Troubles de l hémostase et de la coagulation (339) I. Juhan-Vague, M.C. Alessi, M.F. Aillaud, G. Michel, D Chambost Janvier 2006 (Mise à jour : année universitaire 2006-2007) Pré-requis indispensable : Polycopié DCEM1 1. Interrogatoire et examen clinique devant un syndrome hémorragique Tout sujet suspect ou porteur d'un syndrome hémorragique doit faire rechercher une anomalie de l'hémostase. L'interrogatoire, l'examen clinique et le bilan biologique d'hémostase sont tous les trois fondamentaux pour dépister, prouver et caractériser cette anomalie qui peut être congénitale ou acquise. 1.1. Circonstances de découverte d'une anomalie de l'hémostase 1.1.1. Il existe un syndrome hémorragique Celui-ci peut être très évocateur d'un trouble de l'hémostase ou trompeur. 1.1.1.1. Cinq caractères, associés ou non, objectivent la tendance anormale aux saignements Le mode d'apparition : saignements spontanés et répétés, sans cause traumatique déclenchante objective, ou saignements provoqués par un traumatisme minime (choc léger, piqûre intramusculaire). La localisation : soit diffuse, généralisée ou provenant de plusieurs territoires, associant souvent une topographie cutanée et muqueuse à des hémorragies externes, soit localisée, unique mais caractéristique par la topographie, par exemple : hémarthrose ou hémorragie ombilicale à la chute du cordon chez le nouveau-né. L'aspect clinique : par exemple purpura, lésions cutanées ou muqueuses caractéristiques imposant la recherche d'une anomalie hémostatique. Le caractère récidivant chez le malade. La découverte d'anomalies identiques dans la famille. 1.1.1.2. Dans certains cas, le syndrome hémorragique est trompeur car provoqué et unique Par exemple épistaxis post-traumatique ou hémorragie viscérale sous traitement anticoagulant. L'enquête étiologique locale à la recherche d'une lésion traitable, un bilan d'hémostase sont indispensables. 1
1.1.2. Il n'existe pas de syndrome hémorragique mais il est nécessaire de le dépister Certaines circonstances nécessiteront néanmoins, en plus de l'interrogatoire et de l'examen clinique, un bilan biologique systématique à la recherche d'une anomalie de l'hémostase. Il s'agit: du bilan d'hémostase pré-opératoire : il est systématique pour certains, orienté pour d'autres, selon le résultat de l'interrogatoire et le risque hémorragique de l'intervention ; du bilan familial d'une maladie hémorragique congénitale; de certaines pathologies où la recherche d'une anomalie sera systématique, même en l'absence de tout saignement : hémopathie, pathologie obstétricale (rétention d'oeuf mort par exemple). Le syndrome hémorragique étant découvert ou suspecté, un interrogatoire et un examen clinique sont nécessaires avant le diagnostic biologique. 1.2. Interrogatoire Essentiel, conduit selon un protocole rigoureux, il constitue le premier temps obligatoire de la demande diagnostique. On doit faire préciser les points suivants : Antécédents hémorragiques personnels et familiaux Notion d une consanguinité Caractères des saignements : Survenue dès la petite enfance (par ex: hémorragie ombilicale) ou plus tardivement Provenant de plusieurs territoires corporels; Type de saignement : cutané, muqueux, viscéral en l'absence ou non de lésions organiques décelables. Spontané ou provoqué pour quelle intensité de traumatisme (minime, acte chirurgical courant ou plus important..) Gravité du saignement: saignement prolongé de plus de 15 minutes après une ponction veineuse, ayant nécessité une hospitalisation, des transfusions, responsable d une anémie 1.3. Examen clinique Il recherche des saignements externes, cutanéomuqueux et internes. Il est complété par un examen général. Il recherche des signes de gravité. 1.3.1. Les saignements externes Ils sont décrits par le malade ou l'entourage, qui les majorent souvent, ou constatés par le médecin qui juge plus objectivement leurs caractères et leur abondance. 1.3.1.1. Les saignements des plaies, les gingivorragies, les saignements des alvéoles dentaires Ils posent le problème de leur disproportion par rapport à leur cause, de leur retard éventuel de survenue par rapport au traumatisme, de leur abondance, de leur durée, de leur répétition, tous caractères évoquant l'existence d'une coagulopathie (hémophilie et Willebrand en particulier). 2
1.3.1.2. Les saignements aux points de piqûres Leur survenue soudaine dans une salle d'opération, de travail ou de réanimation est hautement évocatrice d'un syndrome grave de défibrination (d'une C.I.V.D., par exemple). 1.3.1.3. Les épistaxis Il faut éliminer une cause locale (par exemple un angiome, une télangiectasie, une ulcération, une perforation) responsable d'un saignement ponctuel qu'il sera facile d'arrêter. 1.3.1.4. Les hémoptysies 1.3.1.5. Les saignements digestifs Hématémèses, mélaenas, rectorragies, hémorragies occultes. 1.3.1.6. Les hématuries En dehors du contexte particulier de l'hémophilie, elles traduisent toujours une lésion de l'appareil urinaire. Les tumeurs de la vessie en sont la cause la plus fréquente : l'enquête étiologique doit donc être systématique (notamment au cours des hématuries survenant lors de traitements anticoagulants). 1.3.1.7. Les hémorragies génitales Ménorragies, métrorragies, méno-métrorragies. Les défauts de l'hémostase, notamment les défauts plaquettaires, majorent les saignements utérins. L'abondance des premières règles est souvent révélatrice à cet égard. Un bilan d'hémostase est donc toujours nécessaire. Devant tout saignement utérin anormal, un examen général et gynécologique minutieux s'impose à la recherche d'une cause organique (cancer, fibrome, etc.), fonctionnelle, ou d'une grossesse compliquée. Ces causes étant exclues, le diagnostic d'anomalie de l'hémostase devient probable. 1.3.1.8. Autres Dans certains cas, ces saignements sont si discrets qu'ils ne s'extériorisent que par une anémie microcytaire sidéropénique d'installation progressive. 1.3.2. Les saignements tégumentaires et/ou muqueux 1.3.2.1. Purpura Syndrome clinique fait d'une éruption spontanée de taches hémorragiques ne s'effaçant pas à la pression. Il correspond à une extravasation de sang au niveau des vaisseaux cutanés à type de pétéchies et d ecchymoses. (Cf. Question thrombopénie). 1.3.2.2. Les télangiectasies Ce sont des malformations du chorion des petits vaisseaux réalisant des macules, cutanées ou muqueuses, de couleur lie de vin ou rubis, s'effaçant à la vitropression et se remplissant très rapidement dès qu'elles cessent. Elles sont particulièrement évocatrices de la maladie de Rendu- Olser. 3
