Introduction à la reproduction humaine. Anne Delbaere

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1 Introduction à la reproduction humaine Anne Delbaere

2 Introduction à la reproduction: 2 ème partie 3. Les pratiques sexuelles 4. Les maladies sexuellement transmissibles 5. Les violences sexuelles 6. Les dysfonctionnements sexuels 7. La contraception 8. La procréation assistée

3 Procréation médicalement assistée (PMA) Qu entend-on par procréation assistée? Les différents traitements de procréation assistée et la loi belge relative à la procréation assistée Quelques questions éthiques liées à la PMA

4 Qu entend-on par procréation médicalement assistée? Ensemble de modalités et conditions d application des nouvelles techniques médicales d assistance à la reproduction dans lesquelles est réalisée: Soit une insémination artificielle Soit des techniques de fécondation in vitro, c est-à-dire des techniques dans lesquelles il est, à un moment du processus, donné accès à l ovocyte et/ou à l embryon

5 Cadre légal belge de la PMA Loi relative à la procréation médicalement m assistée e et à la destination des embryons surnuméraires raires et gamètes (7/2007) Institue un cadre juridique pour l activité de procréation assistée Donne une base légale à la procréation avec donneurs de gamètes ou embryons Donne une base légale au diagnostic génétique préimplantatoire y compris pour la thérapie d un autre enfant de la fratrie

6 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007) S adresse à tout auteur d un projet parental c est-àdire à toute personne ayant pris la décision de devenir parent par le biais d'une procréation médicalement assistée, qu'elle soit effectuée ou non au départ de ses propres gamètes ou embryons. Cette prise en charge doit être effectuée dans les programmes de soins de médecine reproductive au sens de l'arrêté royal du 15 février 1999 fixant les normes auxquelles les programmes de soins " médecine de la reproduction " doivent répondre pour être agréés.

7 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007): les limites d âge Le prélèvement de gamètes est ouvert aux femmes majeures, âgées de 45 ans maximum La demande d'implantation d'embryons ou d'insémination de gamètes est ouverte aux femmes majeures, âgées de 45 ans maximum L'implantation d'embryons ou l'insémination de gamètes ne peut être effectuée chez la femme majeure, âgée de plus de 47 ans Le prélèvement pour cryoconservation de gamètes, d'embryons, de gonades ou fragments de gonades peut être effectué, sur indication médicale, chez un mineur

8 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007): la clause de conscience Les centres de fécondation font preuve de la plus grande transparence quant à leurs options en ce qui concerne l'accessibilité au traitement. Ils ont la liberté d'invoquer la clause de conscience à l'égard des demandes qui leur sont adressées et donc de refuser la prise en charge d un couple. Les centres de fécondation doivent avertir le ou les demandeurs de leur refus de donner suite à la demande, et ce dans le mois qui suit la décision du médecin consulté. Ce refus est formulé par écrit et indique obligatoirement : soit les raisons médicales soit l'invocation de la clause de conscience prévue dans le cas où le ou les demandeurs en ont exprimé le souhait, les coordonnées d'un autre centre de fécondation auquel ils peuvent s'adresser.

9 L insémination intra-utérine: But: optimiser la rencontre des gamètes dans le tractus génital féminin; - injection d une préparation de sperme dans la cavité utérine au moment de l ovulation

10 L insémination intra-utérine: sperme de conjoint (IIU-C) ou de donneur (IIU-D) Les inséminations intra-utérines à l hôpital Erasme de 1989 à IIU-C IIU-D Démarrage de la banque de sperme en 1994 Limitation des demandes particulières (couples homosexuels, femmes célibataires) hors Belgique dès 2003

11 La fécondation in vitro (FIV) Robert Edwards ( ) et Patrick Steptoe ( )

12 Bob Edwards décédé 10/4/2013 Bob Edwards n a pas fait que marquer son siècle. En prolongeant le phénomène de dissociation de la sexualité et de la procréation (induit par la légalisation de la contraception hormonale et la dépénalisation de l avortement) il marquera de manière irréversible le siècle qui s ouvre et ceux qui devraient suivre. Incidemment il est aussi à l origine des polémiques générées en France par la volonté gouvernementale d inscrire dans la loi la possibilité d un mariage réunissant deux personnes d un même sexe. PMA pour les couples de femmes? GPA pour les couples d hommes? La polémique a encore de beaux jours devant elle. Pour notre part nous garderons le souvenir d un esprit libre. Celui d un pragmatique britannique qui, sans l aide de Dieu, croyait en cet homme dont il avait compris qu il pouvait être conçu hors des voies génitales féminines. Avant de retrouver l utérus de celle qui serait sa mère. Dr Jean-Yves Nau 10/4/2013 Journaliste/ Prof EHESP

13 La FIV. Une révolution dans l histoire de la reproduction humaine Travaux novateurs, mais travaux initialement perçus comme aux frontières voire au-delà de l acceptable: faire se réunir en dehors des voies génitales féminines un spermatozoïde (obtenu après masturbation masculine) et un ovocyte ponctionné dans les ovaires de la femme. Observer ensuite au microscope l obtention de la fécondation. Cultiver quelques jours in vitro l embryon ainsi obtenu avant de l implanter dans l utérus de la femme. Puis laisser les processus physiologiques de la grossesse faire leur œuvre. Le pendant procréatif en quelque sorte des deux étapes précédentes de la dissociation de la sexualité et de la reproduction que furent la commercialisation de la contraception hormonale puis la dépénalisation de l interruption volontaire de grossesse. Une telle entreprise était alors considérée par certains comme contre nature, démoniaque, et ils prédisaient qu elle ne pourrait naissance qu à des malformés sinon à des monstres. En toute hypothèse, il s agissait bien d une expérimentation en direct sur l homme voire pour reprendre une formule du Pr Axel Kahn- d une «expérimentation d homme». Et aussi d une entreprise qui, au nom de l éthique et du principe de précaution réunis, ne serait certainement pas autorisée aujourd hui; du moins pas avant de très nombreux travaux sur l animal (où, paradoxe, elle est souvent beaucoup plus difficile à réaliser). Dr Jean-Yves Nau Journaliste Slate.fr 2010

