Allergie médicamenteuse

239 Chapitre 11 Allergie médicamenteuse Dr. Michèle RAFFARD Allergologue Centre Médical de l Institut Pasteur, 75 rue de l Eglise Ŕ 75015, Paris mraffard@free.fr

240 Allergies médicamenteuses Chapitre 11 (Michèle RAFFARD) L allergie médicamenteuse pose souvent un problème diagnostic difficile en particulier lors d une poly médication où les informations fournies par le patient ou son médecin prescripteur sont souvent incomplètes. Les mécanismes en cause sont multiples et complexes et le mot d allergie est malheureusement souvent abusivement utilisé, en cas d intolérance ou d effets secondaires attendus. Mais devant éruption sévère il faut penser à une cause médicamenteuse (1-2) Il y a donc risque de sous diagnostic ou au contraire abus si une évaluation dans un service spécialisé n est pas pratiquée, bien que les outils cliniques et biologiques diagnostiques ne soient pas vraiment validés (1-2). Les réactions médicamenteuses secondaires sont de deux ordres (Tableau I) prévisibles et imprévisibles. Réactions secondaires prévisibles Toxicité Effets inévitables Activité pharmacologique Interactions médicamenteuses Tableau I Ŕ Réactions secondaires. Réactions secondaires imprévisibles Intolérance à faibles doses Idiosyncrasie Allergie Les mécanismes immunologiques sont multiples (Tableau II ) Mécanismes Hypersensibilité médicamenteuse Allergie médicamenteuse Hypersensibilité médicamenteuse non allergique Allergie IgE dépendante Allergie non IgE dépendante

241 Tableau II - Mécanismes d allergie médicamenteuse (3). La réaction IgE dépendante est immédiate, elle survient dans l heure qui suit la prise médicamenteuse comme avec les Aminopénicillines (amoxicilline) ce qui n exclut pas d autres mécanismes pour ces antibiotiques. Parmi les réactions allergiques non IgE dépendantes, plusieurs mécanismes sont en cause (voir tableau III) et induisent des formes cliniques variées (tableau III) Complément Lymphocytes Eosinophiles Maladie sérique Eczéma de contact Pneumopathies d hypersensibilité Cytopénie : rouges, blancs, plaquettes Glomérulonéphrites Erythème maculo-papuleux Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) Photosensibilisation Tableau III Ŕ Réactions allergiques non IgE dépendantes. DRESS Drug Reaction with Eosinopilia and Systemic Symptomes L hypersensibilité non allergique (non immunologique) peut avoir plusieurs mécanismes (Tableau IV) Mécanismes Histamino-libération non spécifique Dégranulation directe des mastocytes Accumulation de bradykinine Activation du complément Inhibition de la voie de l acide arachidonique : leucotriènes Blocage des récepteurs adrénergiques Médicaments Opiacés, Produits de Contraste IodésI, Vancomycine Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion Protamine et Produit de Contraste Iodé Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens et aspirine -bloquants Tableau IV Ŕ Mécanismes de l hypersensibilité non allergique. Epidémiologie Les effets secondaires des médicaments concernent 10 à 20% des hospitalisés (4) dont un tiers ont une réaction d hypersensibilité allergique soit IgE dépendante, soit non IgE dépendante. Les manifestations cliniques sont multiples (1-5) et recouvre toutes les descriptions cliniques des maladies allergiques (Tableau V et VI)

242 Manifestations cliniques Systémiques Pulmonaires Hématologiques Autres Tableau V Ŕ Manifestations cliniques. Anaphylaxie Fièvre Maladie sérique Bronchospasme Pneumopathies d hypersensibilité Syndrome de Löffler Poumon à éosinophiles Anémies Neutropénies Thrombocytopénies Agranulocytose Hyperéosinophilie Néphrites Hépatites Syndrome lupique Urticaire Angio-œdème Exanthème maculo-papuleux Érythème pigmenté fixe Eczéma Photodermatoses Érythème polymorphe like Manifestations Cutanées Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome de Lyell Vascularites DRESS Sy. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms Tableau VI - Manifestations cliniques cutanées.

