Nosographie d une maladie Recherche de facteurs pronostiques Évaluation de : Méthodes diagnostiques Méthodes thérapeutiques M1 ESPRC 14/02/2013 5

Différents types d études Intervention ou contrôle de l exposition Non Oui Études observationnelles Études expérimentales Études descriptives Fréquence et répartition d un état de santé Études analytiques / étiologiques Recherche de facteurs de risque / facteurs pronostiques Études d évaluation de procédures Enquêtes de prévalence Transversales uniques ou répétées Enquêtes cas-témoins Retrospectives Enquêtes de cohorte exposés non exposés Historiques Historico-prospectives Prospectives diagnostiques : Études diagnostiques thérapeutiques : Essais thérapeutiques Enquêtes d incidence d intervention en (cohorte descriptive) santé publique : Longitudinales Études avant/après M1 ESPRC 14/02/2013 Études ici/ailleurs 6

Enquêtes cas-témoins De loin les plus fréquentes des études épidémiologiques analytiques +++ Raisons : Souvent plus courtes Nécessitant moins de sujets Moins coûteuses que les enquêtes de cohorte Problème : Nombreux biais possibles M1 ESPRC 14/02/2013 7

Niveaux de preuve M1 ESPRC 14/02/2013 8

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Grands principes (1/6) Objectif : Comparer entre deux groupes la fréquence d exposition antérieure à un facteur donné 1 facteur àexpliquer : Un état de santé Un évènement de santé Une pathologie 2 groupes : Les cas : personnes présentant l évènement de santé Les témoins : personnes ne présentant pas l évènement de santé 1 (ou plusieurs) facteur(s) explicatif(s) : Facteurs de risque (FDR) Facteurs protecteurs M1 ESPRC 14/02/2013 10

Grands principes (2/6) Méthodologie : Inclusion de 2 groupes suivant le statut vis-à-vis de la pathologie étudiée : Cas malades (M+) Témoins non malades (M ) Recueil de l information : recherche rétrospective de l exposition (E+/E ) au facteur M1 ESPRC 14/02/2013 11

Grands principes (3/6) Passé Présent Futur Temps Recueil de l information Inclusion des sujets E+ E E+ E M+ (Cas) M (Témoins) E = exposition M = maladie Recueil de l information toujours rétrospectif M1 ESPRC 14/02/2013 12

Grands principes (4/6) Question de recherche / Hypothèse àtester +++!! Comme toujours!! 1 question précise (ou quelques questions précises) Ex : les femmes atteintes de cancer du sein ont-elles plus que les autres, indemnes de cette maladie, des antécédents de prise d'œstroprogestatifs? Ex : les enfants leucémiques ont-ils plus souvent que d'autres non leucémiques une mère qui a reçu une irradiation pelvienne pendant sa grossesse? 1 hypothèse de réponse : Affirmation prédictive sur la relation entre une variable dépendante (la maladie) et une ou plusieurs variables indépendantes (la ou les expositions) M1 ESPRC 14/02/2013 13

Grands principes (5/6) Parfois études utilisées de manière exploratoire : En cas d un phénomène de santéaiguënon expliqué Urgence à résoudre le problème Pas d "idée" a priorisur la cause possible de la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 14

Grands principes (6/6) Ex : "épidémie" de cancer du vagin chez des adolescentes dans le Massachussetts en 1971 8 cas de cancer du vagin apparus de manière incongrue Aucune idée du facteur de risque en cause Réalisation d une étude cas-témoins exploratoire Inclusion des 8 cas de cancer du vagin et 32 témoins (chaque cas a étéappariéà4 témoins) Prise de DES (diethylstilbestrol) par leur mère pendant leur grossesse chez 7 cas sur 8 et chez aucun des 32 témoins Cette étude a suffi àfaire retirer le produit du marché. M1 ESPRC 14/02/2013 15

Plan Généralités Grands principes Planification Population Définition et sélection des cas Définition et sélection des témoins Recueil de l information Analyse simple Biais NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 16

Population d étude (1/2) POPULATION CIBLE POPULATION GENERALE POPULATION SOURCE ÉCHANTILLON M1 ESPRC 14/02/2013 17

Population d étude (2/2) Population générale : Ensemble de la population Population cible : Population qui a motivéau départ l organisation de l enquête Celle à laquelle on souhaiterait extrapoler les résultats Population source : Population de départ de l enquête en pratique Celle dont est extrait l échantillon Échantillon: Petit groupe d individus Représentatif de la population source M1 ESPRC 14/02/2013 18

Définition et sélection des cas (1/4) Cas = sujets atteints de la pathologie étudiée Nécessitéde critères et méthodes diagnostiques précis, standardisés et validés (reproductibilité, exactitude), et si possible objectifs : Biologie Cancers : Histologie +++ Différents niveaux de diagnostic possibles Source d erreur de classification (Biais) Ex : embolie pulmonaire Diagnostic certain = angiographie Diagnostic probable = ECG évocateur, radio thorax, histoire clinique Diagnostic possible = histoire clinique, radio thorax M1 ESPRC 14/02/2013 19

Définition et sélection des cas (2/4) Cas incidents: Prise en compte uniquement des nouveaux cas Nécessitéd un taux d incidence élevésinon impossibilitéde réaliser l étude Réduit les biais de sélection : Maîtrise de la définition de la maladie et de son diagnostic Mais impossible àfaire si la maladie est très rare (délais d inclusion trop longs) M1 ESPRC 14/02/2013 20