1.3.3. Les saignements internes 1.3.3.1. Les hémarthroses Elles réalisent une douleur articulaire aiguë associée à une augmentation de la chaleur locale et une immobilisation antalgique en flexion. Le gonflement articulaire apparaît dans un second temps. Elles évoquent, en premier lieu, l'hémophilie. 1.3.3.2. Les hématomes Ils sont très douloureux, entraînent une anémie et une fièvre de résorption lorsqu'ils sont volumineux. Ils peuvent être superficiels ou profonds (hématome du psoas par exemple) et entraîner d'éventuelles compressions nerveuses. 1.3.4. L'examen général Systématique, il recherche en particulier : Des signes en faveur d'une pathologie pouvant être à l'origine du syndrome hémorragique : signes d'hémopathie (adénopathie, splénomégalie), hépatomégalie, hypertension portale ; Des signes de gravité : anémie, choc (hémorragie digestive), céphalées (hémorragie cérébroméningée), cause favorisante d'un saignement (H.T.A., ulcère gastroduodénal). 1.4. Orientations cliniques Au terme de cet examen, on pourra parfois individualiser : 1.4.1. une anomalie de l hémostase primaire d'une anomalie de la coagulation Hémostase primaire Atteinte préférentielle des petits vaisseaux. Symptomatologie hémorragique : riche, disséminée, visible. Purpura. Apparition des hémorragies : spontanée. Hémarthrose exceptionnelle (maladie de Willebrand sévère). Coagulation Atteinte préférentielle des gros vaisseaux. Symptomatologie hémorragique latente. Pas de purpura. Apparition des hémorragies : provoquées par un traumatisme minime. Hémarthroses fréquentes (hémophilie). 1.4.2. une anomalie congénitale d une anomalie acquise Les anomalies congénitales sont relativement rares (1 cas pour 10 000 naissances), leur révélation clinique est d'autant plus précoce qu'elles sont graves. Elles sont remarquables par la spécificité et l'unicité du défaut de l'hémostase responsable. On dressera systématiquement un arbre généalogique. Il peut s'agir d'une anomalie liée à un gène récessif situé sur le chromosome X (seuls les sujets masculins seront touchés : hémophilie) ; liée à un gène récessif autosomique : rechercher une consanguinité ; liée à un gène dominant, autosomique. Les syndromes hémorragiques acquis sont beaucoup plus fréquents ; leur expression clinique est variée. Ils s accompagnent le plus souvent d une atteinte de l'hémostase à plusieurs niveaux; ils résultent d'une étiologie à rechercher et à traiter. 4
1.5. L'exploration biologique de l'hémostase 1.5.1. les éléments du premier bilan d'hémostase Le dépistage d'une altération de l'hémostase comporte, en première approche, les 4 tests suivants: temps de saignement (T.S.), numération des plaquettes, temps de Quick (T.Q.), temps de céphaline plus activateur (T.C.A.). 1.5.2. Interprétation des résultats d'un premier bilan d'hémostase 1er cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes diminué temps de Quick normal temps de céphaline+ activateur normal Il existe une thrombopénie responsable de l'allongement du temps de saignement. Cf. chapitre "Thrombopénies". 2ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes normal temps de Quick normal temps de céphaline + activateur : normal Il existe un trouble de l'hémostase primaire non lié au nombre des plaquettes. On doit rechercher avant tout une thrombopathie acquise ou congénitale. Les tests d'explorations fonctionnelles plaquettaires sont alors nécessaires. Cf. chapitre "thrombopathies ". 3 ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes normal temps de Quick normal temps de céphaline + activateur allongé Il faut tout d'abord discuter la maladie de Willebrand : défaut de l'hémostase primaire (absence de la protéine de Willebrand nécessaire à l'adhésion des plaquettes au sousendothélium) qui s accompagne d'un déficit en facteur VIII. Cf. chapitre «Maladie de Willebrand» 4ème cas temps de saignement normal nombre de plaquettes normal temps de quick normal temps de céphaline + activateur allongé La coagulation sanguine est atteinte de façon dissociée. Il s'agit d'un trouble siégeant au niveau des facteurs de la coagulation explorés par le T.C.A. et non par le T.Q., c'est-à-dire au niveau de l'un des facteurs suivants : XII, XI, IX, VIII. L'abaissement de l'un d'eux peut provenir d'un déficit congénital ; d'un déficit acquis par défaut de synthèse ou par inhibition (anticoagulant circulant). 5
Le cas le plus fréquent est le déficit congénital quantitatif des facteurs VIII ou IX, caractérisant les hémophilies A ou B. C'est donc le bilan type de dépistage des hémophiles. (Cf chapitre spécifique). temps de saignement nombre de plaquettes temps de Quick temps de céphaline +activateur Il s'agit d'un déficit en facteur VII. temps de saignement nombre de plaquettes temps de Quick temps de céphaline +activateur 5ème cas 6ème cas normal normal allongé normal normal normal allongé allongé Il faut étudier la fibrinoformation par un dosage du fibrinogène, du temps de thrombine, du temps de reptilase. Les principaux diagnostics seront l hypofibrinogènémie, la dysfibrinogènémie, l existence d une activité antithrombine (traitement par l'héparine par ex.) ou d un inhibiteur de la polymérisation (P.D.F., dysglobulinémies). Il faut faire un dosage spécifique des facteurs du complexe prothrombinique de la coagulation. (II, V, VII+X). 1 ère éventualité : Si tous les facteurs sont diminués on évoquera une lésion hépatique.. 2 ème éventualité : Si le taux de Facteur V est normal alors que les autres sont diminués on évoquera un déficit en vitamine K. 7ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes diminu é temps de Quick allongé temps de céphaline + activateur allongé Un bilan complet d'hémostase doit être rapidement demandé, en particulier à la recherche d'un syndrome de défibrination de type coagulation intravasculaire disséminée (C.I.V.D., (Cf chapitre spécifique). 2. Syndrome hémorragique lié à un trouble de l'hémostase primaire 2.1. Les thrombopénies (cf. question spécifique). 2.2. Les thrombopathies Elles se caractérisent par un nombre normal de plaquettes, un allongement du temps de saignement. Le TCA et le TQ sont normaux. Affections très rares, elles correspondent à une anomalie des plaquettes entraînant une modification de fonction : adhésion, agrégation ou 6