243 Diagnostic Comme pour tout diagnostic de maladie allergique, l interrogatoire est très minutieux mais rarement fiable en cas de prises médicamenteuses multiples. Toutefois la reconstitution de la chronologie des symptômes est indispensable en regard de la prise de TOUS les médicaments : Médicaments à suspecter Injections, comprimés, sirop, suppositoires, gouttes oculaires, nasales auriculaires, crèmes ou pommades, mais aussi Hormones, laxatifs, immunisation, médicaments traditionnels détaillés Le temps de survenue des symptômes par rapport au contact avec les médicaments peut orienter les tests cutanés : Réaction immédiate ou réaction retardée Mais le contexte clinique peut modifier la réactivité du patient et doit être soigneusement éclairci : raison médicale du traitement et maladie intercurrente ainsi que les antécédents personnels et les traitements habituels. Le diagnostic d allergie médicamenteuse est confirmé soit par les tests cutanés et/ou les tests biologiques et/ou les tests de provocation spécifique selon la gravité des manifestations cliniques ou la connaissance de la réactivité de la molécule. On approche le diagnostic grâce à des critères d imputabilité intrinsèque et extrinsèque. Critères d imputabilité Intrinsèque : mécanismes allergiques identifiés grâce à l interrogatoire Extrinsèque : médicament sensibilisant connu par la revue de la littérature Choix des tests cutanés : selon les mécanismes identifiés lors de l interrogatoire (Tableau VII) Réaction immédiate Dès la prise du 1er comprimé Médiation à IgE probable Prick-tests dans un 1 er temps Puis si négatifs IDR diluées à dose progressivement croissante toutes les 20/30 mn Tableau VII Ŕ Choix des tests cutanés. Réaction retardée Après quelques heures, jours ou semaines Tests épicutanés dans un 1 er temps avec lecture à 48, 72, 96 h IDR à lecture retardée à 24, 48 h Photo-patch tests en cas de photoallergie

244 Mais les tests cutanés ne sont pas vraiment validés, ils ne sont pas possible dans de nombreux cas (Quinolone, Macrolides). Négatifs, ils n éliminent pas toujours une allergie, il faut se référer aux publications les plus récentes. Réactions secondaires aux tests cutanés Les tests cutanés avec les médicaments ne sont pas sans risque, de nombreuses publications font état de réaction survenant au décours plus ou moins immédiat des tests (15 mn à plusieurs heures) plus ou moins grave allant jusqu à l anaphylaxie ou la réactivation des symptômes cliniques observés lors du traitement. La prudence est de mise et les tests doivent être pratiqués par un personnel entrainé et bien formé, habitué à cette pratique. Diagnostic biologique C est pourquoi l utilisation de tests biologiques est toujours tentée par les équipes en charge de cette pathologie mais pour l heure cela reste encore souvent du domaine de la recherche. Quelques dosages d IgE spécifiques sont à disposition dans certains laboratoires d analyses médicales (Tableau VIII). Ampicilline Amoxicilline Pénicilline V Pénicilline G céfaclor Chlorexidine Latex Tableau VIII Ŕ IgE spécifiques du Laboratoire Phadia. Succamethonium Protamine (antidote de l héparine) Insuline humaine, bovine et porcine Gélatine bovine Chymopapaïne Anatoxine tétanique Ce pendant les taux d IgE spécifiques sont souvent moins sensibles que les tests cutanés en particulier pour les pénicillines et ne peuvent être dosées qu en cas d allergie immédiate. Les tests d activation cellulaire des basophiles sont en cours de validation. Le Test de Dégranulation des Basophiles Humains (TDBH) est abandonné car peu fiable et nécessitant un grand nombre de basophiles. D autres tests, encore à l étude, utilisent la cytométrie de flux et des anticorps spécifiques des basophiles, selon l anticorps utilisé il peut y avoir des discordances dans les résultats (6). Basotest (CD 63) BAT : (CD63 et CD203c) CAST (Leucotriènes) peu sensible, peu spécifique D autres dosages peuvent être utiles au décours d un accident allergique par exemple après un examen radiologique utilisant des produits de contraste iodés ou au cours d une anesthésie générale, pour différencier un accident cardiaque d un accident allergique. Tryptase dérivé de l histamine plus stable et pour laquelle il existe un kit de dosage Le TTL : Test de Transformation Lymphoblastique est abandonné par manque de fiabilité.