Définition et sélection des cas (3/4) Cas prévalents: Nouveaux et anciens cas (toujours malades) Pratique quand la maladie est très rare Biais de classement : En cas de maladie longue Modification de l exposition et des comportements entre le moment du diagnostic et le début de l étude Biais de sélection : survie sélective En cas de maladie rapidement mortelle Prise en compte des «vieux»cas Surreprésentation d un groupe particulier de la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 21

Définition et sélection des cas (4/4) Sources des cas: Études cas-témoins en population générale Registres +++, dépistage, déclaration obligatoire Études cas-témoins en milieu hospitalier Sous-ensemble de cas : hôpitaux, cliniques Risque de biais de sélection Études cas-témoins dans une cohorte («nestedcase control study») M1 ESPRC 14/02/2013 22

Définition et choix des témoins (1/6) Un des aspects les plus difficiles dans l'élaboration du protocole +++ Témoins = Sujets indemnes de la pathologie étudiée Mais représentatifs de la population dont sont issus les cas = population source (en tous points comparables aux cas sauf pour la maladie et l exposition) Groupe des témoins = groupe de référence Fréquence de base de l exposition dans la population dont sont issus les cas M1 ESPRC 14/02/2013 23

Définition et choix des témoins (2/6) Effectifs : Equilibré: 1 cas pour 1 témoin (le plus souvent) Déséquilibré: 1 cas pour 2 à4 témoins 2 grands types : Témoins en population générale Témoins hospitaliers M1 ESPRC 14/02/2013 24

Définition et choix des témoins (3/6) Témoins en population générale: Échantillon aléatoire de la population source des cas Choix d une base de sondage : Liste de logement, listes électorales Annuaire téléphonique Appels au hasard de numéros de téléphone («random digit dialing») Entourage : voisins, amis Liste des assurés affiliés au médecin du cas (GB) Fichier des certificats d immatriculation, fichier de l assurance maladie M1 ESPRC 14/02/2013 25

Définition et choix des témoins (4/6) Différents types de sondage : Aléatoire= chaque sujet a une chance identique d'être tiréau sort Systématique= tous les k ièmes individus de la liste après tirage au sort du premier Stratifié= tirage au sort d'individus dans des sous groupes déterminés (strates) de la population cible. La fraction de sondage peut être différent dans chaque strate. Apparié(+++) = àchaque cas on associe par tirage au sort des témoins répondant àcertains critères identiques (âge, sexe, CSP) M1 ESPRC 14/02/2013 26

Définition et choix des témoins (5/6) Témoins hospitaliers: Sujets hospitalisés : Dans le même établissement de soins que les cas Pour une pathologie sans lien avec celle qui nous intéresse Et sans lien avec l'exposition qui nous intéresse Quelles pathologies pour les témoins? Exclure les maladies liées au facteur étudié Grande variété de diagnostics Services au recrutement comparable à celui des cas Décédés ou vivants? M1 ESPRC 14/02/2013 27

Définition et choix des témoins (6/6) Témoins en population: Accès long et coûteux Motivation Disponibilitélimitée Taux de réponse Zone géographique souvent > cas Biais de sélection Biais de mémoire + Surexposition peu probable Biais de mesure de l exposition possible Généralisation des résultats + large Témoins hospitalisés: Accès facile Motivation + Disponibilitégrande Taux de réponse + Zone géographique cas Biais de sélection + Biais de mémoire Surexposition possible Biais de mesure de l exposition possible Généralisation des résultats M1 ESPRC 14/02/2013 28

Exercice n 1 (1/2) On souhaite étudier l association entre le déficit en α1- antitrypsine (maladie génétique très rare de l enfant) et un facteur d exposition E donné. On inclut 150 enfants de la file active des patients du service de pédiatrie français de référence de la pathologie. On prend en témoins 150 enfants des urgences pédiatriques du même hôpital appariés sur le sexe et l âge. Que pensez-vous du choix des cas? Du choix des témoins? M1 ESPRC 14/02/2013 29

Exercice n 1 (2/2) Cas : Cas prévalents Risque de biais de survie sélective Mais cas incidents très difficiles (maladie très rare) Meilleur choix possible Témoins : Témoins hospitalisés (+) Appariement (+) Zone géographique (Gravitédifférente de la maladie qui draine un bassin de population beaucoup plus large) Risque de biais de sélection ( ) Choix discutable M1 ESPRC 14/02/2013 30

Exercice n 2 (1/2) On souhaite étudier l association entre le risque de développer un cancer de vessie et la consommation d édulcorants dans l Hérault. On décide de réaliser une étude avec 100 cas et 300 témoins. Comment réalisez-vous la sélection des cas? La sélection des témoins? M1 ESPRC 14/02/2013 31

Exercice n 2 (2/2) Cas : Existence d un registre général des cancers dans l Hérault Taux d incidence standardisé 180 / 100 000 par an pour les hommes et 3 / 100 000 par an pour les femmes Cas incidents àpartir du registre Témoins : Registre couvre une zone géographique bien définie Témoins en population générale Appariement sur âge et le sexe (Ne pas oublier de prendre en compte la consommation tabagique) M1 ESPRC 14/02/2013 32

Recueil de l information (1/3) Evaluation de l exposition au facteur Rétrospectif +++ Moyens : Archives (dossiers médicaux ) Interview en direct ou téléphonique Autoquestionnaire postal Risques : Risque d erreurs liées au recueil d informations anciennes (biais de mémorisation) Risque d erreur différentielle M1 ESPRC 14/02/2013 33