libération des constituants plaquettaires. On distingue les thrombopathies constitutionnelles et acquises 2.2.1. Les thrombopathies constitutionnelles On identifie des anomalies des récepteurs, des anomalies des granules et des anomalies de signalisation 2.2.1.1. Anomalies des récepteurs effecteurs 2.2.1.1.1. la dystrophie thrombocytaire hémorragique de Bernard-Soulier Cette pathologie résulte d un déficit ou d une anomalie qualitative du complexe GPIb IX V. La transmission se fait dans la majorité des cas sur le mode autosomique récessif. Il existe une absence d'adhésion des plaquettes au facteur von Willebrand. Le diagnostic est évoqué devant une symptomatologie hémorragique cutanéo-muqueuse ou postopératoire associée à une thrombopénie, des plaquettes géantes, un défaut d agglutination à la ristocétine alors que l agrégation plaquettaire induite par les autres agonistes est normale. 2.2.1.1.2. pseudo maladie de Willebrand Cette atteinte correspond à une anomalie de la GPIb qui présente une affinité accrue pour le facteur von Willebrand. De ce fait la concentration de vwf est déficiente dans le plasma car il se fixe sur les plaquettes. Ces plaquettes ayant fixé le vwf sont éliminées plus rapidement ce qui explique l existence d une thrombopénie. Le syndrome hémorragique peut être important. Le diagnostic sera évoqué devant une diminution du taux de willebrand plasmatique, une agrégation plaquettaire aux faibles doses de ristocétine. Des épreuves croisées entre les plaquettes et le plasma du patient et d un témoin permettront de différencier cette affection de la maladie de willebrand de type 2B. La cytométrie en flux et l étude moléculaire du gène de la GPIb viendront affirmer le diagnostic. 2.2.1.1.3. la thrombasthénie de Glanzmann Elle correspond à des anomalies quantitatives ou qualitatives de la glycoprotéine IIbIIIa (ou αιιβ3). Elle est de transmission autosomique récessive. En France, elle est plus fréquemment observée chez les gitans. Le diagnostic est évoqué devant une symptomatologie hémorragique cutanéomuqueuse ou postopératoire associée à une absence d agrégation plaquettaire quel que soit l agoniste utilisé excepté à la ristocétine. L exploration plaquettaire par cytométrie en flux viendra conforter le diagnostic. La caractérisation plus fine de l anomalie et l identification de la mutation relèvent de laboratoires spécialisés. 2.2.1.2. Anomalies de récepteurs d agonistes Anomalie du récepteur au collagène, à l ADP, au TXA2 2.2.1.3. Anomalies de signalisation 2.2.1.3.1. Trouble de la réponse a l acide arachidonique Il résulte d un déficit en cyclooxygénase ou en thromboxane synthétase. Le syndrome hémorragique est en général modéré. Il reproduit la thrombopathie induite par l'aspirine. 7
2.2.1.3.2. Anomalie des protéines G, déficit de phosphorylation 2.2.1.4. Anomalies des granules 2.2.1.4.1. anomalie des granules alpha 2.2.1.4.1.1. Syndrome des plaquettes grises. Le diagnostic est évoqué devant une thrombopénie associée à des plaquettes de grande taille et de coloration grise avec les colorants classiques de cytologie. Il sera confirmé par la mise en évidence d un déficit profond en protéines contenues dans les granules alpha plaquettaires ( fibrinogène, vwf, PAI-1, P sélectine ). La microscopie électronique évaluera la présence de granules résiduels. 2.2.1.4.1.2. Syndrome de Paris Trousseau. Il s associe à des anomalies du squelette et un retard mental. Les granules alpha sont géants. 2.2.1.4.1.3. Anomalie Québec. Présence au sein des granules alpha d une activité protéasique de type urokinase responsable d une dégradation des protéines intragranulaires. Le syndrome hémorragique est important. Les transfusions plaquettaires sont inefficaces. Ces patients doivent être traités par antifibrinolytiques. 2.2.1.4.2. anomalie des granules denses ou maladie du pool vide Le diagnostic se pose devant un syndrome hémorragique modéré ou un allongement du temps de saignement. Le profil d agrégation plaquettaire montre une agrégation réversible même aux fortes doses d ADP, très réduite au collagène et normale à l acide arachidonique. Le test à la mépacrine permet de visualiser les granules denses en microscopie à fluorescence ou en CMF. Une plaquette normale contient 6 à 8 granules denses. Parfois le nombre de granules est normal mais leur contenu est diminué. Le dosage du contenu en ADP ou en sérotonine permet d orienter le diagnostic. Ce syndrome est soit isolé soit intégré au sein d un tableau clinique plus complexe qui témoigne d un défaut de granulation cellulaire plus généralisé. Le syndrome d Hermansky Pudlack associe un albinisme. Le syndrome de Wiskott Aldrich associe un tableau clinique d infections importantes, d eczéma et de déficit immunitaire. Certaines anomalies moléculaires à l origine de ces tableaux ont été identifiées. NB : l association d anomalies des deux types de granules est relativement fréquente. 2.2.2. Les thrombopathies acquises Une anomalie qualitative des plaquettes se traduisant par des modifications variables des tests de fonction plaquettaire (agrégation en particulier) peut s'observer au cours de différentes affections ou après certains traitements. Une liste non exhaustive de ces affections est indiquée ci après. Toutefois, une prise médicamenteuse est, sans contexte, l'étiologie la plus fréquente des thrombopathies acquises. Syndromes myéloprolifératifs. Syndromes myélodysplasiques. Maladie de Biermer. Dysglobulinémies. Cardiopathies congénitales. Insuffisance rénale.intoxication alcoolique aïgue. 8
Traitements par aspirine, thiénopyridines, anti-inflammatoires, antibiotiques (pénicilline fortes doses) 2.3. la maladie de Willebrand 2.3.1. Introduction La maladie de Willebrand est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l'hémostase. Elle est liée à une anomalie soit quantitative, soit qualitative du facteur Willebrand (vwf). La maladie de Willebrand est très hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique. Il est important lors du diagnostic de typer la maladie de Willebrand, ce qui guidera le choix thérapeutique. 2.3.2. Génétique La transmission génétique est autosomale, le plus souvent dominante. Chez ceux qui ont une forme grave (type 3), la transmission est récessive et les sujets atteints sont homozygotes ou hétérozygotes composites. La prévalence de la forme grave récessive a été estimée entre 0,5 et 5,3 par million, et celle des hétérozygotes entre 0,57 et 1,15 %. Cependant, certains de ces hétérozygotes sont asymptomatiques. 2.3.3. Synthèse Le vwf est une glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, présente dans le plasma, les plaquettes, l'endothélium et le sous-endothélium vasculaire. Il est composé de multimères de masse moléculaire 0,5 à plus de 15x 10 6 Da formés de sous-unités identiques de 270 000 Da. 2.3.4. Fonctions Le vwf a deux fonctions essentielles dans l'hémostase. La première est d assurer le transport du facteur VIII dans le sang circulant et d'assurer la stabilité de son activité coagulante, très labile. La seconde est, grâce à des sites de liaisons spécifiques, de former un pont moléculaire d'une part entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée, permettant l'adhésion plaquettaire, et d'autre part entre les plaquettes elles mêmes, permettant l'agrégation plaquettaire et la formation de thrombus. Il est parfaitement admis que le vwf joue ce rôle à fortes forces de cisaillement (microcirculation ou artères sténosées). La séquence des événements apparaît être la suivante : liaison du vwf à des constituants du sous-endothélium (collagènes types I,III, VI) ; changement de conformation du vwf lié ; liaison de ce vwf à la glycoprotéine plaquettaire GPlb, permettant l'adhésion initiale des plaquettes ; activation plaquettaire et activation de la GPllb/Illa sur la membrane plaquettaire liaison du vwf à la GPllb/Illa permettant l'étalement des plaquettes, leur adhésion irréversible et leur agrégation. A taux de cisaillement élevé, le vwf serait la principale protéine responsable de l adhésion plaquettaire. 2.3.5. Diagnostic clinique Hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, hémorragies gastro-intestinales, ménorragies... ) et cutanées (ecchymoses) spontanées ou provoquées (avulsion dentaire, un acte chirurgical 9