245 Tests de provocation ou de réintroduction La preuve de l allergie à un médicament donné peut se faire par un test de provocation à très faible dose, il s agit de reproduire la symptomatologie présentée par le patient mais cela peut être très dangereux. Des précautions sont à prendre : 1 - Check liste avant la décision (7) Réaction due à une activité pharmacologique? Est-ce la 1ère fois avec la 1ère dose? Quelle est la nature de la réaction? Quel est le délai d apparition de la réaction 2 - Selon la clinique Eliminer les accidents anaphylactiques sévères Lyell DRESS syndrome 3 - Selon les médicaments Produits irremplaçables pour le patient 4 Ŕ test à pratiquer en milieu hospitalier spécialisé Cathéter veineux en prévision d une forte réaction Vérifier l état du chariot d urgence Personnel entrainé et habitué Médicaments dilué (voir schéma) Faire ingérer toutes les 30 mn Bien noter toutes les réactions même minimes Traitement des allergies médicamenteuses Le traitement est symptomatique, en fonction de la clinique - Adrénaline en cas d anaphylaxie, associée aux corticoïdes par voie orale ou générale. - Corticoïdes locaux pour les eczémas. - Antihistaminique dans l urticaire. - Corticoïdes en cas de toxidermie grave. - Service des brulés pour le syndrome de Lyell. Arrêt du médicament soupçonné À remplacer par une molécule d une autre famille chimique

246 Conclusion Un bilan spécialisé est recommandé en cas de réaction importante ou de polymédication et dans certains cas une accoutumance ou désensibilisation pourra être envisagée par une équipe entrainée si le médicament ne peut être remplacé. Cela nécessite une formation de base, un personnel régulièrement confronté à cette problématique. QELQUES CAS D ALLERGIE AUX MEDICAMENTS - PAR FAMILLE A ) ANTIBIOTIQUES 1 - Pénicillines Arbre décisionnel de AFFSAPS Octobre 2005 (voir schéma 1) Tests cutanés pour les réactions immédiates aux -lactames Concentration utilisées Pénicilline G : 25 000 unités/ml Amoxicilline, ampicilline, Amoxicilline+acide clavulanique à 100mg/ml (injectable IM à 500mg pour 5 ml) Autres -lactames : 10mg/ml Prick-tests : l un après l autre, toutes les 20 mn Au 1/10 de la solution mère Pur IDR : l une après l autre, toutes les 20 à 30 mn 1/100 de la solution mère 1/10 de la solution mère Pur après 24h (réaction retardée) Arrêt des tests dès la première positivité 2 - Macrolides Allergie rare = 0,5 % des allergies médicamenteuses Manifestations cliniques Diagnostic Urticaire, rash maculo-papuleux, dermite de contact, érythème pigmenté fixe (érythromycine, clarithromycine), vacsularite Respiratoire professionnelle : spiramycine Anaphylaxie : rare ni biologie (pas d IgE)