Recueil de l information (2/3) Solutions : Privilégier un critère objectif Marqueurs biologiques d exposition Ex : l HbA1c pour l exposition au diabète Standardisation de l outil de recueil Qualité de l outil de recueil Formation des enquêteurs Recueil «àl aveugle»du statut cas ou témoin Recueil dans les mêmes conditions pour les cas et les témoins M1 ESPRC 14/02/2013 34

Recueil de l information (3/3) Qualités essentielles d'un outil de recueil : Validité: capacitéàmesurer ce qu il est sensémesurer Fiabilité: Reproductibilité= les mêmes réponses doivent être obtenues quand on soumet le questionnaire plusieurs fois àla même personne dans les mêmes circonstances Concordance inter juge = les mêmes réponses doivent être obtenues quand deux enquêteurs différents soumettent le questionnaire à la même personne Sensibilité au changement Acceptabilité par le patient Facilité de réalisation M1 ESPRC 14/02/2013 35

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple OddsRatio (OR) brut Intervalle de confiance de l OR Interprétation de l OR Test statistique sur l OR Biais NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 36

Analyse simple (1/4) Tableau de contingence : Exposition présente (E+) Exposition absente (E ) Cas (M+) a c Témoins (M ) b d Total a + c b + d M1 ESPRC 14/02/2013 37

Analyse simple (2/4) En théorie 2 mesures d association possibles entre E et M : RiskRatio (RR) (ou risque relatif) : RR = R R E+ E Non disponible dans les enquêtes cas-témoins Avec : R E+ le risque d être malade chez les exposés et R E le risque chez les non exposés OddsRatio (OR) (ou rapport des cotes) : Odds OR = Odds E+ E M1 ESPRC 14/02/2013 38

Analyse simple (3/4) Exposition présente (E+) Exposition absente (E ) Cas (M+) a c Témoins (M ) b d Total a + c b + d RR = R R E+ E R a E + = a + b R c E = c + d : risque d être malade chez les exposés Non disponible dans les enquêtes cas-témoins : risque d être malade chez les non exposés M1 ESPRC 14/02/2013 39

Analyse simple (4/4) Épidémiologie analytique : Calcul de l OddsRatio (OR) pour étudier l association exposition / maladie!! Calcul du RR impossible!! Épidémiologie descriptive :!! Calcul de la prévalence de la maladie impossible!!!! Calcul de l incidence de la maladie impossible!! Estimation de la fréquence de l exposition dans les 2 groupes M1 ESPRC 14/02/2013 40

Odds Ratio (OR) brut (1/4) Exposition présente (E+) Exposition absente (E ) Cas (M+) a c Témoins (M ) b d Total a + c b + d Mesure d association entre E et M OddsRatio (OR) (ou rapport des cotes) : OR = OddsM OddsM E+ E M1 ESPRC 14/02/2013 41

Odds Ratio (OR) brut (2/4) OR = OddsM OddsM E+ E = R R E+ E /(1 /(1 R R E+ E ) ) R E+ = risque d être malade chez les exposés (= proportion de malades chez les exposés ) a Non disponible + = dans les enquêtes cas-témoins R E a + b R E = risque d être malade chez les non exposés (= proportion de malades chez les non exposés ) R c E = c + d M1 ESPRC 14/02/2013 42

Odds Ratio (OR) brut (3/4) Propriétés mathématiques de l OR : OR = OddsM OddsM E+ E+ E+ M+ M+ = = = E R R E /(1 R /(1 R E ) ) Fe Fe M /(1 Fe /(1 Fe M ) ) OddsE OddsE M+ M Fe M+ = fréquence d exposition chez les malades (= proportion d exposés chez les malades ) Fe a M + = a + c Fe M = fréquence d exposition chez les non malades (= proportion d exposés chez les non malades ) Fe b M = b + d M1 ESPRC 14/02/2013 43

Odds Ratio (OR) brut (4/4) Exposition présente (E+) Exposition absente (E ) Cas (M+) a c Témoins (M ) b d Total a + c b + d OddsE OR = OddsE = ( a/ a + c) ( c/ a + c) ( b/ b + d) ( d/ b + d) a = b / / c d M+ M a d = b c Fe = Fe M1 ESPRC 14/02/2013 44 M+ M /(1 /(1 Fe Fe M+ M ) )

Intervalle de confiance de l OR (1/4)!! L OR : c est une estimation!! Àtoujours présenter et interpréter avec son intervalle de confiance à95% (IC 95%) Calcul de l IC 95% : Hypothèse pour le calcul de normalité de l estimateur L OR a une distribution lognormale Passage obligépar le logarithme népérien de l OR M1 ESPRC 14/02/2013 45

Intervalle de confiance de l OR (2/4) Estimation simplifiée de la variance de Ln(OR) : 1 1 1 Var ( ln(or) ) = + + + a b c 1 d Intervalle de confiance à95% du Ln(OR) : 1 1 1 ln ( Bornes( IC95 %)) = ln(or) ± 1.96 + + + a b c 1 d M1 ESPRC 14/02/2013 46

Intervalle de confiance de l OR (3/4) Intervalle de confiance à95% de l OR : IC 95% 1 1 1 1 = exp ln(or) 1.96 + + + ; a b c d = exp ln(or) + 1.96 [ exp(bi);exp(bs) ] 1 1 1 1 + + + a b c d M1 ESPRC 14/02/2013 47

Intervalle de confiance de l OR (4/4) IC95% de l OR = intervalle dans lequel on est sûr à95% que se situe la vraie valeur de l OR 1 єic95% Association statistiquement significative entre l exposition et la maladie 1 єic95% L exposition n est pas statistiquement liée àla maladie Si étude peu puissante Non interprétable «Nous n avons n'a pas mis en évidence d'association statistiquement significative entre l'exposition et la maladie» Si puissance suffisante (calcul NSN a priori) Pas d association entre le facteur à la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 48