ou un traumatisme). Chez l enfant, les saignements de la cavité buccale et les hémorragies amygdaliennes spontanées, parfois profuses, sont caractéristiques. À l'inverse de l'hémophilie, les hématomes sous-cutanés profonds ou intramusculaires sont rares et les hémarthroses, les hémorragies rétropéritonéales ou intra-abdominales, ne s'observent que dans la forme grave où il existe un déficit important en facteur VIII. (type 3) La tendance hémorragique s'atténue avec l'âge. Dans une même famille, l'intensité de la maladie peut différer d'un sujet à l'autre. Le vwf est une protéine de l'inflammation, son taux va donc augmenter durant l infection, la période postopératoire. Il augmente en situation de stress. Il dépend du statut hormonal, il augmente lors d un traitement oestroprogestatif et durant la grossesse. Il diminue après l'accouchement, ce qui explique les hémorragies différées de 7 à 10 jours après l'accouchement. L'association à la maladie de Willebrand d'angiodysplasies digestives a été observée. 2.3.6. Diagnostic biologique 2.3.6.1. Dépistage Le temps de saignement (et le temps d'occlusion du PFA 100) est allongé chez presque tous les patients qui ont une histoire clinique, mais il peut être normal dans les formes frustes et de façon constante lors d'un variant moléculaire particulier, le type 2N. Le temps de céphaline plus activateur peut être allongé dans la maladie de Willebrand et son allongement est parallèle au déficit en facteur VIII. Dans les variants moléculaires avec anomalie qualitative du vwf touchant uniquement la fonction de liaison à la GPIb, il est le plus souvent normal ou peu allongé. Dans le variant moléculaire touchant la fonction de transport du facteur VIII (type 2N), il est constamment allongé. Dosage du facteur VIII Un des rôles du vwf est d'assurer le transport du facteur VIII dans le plasma. Le taux de facteur VIII peut donc refléter indirectement une anomalie du vwf. Cependant, les patients porteurs d'une anomalie quantitative fruste ou d'une anomalie qualitative (ne touchant pas la fonction de transport du facteur VIII) peuvent avoir un taux de facteur VIII normal ou subnormal. La numération des plaquettes est habituellement normale à l'exception des patients présentant un variant particulier de maladie de Willebrand (type 2B). 2.3.6.2. Le diagnostic sera porté grâce au dosage spécifique du facteur vwf. Dosage de l'activité cofacteur de la Ristocétine du facteur Willebrand (vwfrco). Elle est mesurée en présence de l'antibiotique ristocétine qui induit la liaison du facteur Willebrand à la GPlb plaquettaire (vwfrco =activité cofacteur de la ristocétine. Le taux de vwfrco est diminué dans tous les types de maladie de Willebrand (excepté le type 2N) et c'est donc le dosage de choix pour le diagnostic. Cette activité est indétectable dans les formes graves, parallèle au déficit en vwfag dans les anomalies quantitatives, et notablement plus abaissé que le taux de vwfag dans les anomalies qualitatives. Le dosage immunologique du vwf (vwfag) est réalisé grâce à l'utilisation d'anticorps spécifiques, le plus souvent par technique immunoenzymatique (ELISA) ou agglutination de microlatex. La distribution des taux de vwf chez les sujets normaux est large, environ 50 à 200% : le taux augmente avec l'âge et est plus faible chez les sujets de groupe sanguin 0. Il doit être interprété en fonction du groupe sanguin. 10
2.3.6.3. Autres tests permettant de typer le déficit (en laboratoire spécialisé) Agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine utile au Diagnostic du sous-type IIb. Étude de la distribution des multimères du facteur Willebrand par électrophorèse. Étude de la liaison du facteur Willebrand aux plaquettes, au collagène et au facteur VIII Analyse de l ADN En résumé Tests permettant d'établir le diagnostic o Temps de saignement (ou temps d'occlusion du PFA 100). o Temps de céphaline plus activateur. o Dosage du vwfag et du vwfrco (dans le plasma). o Dosage du facteur VIII. Tests permettant de définir le type et le sous-type o Numération des plaquettes (taux bas dans le type IIb) o Étude de l'agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine. o Etude de la répartition des multimères (dans le plasma et les plaquettes). o Dosage du vwfag et du vwfrco (dans les plaquettes). o Étude de la liaison du vwf au facteur VIII. o Étude de la liaison du vwf aux plaquettes o Etude de la liaison du vwf au collagène o Analyse de l'adn. 2.3.6.4. Classification et anomalies moléculaires Trois grands types de maladie de Willebrand sont reconnus. 2.3.6.4.1. Le type 1 correspond à un déficit quantitatif en vwf de transmission autosomale dominante. C'est le type le plus fréquent, regroupant 70 à 80% des patients atteints de la maladie de Willebrand. Il est caractérisé par une réduction parallèle dans le plasma des taux de vwfag et du vwfrco (et du facteur VIII) et par une répartition normale des multimères mais en concentration diminuée. 2.3.6.4.2. Le type 2 regroupe les anomalies qualitatives du vwf, la plupart étant associées à un défaut de sa structure multimérique ; la transmission est autosomale dominante sauf pour certains sous-types où elle est autosomale récessive. Ces variants sont le plus souvent caractérisés par des taux de vwfrco notablement plus abaissés que ceux de vwfag et de facteur VIII, et une distribution anormale des multimères avec absence des formes de haut poids moléculaire. De nombreux sous-types ont été décrits, les plus communs étant 2A, 2B et 2N. Type 2A: diminution de l'affinité du vwf pour la GPlb. 10 à 12% de tous les types de maladie de Willebrand. Type 2B: augmentation de l'affinité du vwf pour la GPlb; Ce variant est rare, 3 à 5% de toutes les formes de maladie de Willebrand. Souvent associé à une thrombopénie. Type 2N: Diminution de l'affinité du vwf pour le facteur VIII. Individualisé sous le nom de variant «Normandie», les patients n'ont aucune anomalie du temps de saignement, des taux de vwfag et vwfrco, de la répartition des multiméres du vwf, mais présentent un 11