247 ni tests à part dans l érythème pigmenté fixe, patch-tests sur la zone atteinte (érythromycine, clarithromycine) Tests de provocation en milieu hospitalier L allergie croisée ENTRE macrolides est exceptionnelle 3 - Quinolones Allergie rare, peut-être sous estimée Manifestations cliniques Urticaire, angio-œdème, éruptions maculo-papuleuses ou bulleuses, érythème pigmenté fixe Stevens-Johnson et Lyell plus rarement Photosensibilisation (enoxine, sparfoxacine, loméfloxacine) Facteurs de risque : Femmes, SIDA, Exposition solaire Diagnostic Utilisation antérieure de molécules apparentées : Chloroquine, tiliquinol, nitroxoline ni biologie (pas d IgE) ni tests cutanés Tests de provocation en milieu hospitalier L allergie est CROISEE entre quinolones 4 - Sulfamides La population générale est faiblement réactive : 3% alors que les patients séro positifs pour le VIH réagissent dans 40 à 60% avec sulfaméthoxazole + triméthoprime (Bactrim, Eusaprim, Cotrimazol). Clinique Urticaire, anaphylaxie, bronchospasme SIDA + Tt pneumocystose ou toxoplasmose Exanthème maculo-papuleux non prurigineux > torse + fièvre = DRESS syndrome : 7 au 12ème jour Stevens-Johnson, érythème polymorphe, plus rares Les sulfamides hypoglycémiants sont rarement sensibilisants et il n y a pas d allergie croisée avec les anti-infectieux.

248 B ) ALLERGIE LORS DE L ANESTHESIE GENERALE www.sfar.org Epidémiologie ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE DE LA SFAR en2001 Pré-anesthésie Per-anesthésie Curares..62 % Hypnotiques 7,4 % Morphiniques.1,9 % Halogénés 0 Antibiotiques....4,7 % Latex.16,5 % Substituts plasma. 3,6 % Post-anesthésie Latex Antalgiques ENQUETE 1997 Ŕ 2004 du GERAP* Allergie = 2516 cas Non IgE : 700... 27,82% IgE : 1816 72,18% ADULTES > Curares.58,08% Latex..19,65% AB 12,85% ENFANTS = Latex > 50% Curares 39% AB.. 10,2% *Groupe d Etude des Réactions Anaphylactiques Per anesthésiques (8) Les réactions anaphylactique au cours de l anesthésie générale peuvent survenir juste au début de l induction, essentiellement avec les curares, ou pendant l intervention par allergie au latex au contact du patient (masque, sonde, gants) ou après par allergie aux analgésiques utilisés en salle de réveil ou à la présence da latex dans la chambre Chronologie des réactions < 5 minutes suivant l induction : Hypersensibilité aux anesthésiques - Rash isolé du torse : non spécifique - Bronchospasme réflexe isolé - Anaphylaxie Myorelaxants le plus souvent = arrêt intervention Prise de sang dosage de la tryptase > 5 minutes après l induction Latex, solutés de remplissage, AntiBiotiques Dans les suites de l intervention - Salle de réveil : AINS, dérivés morphiniques - Chambre : AINS ou toxidermie aux AntiBiotiques

249 ALLERGIE AU LATEX Clinique - Choc anaphylactique au cours de l intervention Gants du chirurgien au contact du malade Fréquence chez les enfants multi opérés porteurs de Spina bifida (Hev b1 et Hev b3) Allergène majeur Hev b 1, Hev b 5, Hev b 6 et Hev b 11 Allergie à IgE Prick-test avec le gant ou des allergènes standardisés IgE spécifiques : Latex ou ses recombinants - Allergie au latex du personnel hospitalier (Hev b3, Hev b6.01) Urticaire de contact des mains Eczéma de contact des mains Rhinoconjonctivite et asthme Particules de latex aéroportées, véhiculées par l amidon - Allergie alimentaire croisées Fruits : banane, châtaigne Légumes : avocat, poivron, sarrasin Prévention de l allergie au latex Lors d interventions = précautions + éviction - En préopératoire Programmer l intervention à la première heure : salle sans latex Matériel d anesthésie sans latex - En per-opératoire Matériel sans latex : Gants, Ventilation, Matériel en contact avec le patient - Post-opératoire Pas de latex dans la chambre C ) ALLERGIE AUX ANTALGIQUES Acide acétylsalicylique et Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens AINS : Il s agit d une intolérance par inhibition de la voie de la Cyclo-OXygénase : COX 1 avec augmentation des leucotriènes, diminution des prostaglandines qui induisent une vaso-dilatation cutanée, une hypersécrétion du mucus bronchique. Ces mécanismes expliquent les symptômes cliniques : cutané et respiratoire - Urticaire et angioœdème : 0,07 à 0,2% de la population générale (9) - Asthme crise isolée ou Maladie de Widal (10) (asthme, rhinite et polypose nasale)