Interprétation de l OR (1/6) Le sens de l association : > 1 : Facteur de risque = 1 : Absence d'association < 1 : Facteur protecteur La force de l'association : Interprétation non intuitive La significativité de l association : Intervalle de confiance à 95% Test statistique M1 ESPRC 14/02/2013 49

Interprétation de l OR (2/6) Facteur de risque Pas de conclusion possible Facteur neutre (Pas d association) Facteur protecteur Pas de conclusion possible < 1 = 1 > 1 M1 ESPRC 14/02/2013 50

Interprétation de l OR (3/6) OR bon estimateur du RR (OR RR) : Si la maladie est rare dans la population source Maladie rare : prévalence < 1% Si les témoins sont représentatifs des non malades Sinon «surestimation»du RR : Pour un FDR : 1 RR OR Pour un facteur protecteur : 0 OR RR 1 M1 ESPRC 14/02/2013 51

Interprétation de l OR (4/6) M+ M Total Exposition présente (E+) Exposition absente (E ) a b a + b c d c + d Total a + c b + d n Maladie rare : a << b a + b b c << d c + d d RE + a/( a + b) a/ b a d RR = = = = OR R c/( c + d) c/ d b c E M1 ESPRC 14/02/2013 52

Interprétation de l OR (5/6) Sinon : RR = 1 + R OR ( OR 1) 0 ou 1 R0 OR = RR 1 R RR 0 (Avec R 0 = R E ) M1 ESPRC 14/02/2013 53

Interprétation de l OR (6/6) M1 ESPRC 14/02/2013 54

Exercice n 3 (1/5) On souhaite étudier l association entre la transfusion sanguine et le risque d hépatite C en France. On inclut pour cela : 168 patients atteints d hépatite C (cas) 298 témoins L exposition est définie par un antécédent de transfusion sanguine antérieure avant 1991. Elle est retrouvée chez 52 cas et 43 témoins. Estimer cette association. M1 ESPRC 14/02/2013 55

Exercice n 3 (2/5) Tableau de contingence : ATCD de transfusion Cas Témoins Oui 52 43 Non 116 255 Total 168 298 M1 ESPRC 14/02/2013 56

Exercice n 3 (3/5) Calcul de l OR : ATCD de transfusion Cas Témoins Oui 52 43 Non 116 255 Total 168 298 52 255 OR = = 2,66 43 116 M1 ESPRC 14/02/2013 57

Exercice n 3 (4/5) Calcul de son IC 95% : ATCD de transfusion Cas Témoins Oui 52 43 Non 116 255 Total 168 298 IC 95% = exp ln(2,66) 1.96 = exp ln(2,66) + 1.96 [ 2,10;3,36] M1 ESPRC 14/02/2013 58 1 52 + 1 52 1 43 + + 1 43 1 116 + + 1 116 1 255 + ; 1 255

Exercice n 3 (5/5) Interprétation de l Odds Ratio : OR = 2,66 et IC 95% = [2,10 ; 3,36] Conclusions : OR > 1 Facteur de risque OR = 2,66 Intensité de l association assez importante L IC 95% ne contient pas 1 Association statistiquement significative Prévalence de l hépatite C 0,51% en France OR bon estimateur du RR Un ATCD de transfusion sanguine avant 1991 est un FDR statistiquement significatif d hépatite C. Les sujets le présentant ont 2,66 fois plus de risque de faire la maladie. M1 ESPRC 14/02/2013 59

Test statistique sur l OR Alternative àl IC95% Hypothèses: H0 : OR = 1 H1 : OR 1 (Pour un test bilatéral) Test χ²de Pearson : Exposés Non exposés Total χ 2 ddl ( O Th ) = i O i = effectifs observés et Th i = effectifs théoriques Degréde liberté(ddl) = (c 1) x (l 1) = 1 Conditions d application: tous les effectifs théoriques 5 (Sinon Test exact de Fisher) M1 ESPRC 14/02/2013 60 i Malades Témoins Total a c m 1 Th i i 2 b d m 0 e 1 e 0 n

Test statistique sur l OR Interprétation du test χ²: Si valeur observée > χ²(table au point α) (pour α= 0,05 χ²à1 ddl= 3,84) Alors on rejette H 0 OR 1 Le lien entre le facteur et la maladie est statistiquement significatif (facteur de risque ou protecteur) p donne le degréde signification Si valeur observée χ²(table au point α) (pour α= 0,05 χ²à1 ddl= 3,84) Alors on ne rejette pas H 0 La différence observée n est pas statistiquement significative M1 ESPRC 14/02/2013 61

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais Définition 3 grands types de biais Biais de sélection Biais de classement Biais de confusion Prise en compte des biais de confusion NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 62

Définition (1/2) Exact et précis Peu exact et précis Exact et peu précis Peu exact et peu précis M1 ESPRC 14/02/2013 63

Définition (2/2) Biais : Erreur systématique (non aléatoire) Qui s ajoute àl erreur aléatoire liée aux fluctuations d échantillonnage Fournissant des valeurs au niveau de l échantillon des «vraies» valeurs dans la population Entraînant une interprétation erronée des résultats M1 ESPRC 14/02/2013 64

3 différents types de biais (1/3) POPULATION SOURCE (N individus) Biais de confusion C Inclusion + Suivi Biais de sélection E Analyse M ECHANTILLON (n individus) Biais de classement Recueil de l information M+ M- E+ a b E- c d M1 ESPRC 14/02/2013 65