allongement du temps de céphaline plus activateur et un déficit modéré en facteur VIII. La transmission est autosomale récessive. L'étude de la liaison du facteur VIII au vwf est le seul moyen d identifier l anomalie. Le type 2M regroupe les variants moléculaires dont l'anomalie de fonction n'est pas liée à une absence des multimères de haut poids moléculaire.. Le type 3 est caractérisé par une absence quasi-complète de vwf dans le plasma et les compartiments cellulaires et est de transmission autosomale récessive. Ces patients sont rares (1 à 3% de toutes les formes de maladie de Willebrand). Des délétions totales ou partielles du gène du vwf ou des mutations non-sens en sont la cause. 2.3.7. Diagnostic différentiel 2.3.7.1. Sujet normal L'une des plus grandes difficultés du diagnostic est la distinction entre un sujet normal et un sujet atteint d'une forme modérée (surtout chez les sujets de groupe sanguin 0), sans perturbation des temps de saignement et de céphaline plus activateur. L'attention peut être attirée par l'existence de cas familiaux ou la survenue d'hémorragies excessives par rapport à leur cause. La solution est parfois apportée par les tests spécifiques ou par la répétition des examens à distance d'une situation de stress, de grossesse ou d'un syndrome inflammatoire. 2.3.7.2. Maladie de Willebrand acquise Elle est observée dans des contextes cliniques particuliers : maladies auto-immunes comme les collagénoses, à un myélome ou d'autres désordres lymphoprolifératif, à un syndrome myéloprolifératif, hypothyroïdie, rétrécissement aortique. Elle résulte d'un défaut de synthèse ou de libération du vwf par les cellules endothéliales, d'une protéolyse anormale du vwf, de son adsorption sur des cellules tumorales, d'une clairance accélérée des multimères de haut poids moléculaire au niveau des valves ou d'artères sténosées, ou de la présence d'un autoanticorps. L'évolution du syndrome est en règle générale liée à celle de l'affection causale. 2.3.7.3. Hémophilie A La distinction entre déficit constitutionnel en facteur VIII et maladie de Willebrand est généralement facile sauf pour les variants de type 2N qui comme dans l'hémophilie A mineure ont un taux de facteur VIII compris entre 5 et 30% Le diagnostic se basera sur la transmission de l atteinte génétique liée au sexe dans l'hémophilie A, et autosomique récessive pour le type IIN et sur l étude de la liaison du facteur VIII au vwf. Le diagnostic exact est d une importance toute particulière pour le conseil génétique et la thérapeutique. 2.3.7.4. Pseudo-maladie de Willebrand La pseudo-maladie de Willebrand, de transmission autosomale dominante, est une thrombopathie par anomalie de la GPIb qui présente une affinité augmentée pour le vwf. Les multimères de haut poids moléculaire se lient à la GPlb anormale, ce qui induit leur disparition du plasma et une thrombopénie modérée comme dans le type 2B de maladie de Willebrand. Cf question spécifique 2.3.7.5. Thrombopénie auto-immune ou constitutionnelle 12
2.3.8. Principes du traitement Les injections intramusculaires, l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être proscrits. Il existe actuellement deux possibilités thérapeutiques majeures: la DDAVP d'une part, les concentrés plasmatiques d'autre part. Le choix dépend du type de maladie de Willebrand, de la réponse à la DDAVP évaluée par un test thérapeutique préalable et de la situation clinique. Différentes méthodes peuvent être utilisées et sont souvent suffisantes : compression locale, méchage résorbable d'un épistaxis, utilisation d'une colle biologique après avulsion dentaire, administration d'oestroprogestatifs en cas de ménorragies abondantes... Les inhibiteurs de la fibrinolyse comme l'acide tranexamique sont conseillés dans le traitement des hémorragies de la sphère ORL, lors d'avulsions dentaires ou de ménorragies. 2.3.8.1. DDAVP La DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine) ou desmopressine, analogue synthétique de la vasopressine, commercialisée sous le nom de Minirin, ou d octim spray induit la libération du vwf à partir des cellules endothéliales et augmente ainsi le taux de vwf et de facteur VIII dans la circulation. 2.3.8.2. Concentrés de facteur Willebrand Les concentrés plasmatiques de vwf sont efficaces dans tous les types de maladie de Willebrand mais doivent être réservés aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d'un traitement par la DDAVP en raison d'une inefficacité, d'une contre-indication ou d'une tachyphylaxie. Avant une intervention chirurgicale le taux doit être voisin de 80 à100% et maintenu à 50% jusqu'à la cicatrisation. 3. Syndrome hémorragique lié a une anomalie vasculaire (cf question purpura) 4. Syndrome hémorragique lié a une anomalie constitutionnelle de la coagulation 4.1. L'hémophilie 4.1.1. Définition - épidémiologie L'hémophilie est une affection hémorragique constitutionnelle caractérisée : - sur le plan biologique par un taux plasmatique diminué pour un facteur anti-hémophilique : facteur VIII (hémophilie A) ou facteur IX (hémophilie B), - sur le plan clinique par un syndrome hémorragique, - sur le plan génétique par une hérédité récessive liée au chromosome X. Fréquence : L hémophilie A (80 à 85 % des cas) représente 1/10 000 naissances et l hémophilie B (15 à 20 %) représente 1/ 60000 naissances. Il s agit d une pathologie ubiquitaire sans prédisposition ethnique particulière. 4.1.2. Diagnostic 4.1.2.1. Circonstances du diagnostic Le diagnostic d hémophilie peut être effectué dans 3 types de circonstances : 13