250 Les moyens diagnostiques sont restreints au test de provocation (nasale, bronchique ou orale) Car il n y a pas d anticorps ni de cellules immunocompétentes puisqu il ne s agit pas d une réaction immuno-allergique. Eviction : Pour le traitement de la douleur, éviction de l acide acétylsalicylique et des médicaments le contenant (> 100 ) et des AINS Anti-COX-1 Possibilité de prescrire des AINS AntiCOX-2, du Paracétamol et des Morphiniques D ) ALLERGIE AUX PRODUITS DE CONTRASTE IODES (PCI) - Épidémiologie (11-12) 3 enquêtes internationales (1988-90) 70 000 000 injections par an dans le monde Réactions légères à modérés Produits ioniques de forte osmolarité = 3,8 à 12,7% Produits non ioniques = 0,7 à 3,1 % Réactions graves Produits ioniques de forte osmolarité = 0,1 à 0,4 % Produits non ioniques = 0,02 à 0,04% Décès = 1 pour 100 000 Le rôle des grosses molécules des anciens produits est clair les nouveaux produits sont moins fréquemment en cause. - Diagnostic En cas d accident sévère : dosage de la tryptase lors de l accident puis Identification du produit en milieu hospitalier par tests cutanés - Prévention - Tests épicutanés à lecture retardée (souvent négatifs) - IDR diluées à lecture immédiate et retardée (24/48 heures) Pas de PCI ioniques, utiliser les nouveaux PCI non ioniques Une prémédication (AH1 + corticoïdes) n a pas fait la preuve de son efficacité (9)

251 Bibliographie 1. Demoly P. Controverse : les tests de provocation médicamenteuse assurent toujours le diagnostic d allergie médicamenteuse. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2007 ;47 :240-3 2. Demoly P. et al; Actualités en allergies médicamenteuses Bull Acad Nat Méd 2000; 184:65 3. Johanson SGO et al EAACI. A revised nomenclature for allergy. Allergy2001;56:813-24 [traduction D Vervloet Rev Fr Allergol Immunol Clin 2004;44:218-230 ) 4. DemolyP, Bousquet J.Epidémiology of drug allergy. Curr Opin Clin Immunol 2001;1:305 5. Doutre MS. Toxidermie aux médicaments au XXI ème siècle. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2008;48:227-31 6. Ebo DG. Test d activation des basophiles dans l allergie per-anesthésique. RFAIC 2008;48:214-6 7. Gruchalla RS. Antibiotic Allergy New Engl J Med 2006;9 feb:601-609 8. Epidémiologie des reactions d hypersensibilité immediate peranesthésiques chez l adulte et l enfant. Bilan de 8 années du GERAP. Mertes PH et al. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2008;48:217-21 9. Gollapudi RR Aspirin sensitivity: implications for patients with coronary artery diseases. JAMA 2004 Dec 22;292:3017 10. Widal Fernand, Abrami P, Lermoyer J. Anaphylaxie et idiosyncrasie Presse Méd 1922; 30: 189-92 11. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media Ŕ a European multicenter study. Brockow K. et al. Allergy 2009: 64: 234Ŕ241 12. Demoly P.hypersensibilité aux produits de contraste iodé : est-ce fréquent? Rev Fr Allergol Immunol Clin 2007;47:183-5