3 différents types de biais (2/3) Biais de sélection : Liés à la manière de constituer les échantillons «Mauvais sujets» Biais de classement : Conséquences d erreurs systématiques sur la mesure de l exposition ou de la maladie «Mauvaise information» M1 ESPRC 14/02/2013 66

3 différents types de biais (3/3) Biais de confusion (facteur de confusion) : Liés àl influence de tiers facteurs sur l association entre exposition et maladie «Mauvaise interprétation» M1 ESPRC 14/02/2013 67

Biais de sélection (1/5) Mécanisme de sélection différent selon les groupes : Pas issus de la même population Pas a priori le même risque D exposition D évènement M1 ESPRC 14/02/2013 68

Biais de sélection (2/5) Différents sous-types : Biais d autosélection(dûau patient) : non répondants Biais de recrutement (dû au recruteur) Notamment dans la constitution du groupe de référence (témoins) Biais de survie sélective (cas prévalents) Décès précoce de certains patients Recrutement préférentiel des cas les moins graves Healthy worker effect Comparaison de travailleurs / pop générale Travailleurs : en meilleure santé que pop générale M1 ESPRC 14/02/2013 69

Biais de sélection (3/5) Exemple : Etude de l association tabac et cancer de vessie M1 ESPRC 14/02/2013 70

Biais de sélection (4/5) Tabac = FDR des deux pathologies Du cancer de vessie (pathologie étudiée) De la cardiopathie ischémique Biais de sélection sur le choix des témoins Sous-estimation de l OR M1 ESPRC 14/02/2013 71

Biais de sélection (5/5) Solutions : Prévention!! Identifier les causes possibles avant la planification : Surveillance différentielle Inégalité d'effort diagnostique Conditions d'accès à l étude inégales Etablir àl'avance : Les critères de sélection précis des cas et des témoins Les méthodes de sélection Eventuellement un système de relance (pour les non répondants) Suppose d être conscient des sources possibles de biais Vérification a posteriorides caractéristiques des sujets inclus M1 ESPRC 14/02/2013 72

Biais de classement (1/6) Mécanisme : Mauvais classement (liés au recueil de l information) sur : Malades / non malades Exposés / non exposés Due à: Enquêteur Sujet M1 ESPRC 14/02/2013 73

Biais de classement (2/6) Type : Différentiel : Erreurs + fréquentes dans un groupe que dans l autre Impact difficilement prévisible Sur ou sous estimation de l OR Redoutable Ex : biais de mémorisation Non différentiel : Erreurs non liées au groupe Si concerne l exposition seule M1 ESPRC 14/02/2013 74

Biais de classement (3/6) Différents sous-types pour l exposition : Biais de mémorisation : Motivation plus grande des cas à se rappeler leurs expositions Surtout si témoins en bonne santé Difficultéen cas de modification du niveau d'exposition au cours du temps Ex : malformations congénitales et prise de médicaments M1 ESPRC 14/02/2013 75

Biais de classement (4/6) Biais de détection : Recueil de l information «asymétrique» entre cas et témoins Enquêteur : si sa conviction entraîne la subjectivité Sujet : majoration ou minoration de l'exposition pour une question d'intérêt (Ex : maladie professionnelle) Biais de mesure : Questionnaire non valide ou peu fiable M1 ESPRC 14/02/2013 76

Biais de classement (5/6) Différents sous-types pour la maladie : Biais de détection : Si le médecin portant le diagnostic connait le rôle de l'exposition, il peut être influencé Ex : connaissance de l'exposition sexuelle dans le diagnostic de dysplasie cervicale Biais de mesure : Critères diagnostiques de la maladie mal définis Diagnostic de la maladie basé sur des mesures avec une variabilité intra et/ou inter-observateur M1 ESPRC 14/02/2013 77

Biais de classement (6/6) Solutions : Prévention!! Identifier les causes possibles avant la planification Etablir àl'avance : Critères objectifs de classement Questionnaires standardisés Enquêteurs formés spécifiquement Enquêteurs et patients non informés du but de l étude Enquêteurs non informés du statut du patient (en aveugle) Suppose d être conscient des sources possibles de biais M1 ESPRC 14/02/2013 78

Biais de confusion (1/5) Liéàl influence de facteurs tiers sur l association entre l exposition et la maladie Erreur d interprétation des résultats : Erreurs dans les conclusions Confondre association et causalité Existence d un facteur dit de confusion M1 ESPRC 14/02/2013 79

Biais de confusion (2/5) Facteur de confusion : Facteur liéàla fois àla maladie et àl exposition Facteur de confusion Exposition Maladie Pour être facteur de confusion, pour une exposition E et une maladie M, un facteur X doit satisfaire aux 3 conditions suivantes : Être un facteur de risque pour M (causal ou non) Être associéàe Ne pas être une conséquence de E M1 ESPRC 14/02/2013 80

Biais de confusion (3/5) Solutions : Lors de la préparation de l étude : Appariement: constitution de paires ayant le même niveau de facteur de confusion Stratification sur le facteur de confusion : constitution de sousgroupes ayant le même niveau de facteur de confusion Lors de l analyse statistique des données : Ajustement dans un modèle multivarié M1 ESPRC 14/02/2013 81

Biais de confusion (4/5) Différents types : Un autre facteur de risque de la maladie Général : l âge, le sexe, le tabagisme Spécifique Une comédication Un facteur liéàla maladie : la sévérité M1 ESPRC 14/02/2013 82