Bilan motivé par un antécédent familial Exploration d un syndrome hémorragique Découverte «fortuite» lors d un bilan biologique, le plus souvent dans un contexte préopératoire. Le diagnostic est porté plus ou moins tôt dans la vie, la sévérité de l affection et la connaissance d antécédents familiaux s accompagnant d un diagnostic plus précoce, alors qu à l opposé pour des formes atténuées sans antécédent familial connu, le diagnostic peut être tardif, jusqu à un âge avancé chez l adulte. 4.1.2.2. Diagnostic positif d hémophilie 4.1.2.2.1. Interrogatoire Antécédents familiaux : le plus souvent, il existe un arbre généalogique en faveur d une transmission récessive liée au chromosome X. L absence d antécédent familial ne doit pas faire récuser le diagnostic en raison de la grande fréquence des formes «de novo» liées aux néomutations. Antécédents personnels : la symptomatologie hémorragique doit être recherchée et décrite le cas échéant, en axant plus particulièrement l interrogatoire sur certaines situations à risque (période néonatale, période d apprentissage de la marche, expérience de gestes invasifs ou interventions chirurgicales). 4.1.2.2.2. Signes cliniques Les manifestations hémorragiques sont identiques pour l hémophilie A et B. La localisation du saignement en fait la gravité. Il s agit avant tout d hémorragies internes par saignement prolongé dont les manifestations caractéristiques sont les hémarthroses et les hématomes. 4.1.2.2.2.1. Hémarthrose survient le plus souvent à partir de l âge de la marche au niveau des articulations des genoux, chevilles et coudes. Initialement évoquée devant une impotence fonctionnelle douloureuse, elle provoque rapidement un gonflement articulaire hyperalgique. Elle correspond à un saignement au niveau de la membrane synoviale. La récidive au même endroit fait parler d articulation cible. Ces articulations sont soumises à une synovite inflammatoire, puis la destruction cartilagineuse et osseuse évolue progressivement vers l arthropathie hémophilique, arthrose précoce avec impotence fonctionnelle invalidante. Les lésions articulaires sont associées à une amyotrophie sus et sous-jacente qui aggrave le processus d arthropathie en fragilisant l articulation. 4.1.2.2.2.2. Hématomes superficiels ou profonds, ils peuvent être dangereux selon leur localisation, en raison des risques de compression sous-jacentes (voies aériennes, trajets vasculo-nerveux : psoas, orbite, plancher de la bouche, avant-bras ). 4.1.2.2.2.3. Autres saignements Tout type de saignement peut être rencontré, mais le purpura, apanage des anomalies de l hémostase primaire est inhabituel. Les saignements muqueux ne sont pas non plus typiques, bien que des épistaxis soient possibles. Parmi les autre types d hémorragie, on citera les hémorragies cérébro-méningées et hématomes médullaires qui sont rarement spontanés, mais présentent une gravité particulière, les hématuries, les hémorragies digestives... 14
4.1.2.2.3. Tableaux cliniques 4.1.2.2.3.1. Formes en fonction de la sévérité : La fréquence et l'intensité des saignements dépendent de la sévérité du déficit. 4.1.2.2.3.2. Formes sévères ou hémophilie majeure : Les hémorragies peuvent être spontanées, exposant à terme aux complications orthopédiques. Ces patients sont candidats à un traitement substitutif au long cours pour prévenir l arthropathie (prophylaxie) 4.1.2.2.3.3. Formes modérées Les saignements sont plus volontiers provoqués par des traumatismes lors d activités physiques à risque, mais leur gravité est identique à celle des saignements des formes sévères 4.1.2.2.3.4. Formes atténuées ou frustes ou hémophilie mineure Les saignements sont liés à des traumatismes violents ou à des gestes chirurgicaux ou invasifs, effectués sans la prévention nécessaire, le plus souvent par méconnaissance du diagnostic (exemple de la circoncision effectuée sans bilan préopératoire). 4.1.2.2.3.5. Manifestations selon l âge : Nouveau-né : Les manifestations hémorragiques de la période néonatale concernent une minorité d hémophiles (15% des formes sévères). Il faut cependant être attentif à certains signes que l on retrouve parfois à l anamnèse. Les manifestations les plus bruyantes sont les saignements du segment céphalique, le plus souvent de type céphalhématome ou bosse séro-sanguine, plus rarement gravissimes hémorragies cérébro-méningées. Ces saignements abondants qui occasionnent une anémie aiguë sévère s accompagnent de manifestations générales ou de signes neurologiques (pâleur, apathie, refus de biberon, geignements, vomissements ). Les volumineux hématomes peuvent aussi être révélés par un ictère cutanéo-muqueux. Les saignements ombilicaux sont rapportés, bien que moins classiques que dans le déficit en facteur XIII. Des saignements excessifs à l occasion de gestes plus ou moins invasifs doivent aussi être pris en considération car ils peuvent permettre de poser un diagnostic précoce : saignement excessif lors de la ponction au talon pour test de Guthrie, hématome sur ponction veineuse ou injection sous-cutanée ou intramusculaire, circoncision rituelle hémorragique. Nourrisson : Les saignements buccaux sont une modalité révélatrice fréquente, parfois lors des éruptions dentaires, plus souvent à l occasion de minimes blessures d un frein de lèvre ou de langue. Enfin, les volumineux hématomes développés au cours du deuxième semestre de vie à l occasion de l acquisition des stations debout et assis, et de l apprentissage de la marche constituent la plus fréquente modalité révélatrice de l hémophilie. 4.1.2.2.3.6. Hémorragies en situation chirurgicale Il faut connaître le risque d hémorragie différée, dont l exemple typique est l hémorragie aiguë tardive après amygdalectomie qui peut survenir vers le 8 jour, au moment dit «de la chute d escarre». Ce risque doit être pris en compte tout particulièrement dans les formes modérées et sévères, dont la gravité potentielle a tendance à être sous-estimée du fait de l absence de symptomatologie spontanée alors que le risque chirurgical est réel. 15
4.1.2.2.3.7. Hémophilie avec inhibiteur anti-facteur VIII ou IX Il s agit de formes compliquées par allo-immunisation liée à l exposition au facteur VIII ou IX dans le cadre du traitement substitutif. Le risque de développer un anticorps inhibiteur est maximal au cours des 50 premières journées d exposition au traitement alors que cette complication devient très rare après 100 jours d exposition. Cette complication peut-être dépistée par une recherche biologique systématique ou lors de la constatation d une inefficacité du traitement substitutif conventionnel. Le pronostic fonctionnel est aggravé et le pronostic vital peut être engagé dans les cas les plus graves. Les anticorps inhibiteurs apparaissent chez 10 à 30% des hémophiles A sévères et sont environ 10 fois moins fréquents dans l hémophilie B. Ils sont transitoires ou permanents, de titre faible (< 5 U. Bethesda) ou de titre élevé chez des patients dits forts répondeurs (> 10 U. Bethesda). Des facteurs prédisposants ont été identifiés comme la race noire, les antécédents familiaux d inhibiteurs, certaines mutations majeures. Le traitement par facteur IX chez un hémophile B avec anticorps inhibiteur est associé à un risque de réaction anaphylactique. 