Biais de confusion (5/5) Exemple : Étude association exposition professionnelle / cancer poumon E+ E- M+ 86 214 OR=2,3 M - 45 255 Étude séparée fumeurs/non fumeurs Non fumeurs Fumeurs E+ E- E+ E- M+ 14 140 OR=1,0 M+ 72 74 OR=1,0 M - 23 223 M - 22 23 M1 ESPRC 14/02/2013 83

Exercice n 4 (1/12) On réalise une enquête pour étudier le rôle de l amiante visà-vis du mésothéliome de la plèvre. Pour cela, on a réuni 125 personnes atteintes de la maladie et 125 personnes non atteintes àpartir de la population générale. Pour chaque personne incluse, on a procédéàun interrogatoire détaillé des circonstances d exposition à l amiante par un enquêteur spécialisé. 1) De quel type d étude s agit-il? Justifier M1 ESPRC 14/02/2013 84

Exercice n 4 (2/12) 1)Type d étude : Étude observationnelle analytique Étude cas-témoins Arguments : Absence d intervention Recherche d une association entre une exposition et une maladie A l inclusion présence de sujets malades et non malades Recueil rétrospectif de l information sur les circonstances d exposition àl amiante M1 ESPRC 14/02/2013 85

Exercice n 4 (3/12) Les résultats obtenus sont les suivants : 102 patients atteints de mésothéliome ont été exposés à l amiante 35 patients non malades ont étéexposés 2) Dresser le tableau de contingence. M1 ESPRC 14/02/2013 86

Exercice n 4 (4/12) 2) Tableau de contingence : M+ M Cas Témoins E+ E Exposés 102 35 Non exposés 23 90 Total 125 125 M1 ESPRC 14/02/2013 87

Exercice n 4 (5/12) 3)Quelle mesure descriptive de la maladie peut-on calculer? Calculer cette mesure. M1 ESPRC 14/02/2013 88

Exercice n 4 (6/12) 3) Aucune mesure descriptive ne peut être calculée dans ce cas. (Ni taux d incidence, ni prévalence) M1 ESPRC 14/02/2013 89

Exercice n 4 (7/12) 4) Quelle mesure d association peut-on calculer? Calculer cette mesure et son intervalle de confiance à 95%. 5) Qu en concluez-vous? M1 ESPRC 14/02/2013 90

Exercice n 4 (8/12) 4) Mesure d association = Odds Ratio M+ M Cas Témoins E+ E Exposés 102 35 Non exposés 23 90 Total 125 125 a c b d OR = ad / bc = (102 90) / (35 23) 11,40 M1 ESPRC 14/02/2013 91

Exercice n 4 (9/12) 4) Mesure d association = Odds Ratio M+ M Cas Témoins E+ E Exposés 102 35 Non exposés 23 90 Total 125 125 a c b d IC 95% = [6,27 ; 20,73] M1 ESPRC 14/02/2013 92

Exercice n 4 (10/12) 5) Interprétation de l Odds Ratio OR = 11,40 et IC 95% = [6,27 ; 20,73] Conclusions : OR > 1 L amiante est un facteur de risque de mésothéliome OR = 11,40 Forte intensitéde l association L IC 95% ne contient pas 1 Association statistiquement significative Mésothéliome: pathologie rare OR bon estimateur du RR Avec une exposition àl amiante le risque de développer un mésothéliome est plus de 11 fois plus important. M1 ESPRC 14/02/2013 93

Exercice n 4 (11/12) 6) Quels peuvent être les biais rencontrés dans cette étude? M1 ESPRC 14/02/2013 94

Exercice n 4 (12/12) 6)Biais : Biais de sélection : Témoins non issus de la même population que les cas Refus de participation Biais de survie sélective Biais de classement = d information : Biais de mémorisation différentiel Subjectivitéde l enquêteur différentiel si enquêteur non en aveugle du statut Facteurs de confusion M1 ESPRC 14/02/2013 95

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais Définition 3 grands types de biais Prise en compte des biais de confusion Appariement Stratification Ajustement NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 96

Appariement (1/4) Définition : Techniques de sélection des témoins Qui, àchaque cas, fait correspondre un certain nombre n de témoins semblables aux cas pour certaines variables choisies Variables d appariement = facteurs de confusion potentiels connus But : Équilibrerles effectifs des cas et des témoins pour chaque niveau des variables d'appariement Mieux faire ressortir l'effet du facteur de risque que l'on cherche à étudier M1 ESPRC 14/02/2013 97

Appariement (2/4) Critères pour être une variable d'appariement (A) : Etre liée au facteur d'exposition (E) étudiémais non sa conséquence Constituer un facteur de risque pour la maladie (M) E A M M1 ESPRC 14/02/2013 98

Appariement (3/4) Appariement inutile : A n est pas liéau facteur d exposition E Pas d intervention dans la fréquence d exposition dans les 2 groupes E M A A n est pas un facteur de risque de la maladie M E M A M1 ESPRC 14/02/2013 99

Appariement (4/4) Surappariement = appariement excessif Sur trop de variables et/ou sur des variables ne remplissant pas les critères Conséquences : de la complexitédu recrutement du coût de l étude possible de la validitéstatistique de l'analyse estimations biaisées de l OR possible de l'efficacitéstatistique de l'analyse (estimation correcte de l'or mais variance augmentée par l'appariement) perte de puissance statistique Attention : techniques spéciales pour les statistiques pour les études appariées!! M1 ESPRC 14/02/2013 100