4.1.2.2.3.8. Hémophilie féminine Cette situation regroupe un éventail de causes toutes exceptionnelles, parmi lesquelles on peut citer : les filles homozygotes ou double hétérozygote (mère conductrice et père hémophile), un phénomène de lyonisation extrême (inactivation quasi exclusive des X non mutés pour le gène de l hémophilie), les cas de monosomie X, délétions partielles du chromosome X non muté, testicule féminisant 4.1.2.2.4. Diagnostic biologique Le diagnostic d hémophilie sera évoqué lors du bilan d hémostase basal (Numération plaquettaire, TCA, TP, Fibrine) devant tout allongement isolé du TCA. Il sera confirmé dans un laboratoire spécialisé devant : un allongement isolé du TCA corrigé par l apport de plasma témoin qui apporte le facteur manquant (épreuve des mélanges) Une diminution des facteurs VIII coagulant ou IX coagulant (dosages chronométriques) Le dosage des facteurs anti-hémophiliques permet de : Typer l hémophilie ( A ou B) Apprécier sa sévérité : Hémophilie sévère (45 % des cas) : taux < 1% (ou < 0,01 UI/ml ou < 1U/dl). Ces formes représentent le risque maximal d apparition d une anticorps inhibiteur par allo-immunisation, en particulier pour l hémophilie A. Hémophilie modérée (25 % des cas) : taux entre 1 et 5% (ou 0,01 et 0,05 UI/ml) Hémophilie mineure (30 % des cas) : taux >5% (ou 0,05 UI/ml) Il est à noter que dans une même famille la sévérité est identique pour tous les membres atteints et ne se modifie pas au cours du temps (exception faite de l hémophilie B de Leyden pour laquelle le taux de facteur IX se normalise à partir de l adolescence). 4.1.2.2.5. Aspects génétiques 4.1.2.2.5.1. Diagnostic moléculaire de l hémophilie : Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur le chromosome X. Les techniques de séquençage permettent progressivement de décrire les mutations qui altèrant ces gènes conduisent à l hémophilie. 16
Hémophilie A : De nombreuses anomalies ont été décrites sur le gène du facteur VIII qui comporte 26 exons. Dans environ la moitié des cas d hémophilie A sévère il existe une recombinaison au niveau de l'intron 22 qui aboutit à un phénomène d inversion d une partie importante du gène appelée «inversion de l intron 22». Parmi les autres anomalies, on citera les délétions partielles plus ou moins étendues, les mutations ponctuelles faux-sens et nonsens et les insertions, plus rares. Hémophilie B : Le gène du facteur IX, de plus petite taille (8 exons) fait lui aussi l objet de mutations variées. On retrouve des mutations ponctuelles, plus rarement des délétions, exceptionnellement des insertions. Un cas particulier concerne l hémophilie B Leyden due à une mutation immédiatement en 5 du premier exon qui est associée à une tendance spontanée à la normalisation du taux de facteur IX à partir de la puberté. 4.1.2.2.5.2. Transmission de l hémophilie Classiquement, seuls les garçons sont atteints. Les femmes sont conductrices, c est à dire qu elles transmettent la maladie sans en présenter les symptômes, ceci en raison de l existence d un gène du facteur VIII ou IX normal et fonctionnel sur le deuxième chromosome X. Certaines femmes conductrices ont des taux de facteurs antihémophiliques bas, entre 15 et 30%. Ce phénomène s explique par une inactivation déséquilibrée de l X, alors que le phénomène de lyonisation conduit habituellement à une inactivation aléatoire et équilibrée des chromosomes X normal et muté dans les cellules. Ces femmes doivent être considérées comme les hommes atteints d hémophilie atténuée pour le risque hémorragique. Dans plus de 30% des cas on ne retrouve pas la notion d antécédents familiaux lors du diagnostic d un nouveau cas, et on parle d hémophilie de novo. Dans les séries les plus récentes, les formes de novo représentent même plus de 50% des formes sévères d hémophilie A, phénomène probablement en partie expliqué par les interruptions de grossesses consécutives à un diagnostic prénatal. Lorsque dans un couple une femme est conductrice, il existe à chaque grossesse 1 probabilité sur 2 de transmission de l hémophilie quel que soit le sexe de l enfant (1garçon/2 hémophile, 1 fille/2 conductrice). Dans la descendance d un hémophile, aucun des garçons n est hémophile alors que toutes les filles sont conductrices. 4.1.2.2.5.3. Diagnostic prénatal Il s agit d une possibilité qui peut être proposée à des couples à risque pour la naissance d un enfant hémophile, plus particulièrement pour les formes d expression sévère, sous réserve d avoir respecté un certain nombre d étapes préalables : information sur la prise en charge de la maladie par un spécialiste, consultation de conseil génétique et enquête familiale avec vérification du statut de conductrice, diagnostic moléculaire chez un membre de la famille atteint et chez la future mère. Lors du diagnostic prénatal, la stratégie proposée consiste : A prélever des cellules fœtales par choriocentèse ou amniocentèse A préciser le sexe du fœtus par réalisation d un caryotype à partir des cellules prélevées A réaliser un diagnostic moléculaire de l hémophilie : soit par technique directe si l anomalie moléculaire est connue (présence de l inversion de l intron 22, mutation identifiée par séquençage), soit par technique indirecte La quantification des taux de facteurs anti-hémophiliques après ponction de sang du cordon, technique tardive, doit être réservée à des situations exceptionnelles. 17
4.1.2.3. Diagnostic différentiel Un taux bas de facteur VIII dans un contexte d allongement isolé du TCA doit faire écarter plusieurs diagnostics différentiels de l hémophilie : Anticoagulant circulant ou «hémophilie acquise» : auto-anticorps mis en évidence par l absence de correction de l activité coagulante du plasma du patient par un plasma témoin, le plus souvent retrouvé à l âge adulte dans un contexte clinique particulier (sujet âgé, cancer, auto-immunité, grossesse ) Maladie de Willebrand de type 3 : taux de facteur VIII coagulant effondré, en rapport avec le déficit quantitatif complet en facteur von Willebrand, mis en évidence par les taux effondrés de facteur Willebrand Maladie de Willebrand de type 2N : liée à une mutation du gène du facteur Willebrand responsable d une anomalie sur le site de liaison pour le facteur VIII, à évoquer devant des taux de facteur VIII correspondant à une forme atténuée ou fruste d hémophilie, en particulier devant des cas féminins ou en cas d efficacité insuffisante des traitements substitutifs par concentrés de facteur VIII. Maladie de Willebrand (type 1 et autres formes de type 2) : cf question spécifique (TS souvent allongé, dosages spécifiques du facteur von Willebrand abaissés) D autres causes d allongement isolé du TCA ne s accompagnent pas de diminution des taux de facteur anti-hémophilique : Déficit en facteur XI (syndrome hémorragique possible en cas de déficit profond) Déficit en facteur XII (pas de syndrome hémorragique associé) Présence d un anticoagulant circulant lupique : pas de syndrome hémorragique. 