Stratification Permet de s assurer d une représentation minimale de certaines personnes Uniquement fait si on considère que le facteur sur lequel on a stratifié, a un effet sur la pathologie étudiée Stratification sur âge, sexe, tabac Avantages : précision des estimations d'or par réduction de la variance Inconvénients : Sur-représentationde certaines catégories et sous représentation d'autres. Difficulté de remplissage de certaines strates. M1 ESPRC 14/02/2013 101

Ajustement A posteriori par analyse multivariée Méthodes : Calcul de l OR de Mantel-Haenszel ajusté Régression logistique (variable àexpliquer qualitative binaire) Régression logistique conditionnelle en cas d appariement Aucune contrainte de recrutement des cas et des témoins Au moment de l analyse Peut s utiliser pour un plus grand nombre de variables M1 ESPRC 14/02/2013 102

Quelle méthode de PEC des facteurs de confusion? Ce que l on attend: biais de l estimation de l OR précision de cette estimation (en la variance) Difficile de savoir avec certitude quelle technique d appariement ou de ses alternatives est la meilleure Donc usage de l appariement : Sur les variables de confusion les plus liées àla maladie Lorsque 2 variables de confusion sont très corrélées entre elles, n en garder qu une seule sur laquelle apparier Si les contraintes d organisation et de coût ne sont pas prohibitives M1 ESPRC 14/02/2013 103

Exercice n 5 (1/16) Une étude a étéréalisée en Espagne pour étudier l association entre : les consommations de tabac et d alcool le risque de développer un cancer oro-pharyngé Au total, 375 sujets atteints de cancer oro-pharyngé ont été recrutés dans l étude peu de temps après le diagnostic dans plusieurs centres hospitaliers. M1 ESPRC 14/02/2013 104

Exercice n 5 (2/16) Pour chaque sujet atteint de cancer, un sujet indemne de cancer de même âge et même sexe, diagnostiquédans le même hôpital pour une maladie non connue pour être associée àl alcool ou au tabac, a étérecruté. Toutes les personnes incluses ont étéinterrogées (entre autres) sur leurs consommations tabagiques passées et actuelles. M1 ESPRC 14/02/2013 105

Exercice n 5 (3/16) 1) De quel type d étude s agit-il? Justifier 2)Pourquoi avoir choisi des sujets indemnes de même âge et même sexe que les sujets malades? Comment s appelle cette manière d échantillonner? M1 ESPRC 14/02/2013 106

Exercice n 5 (4/16) 1)Type d étude : Étude observationnelle analytique Étude cas-témoins Arguments : Absence d intervention Recherche d une association entre une exposition et une maladie A l inclusion présence de sujets malades et non malades Recueil rétrospectif de l information sur les consommations tabagiques passées et actuelles M1 ESPRC 14/02/2013 107

Exercice n 5 (5/16) 2)Choisir comme témoins des sujets indemnes de même âge et même sexe que les sujets malades permettant de s affranchir de biais de confusion potentiels liés à ces 2 caractéristiques. Il s agit d un appariement. M1 ESPRC 14/02/2013 108

Exercice n 5 (6/16) Les différents résultats sont résumés dans le tableau suivant. Tableau 1 : Résultats sur le nombre de cigarettes fumées (* : Odds ratio ajusté sur l hôpital, l âge, le sexe, et la consommation d alcool) M1 ESPRC 14/02/2013 109

Exercice n 5 (7/16) On souhaite dans un premier temps étudier de manière générale l association entre le cancer oro-pharyngéet le fait de consommer actuellement du tabac (quelle que soit la quantitéde tabac fumé) par rapport au fait de n avoir jamais fumé. 3) Dresser le tableau de contingence de ce cas général. M1 ESPRC 14/02/2013 110

Exercice n 5 (8/16) 3) Tableau de contingence : M+ M E+ E Cas Témoins Fumeurs actuels 238 128 Non fumeurs 55 113 Total 293 241 a c b d M1 ESPRC 14/02/2013 111

Exercice n 5 (9/16) 4)Quelle mesure d association peut-on calculer? Calculer cette mesure et son l intervalle de confiance à95%. 5) Qu en concluez-vous? M1 ESPRC 14/02/2013 112

Exercice n 5 (10/16) 4) Mesure d association = Odds Ratio M+ M Cas Témoins E+ E a c Exposés 238 128 Non exposés 55 113 Total 293 241 b d OR = ad / bc = (238 x 113) / (128 x 55) 3,82 M1 ESPRC 14/02/2013 113

Exercice n 5 (11/16) 4) Mesure d association = Odds Ratio M+ M Cas Témoins E+ E a c Exposés 238 128 Non exposés 55 113 Total 293 241 b d IC 95% = [2,59 5,63] M1 ESPRC 14/02/2013 114

Exercice n 5 (12/16) 5) Interprétation de l Odds Ratio : OR = 3,82 et IC 95% = [2,59 5,63] Conclusions : OR > 1 Fumer est un FDR de cancer oro-pharyngé OR = 3,82 Forte intensitéde l association L IC 95% ne contient pas 1 Association statistiquement significative Prévalence << 1 en France OR bon estimateur du RR Une exposition tabagique est un FDR statistiquement significatif de cancer oro-pharyngé. Les sujets la présentant ont près de 4 fois plus de risque de faire la maladie. 115 M1 ESPRC 14/02/2013 115

Exercice n 5 (13/16) 6)Que concluez-vous àpartir des résultats du tableau 1? Tableau 1 : Résultats sur le nombre de cigarettes fumées (* : Odds ratio ajusté sur l hôpital, l âge, le sexe, et la consommation d alcool) M1 ESPRC 14/02/2013 116