4.1.3. Principes thérapeutiques 4.1.3.1. Le traitement substitutif : Il s agit d apporter par voie intraveineuse le facteur anti-hémophilique déficitaire. 4.1.3.1.1. Les produits de substitution : On dispose de concentrés de facteur anti-hémophilique (facteur VIII et IX), protéines hautement purifiées soit à partir du plasma humain soit à partir de productions par recombinaison génétique. 4.1.3.1.2. Les régimes de substitution : Traitement à la demande = traitement institué devant un épisode hémorragique où l injection doit être la plus précoce possible. Il comporte également les injections préventives avant un geste chirurgical. Traitement prophylactique = traitement au long cours instauré chez l hémophile sévère de façon à prévenir au mieux les hémarthroses spontanées 4.1.3.2. Les traitements alternatifs : 4.1.3.2.1. DDAVP ou Desmopressine (Minirin, Octim Spray ): en cas d hémophilie A mineure. Cet analogue synthétique de la vasopressine induit la libération de facteur Willebrand à partir des cellules endothéliales qui peut permettre de façon rapide, transitoire et variable d un patient à l autre, une augmentation significative du taux plasmatique de facteur VIII. 18
4.1.3.2.2. Facteurs coagulants alternatifs : Chez les patients avec inhibiteur de type fort répondeur, les produits substitutifs classiques sont inefficaces. En cas d épisode hémorragique on aura recours à des produits qui court-circuitent le facteur déficitaire (complexe prothrombinique activé - Facteur VII activé). L induction d une tolérance immune par administration quotidienne de fortes doses de produits de substitution peut s envisager pour permettre de retrouver l efficacité du traitement substitutif classique. 4.1.3.3. Les traitements adjuvants : traitement local, traitements antifibrinolytiques (en particulier dans les hémorragies stomatologiques et ORL ), règles générales de conduite : contre-indication de gestes invasifs (IM), des contentions circulaires, des antiagrégants plaquettaires (aspirine++, AINS±). 4.2. Déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation en dehors de l hémophilie 4.2.1. Introduction Les déficits constitutionnels en facteur de la coagulation, en dehors de l'hémophilie, sont peu fréquents. Leur diagnostic est évoqué rarement devant un tableau d hémorragie spontanée, il s'agit alors le plus souvent de patients homozygotes, la gravité des symptômes étant alors liée au facteur en cause et au degré du déficit. Beaucoup plus souvent, le déficit est évoqué devant des anomalies biologiques à l'occasion d'un examen systématique de la coagulation, souvent dans des conditions préopératoires : il s'agit alors généralement de patients hétérozygotes. 4.2.2. Déficits allongeant le TCA 4.2.2.1. Déficit en facteur XI Le déficit en facteur XI est de transmission autosomale dominante. Il est fréquent dans la population juive ashkénaze à l état hétérozygote ou homozygote. Un autre foyer géographique a récemment été identifié dans une population non juive du nord-ouest de la Grande-Bretagne. Les hémorragies sont retardées et prolongées NB: Les déficits en facteur XII, prékallicréine et kininogène de HPM allongent le TCA mais ne s'accompagnent d'aucun risque hémorragique. 4.2.3. Déficit allongeant le TQ 4.2.3.1. Déficit en facteur VII Le déficit constitutionnel sévère en facteur VII (ou proconvertine) est très rare, touchant une personne pour 500 000. La transmission du déficit est autosomique et récessive. Sa pénétrance clinique est variable. Ce déficit constitutionnel doit être différencié d'une insuffisance hépatocellulaire débutante, d'un déficit modéré en vitamine K 4.2.4. Déficits allongeant le TCA et LE TQ 4.2.4.1. Déficit en facteur X Les déficits constitutionnels en facteur X ou facteur Stuart sont caractérisés par une très grande hétérogénéité clinique, phénotypique et génétique. La transmission du déficit en facteur X est de type autosomique et récessive. La fréquence des hétérozygotes serait de 2 pour 1000 sujets. Les déficits sévères restent exceptionnels (hétérozygotes composites ou homozygotes). 19
Ce déficit constitutionnel doit être distingué d'un déficit acquis isolé en facteur X qui peut compliquer et parfois révéler l'amylose primitive ou plus rarement l'amylose secondaire au myélome. 4.2.4.2. Déficit en facteur V Déficit rare, généralement quantitatif, touchant une personne sur 1 million. Sa transmission est autosomale récessive. 4.2.4.3. Déficit en facteur II Déficit exceptionnel. La transmission est de type autosomique et récessive. 4.2.5. Autres anomalies 4.2.5.1. Déficit en facteur XIII Le facteur XIII stabilise le caillot de fibrine, le rendant plus résistant à la fibrinolyse. Il intervient également dans les processus de réparation tissulaire et de cicatrisation. Le déficit constitutionnel en facteur XIII de transmission autosomale récessive est très rare, touchant dans sa forme homozygote environ un individu sur 3 millions. Seuls les déficits graves sont à l'origine de manifestations hémorragiques qui sont alors sévères et très caractéristiques par leur localisation et par leur caractère retardé. 4.2.5.2. Déficit en fibrinogène 4.2.5.2.1. Afibrinogénémie De transmission autosomale récessive, elle reste exceptionnelle. Une consanguinité parentale peut être reconnue. Chez les hétérozygotes, il existe parfois une diminution modérée du fibrinogène.le diagnostic est généralement évoqué en période néonatale en raison d'hématomes sous-cutanés importants liés au traumatisme de la naissance, ou d'une hémorragie lors de la chute du cordon. Le diagnostic est aisément posé devant des tests globaux (temps de Quick, TCA et temps de thrombine) incoagulables, corrigés par l'adjonction à parties égales d'un plasma témoin. Le fibrinogène est indétectable quelle que soit la technique utilisée. Le temps de saignement est généralement allongé, les tests d'agrégation plaquettaire perturbés sont corrigés par l'adjonction de faibles concentrations de fibrinogène. 4.2.5.2.2. Hypofibrinogénémies L'hypofibrinogénémie constitutionnelle est une entité mal caractérisée. Elle pourrait correspondre à la forme hétérozygote de l'afibrinogénémie. La perturbation des tests de coagulation dépend de l'intensité du déficit, en général pour un taux < 0,80 g/l. 4.2.5.2.3. Dysfibrinogénémie Dans plus d'un cas sur deux, la découverte est fortuite, il s'agit d'une curiosité de laboratoire sans retentissement clinique. Dans un cas sur trois, les signes d'appel sont des hémorragies généralement mineures. Dans près de 15% des cas répertoriés, des manifestations thrombotiques ont été décrites. Le diagnostic biologique repose sur un temps de Quick modérément allongé, un TCA souvent à la limite de la normale, un allongement du temps de thrombine et/ou du temps de reptilase. 20