Exercice n 5 (14/16) 6)Existence d une relation «dose-effet»entre la consommation tabagique (exposition) et le risque de cancer oro-pharyngé (maladie). Plus la consommation de tabac augmente en terme de quantité(nombre de cigarettes/jour), plus l intensitéde l association augmente (augmentation de la valeur de l OR). M1 ESPRC 14/02/2013 117

Exercice n 5 (15/16) 7)Quels sont les critères dans cette étude qui plaident pour un lien de causalitéentre consommation tabagique et cancer oro-pharyngé? M1 ESPRC 14/02/2013 118

Exercice n 5 (16/16) 7)Critères en faveur d un lien de causalité: Existence d une association statistique entre l exposition et la maladie Forte intensité de l association (OR élevé) Relation de type «dose-effet»entre l exposition et la maladie Spécificité de la relation exposition-maladie Séquence dans le temps : l exposition doit précéder la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 119

Critères de causalité de Hill (1/2) Arguments internes à l étude : Existence d une association statistique entre le facteur et la maladie Force de cette association Absence de biais majeur, prise en compte des autres facteurs de risque connus Relation dose-effet Cohérence chronologique : l exposition au facteur précède l'apparition de la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 120

Critères de causalité de Hill (2/2) Arguments externes à l étude : Constance de l'association et reproductibilitédes résultats des études Cohérence avec les connaissances actuelles : plausibilité Physiopathologie Expérimentation Une modification de l exposition au facteur de risque induit une modification de l incidence de la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 121

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais NSN et puissance Calcul du nombre de sujets nécessaires Calcul de la puissance a posteriori Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 122

Calcul du nombre de sujets nécessaires (1/5) Doit être calculéa priori comme pour toute étude +++ Buts : Déterminer le nombre de sujets devant être inclus afin d avoir une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence un lien exposition-maladie Évaluer la faisabilité(recrutement, budget) Tient compte : Du risque α De la puissance (1 -β) De l OR que l on considère valable de détecter De la fréquence d exposition chez les témoins (Fe M = p 0 ) M1 ESPRC 14/02/2013 123

Calcul du nombre de sujets nécessaires (2/5) RAPPEL: α = Probabilité(Rejet H0/H0 vraie) Risque de conclure àun lien exposition-maladie qui n existe pas β= Probabilité(Non Rejet H0/H0 fausse) Risque de ne pas conclure àun lien exposition-maladie qui existe Puissance du test = 1 β Capacitédu test àdétecter un lien exposition-maladie qui existe M1 ESPRC 14/02/2013 124

Calcul du nombre de sujets nécessaires (3/5) Calcul du NSN pour une étude cas-témoins avec 1 témoin par cas et pour un test bilatéral : n = [ u 2pq + u p q + p q ] α 2β ( p p ) 2 1 0 1 1 0 0 2 Avec : p ( p 1 + p 0 ) 2 = q =1 p p p = OR ( OR 1) 0 1 1+ p0 M1 ESPRC 14/02/2013 125

Calcul du nombre de sujets nécessaires (4/5) On constate : Plus αet βsont petits, plus u α et u β sont grands plus n est grand Plus OR est voisin de 1, plus p 1 est proche de p 0 plus n est grand Plus p 0 est faible plus n est grand En faisant varier OR, tous paramètres égaux par ailleurs : OR NSN 1.5 568 2 188 7 24 10 18 M1 ESPRC 14/02/2013 126

Calcul du nombre de sujets nécessaires (5/5) Calcul du NSN pour une étude cas-témoins avec k témoins par cas et pour un test bilatéral : n C = [ u ( ) ( ) ] α 1 + 1/ k p' q' + u2 β p1q1 + p0q0 / k ( p p ) 2 1 0 2 n = k n T C M1 ESPRC 14/02/2013 127

Calcul de la puissance a posteriori Calcul de la puissance statistique (1-β) a posteriori En cas de résultat non significatif (IC95% de l OR comprenant 1 ou p du test χ²> 5%) Pour avancer dans l interprétation u 2β = [ ] ( ) 2 n ( ) C p1 p0 uα 1 + 1/ k p' q' p q + ( p q )/ k 1 1 0 0 Si (1 β) faible (< 80%) non interprétable Si (1 β) élevée (> 80%) Vraisemblablement pas d association entre le facteur et la maladie M1 ESPRC 14/02/2013 128

Plan Généralités Grands principes Planification Analyse simple Biais NSN et puissance Conclusion M1 ESPRC 14/02/2013 129

Conclusion (1/3) Avantages: Mise en œuvre et réalisation rapide et facile Adaptation aux maladies rares ou avec délai d'apparition long Nombre de sujets nécessaires relativement faible Coût faible Étude simultanée d'une ou plusieurs expositions Population étudiée stable Pas de problèmes éthiques (maladie présente au moment de l étude) M1 ESPRC 14/02/2013 130

Conclusion (2/3) Inconvénients: Difficulté du choix des témoins +++ (biais de sélection) Recueil nécessairement rétrospectif (biais de mémoire) Difficultéde s assurer de la séquence temporelle Pas d estimation de l incidence de la maladie Pas de calcul du RR Pas d'étude de l'histoire naturelle de la maladie Étude limitée à une affection Mauvaise adaptation aux expositions rares M1 ESPRC 14/02/2013 131

Conclusion (3/3) Indications: Irremplaçables pour les affections rares Essentielles quand la durée est longue entre l exposition au facteur de risque et l apparition de la maladie Rechercher plusieurs facteurs de risque d une maladie Explorer plusieurs hypothèses avant d envisager une étude de cohorte M1 ESPRC 14/02/2013 132