14 Les «enfants FIV» dans le monde (ASRM 2011) 2013: > 4 millions d enfants nés < FIV

15 La fécondation in vitro (FIV) Principe

16 La FIV : les étapes La stimulation ovarienne Le prélèvement ovocytaire Les étapes de laboratoire: la mise en fécondation des gamètes La culture embryonnaire Le replacement embryonnaire

17 FIV: la stimulation ovarienne Hyperstimulation ovarienne contrôlée Recrutement folliculaire multiple délibéré Augmentation des chances de grossesse (plus d ovocytes recueillis, plus d embryons obtenus) Cycle menstruel spontané: un seul follicule (structure de l ovaire contenant un ovocyte) mature préovulatoire Hyperstimulation ovarienne pour FIV: multiples follicules matures

18 FIV: le prélèvement ovocytaire Juste avant l ovulation, les ovocytes sont recueillis en aspirant le liquide contenu dans chaque follicule (ponction transvaginale échoguidée).

19 FIV: les étapes du laboratoire Les ovocytes recueillis sont mis en contact avec une préparation de spermatozoïdes au laboratoire (FIV classique).

20 FIV: les étapes du laboratoire La FIV classique 25-30% des cycles de FIV en Belgique Ovocytes dans une préparation de sperme Ovocyte dans son cumulus

21 FIV: les étapes du laboratoire L ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection- 1992) 70-75% des cycles de FIV en Belgique Injection d un spermatozoïde dans chaque ovocyte recueilli

22 FIV: les étapes du laboratoire La culture embryonnaire Les stades de développement embryonnaire Zygote, 2pn 2 blastomères 4 blastomères (48h) 8 blastomères (72h) Blastocyste (5 jours)

23 FIV: le replacement embryonnaire

24 FIV: les embryons surnuméraires La congélation embryonnaire Les embryons non implantés lors d une tentative de FIV, ceux qui n entrent pas directement dans le projet procréatif, sont les embryons surnuméraires. Ces embryons peuvent être congelés dans de l azote liquide à -196 C pour augmenter le taux de succès par cycle de stimulation et amoindrir le traitement subi par la patiente. Cette congélation est toutefois interdite, pour des raisons éthiques, dans un certain nombre de pays. Elle soulève en effet la question, sinon du statut de l embryon, du moins du devenir des très nombreux embryons non repris par les couples ne souhaitant plus procréer. Il existe aujourd hui à travers le monde plusieurs centaines de milliers d embryons ainsi conservés.

25 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007) Le devenir des embryons surnuméraires Accord ou désaccord pour congélation Durée: 5 ans débutant le jour de la cryoconservation Age légal maximum de replacement embryonnaire: 47 ans Pas de nouveau prélèvement de gamètes autorisé tant qu il reste des embryons surnuméraires cryopréservés (sous réserve d une indication médicale)

26 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007) Le devenir des embryons surnuméraires Au terme de la période de garde: don anonyme (exclusivement) à un autre couple don recherche décongélation et destruction don à la recherche décongélation et destruction Possibilité de conserver les embryons post-mortem L implantation post mortem d embryons surnuméraires ne peut se faire qu au terme d un délai de 6 mois prenant cours au décès de l auteur du projet parental et, au plus tard, dans les deux ans qui suivent le décès dudit auteur.

27 Grossesses multiples en FIV: conséquence directe du nombre d embryons replacés AR 2003 prise en charge FIV But du gouvernement: Grossesses multiples après PMA: Réduction min 50 % Réduction coûts NIC Remboursement frais de labo FIV pour 6 cycles si < 43 ans Nombre limité d embryons replacés Nombre max d embryons replacé(s) Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 < 36 yrs Max. 1 embryon 1 embryon, evt.2 Max. 2 embryons yrs Max. 2 embryons Max. 2 embryons Max. 3 embryons yrs Illimité Illimité Illimité

28 Objectif qualitatif FIV: obtention d une grossesse unique à terme Nombre d embryons replacés par transfert (frais) % AR 1/7/2003: prise en charge des frais de laboratoire de FIV par l INAMI >

29 Proportion de grossesses uniques, gémellaires et triples après FIV en Belgique: évolution Type of delivery Singleton Twins Triplets AR de 2003 Restriction sur le nombre d embryons à replacer en FIV >> réduction dans le taux de grossesse multiple de 30-35% à 12-14% Percent / Year Registre FIV belge (BELRAP) rapport 2009 ;

30 La Fécondation in Vitro: les résultats belrap.be Taux de grossesse (tous cycles frais combinés) selon l âge maternel 2008: cycles démarrés/ transferts (80%) TG (%) < >42 HCG/transfert Naissance vivante/transfert Naissance vivante/ embryon replacé From BSRM presentation of BELRAP 2008 report

31 La Fécondation in Vitro: les résultats Souvent inférieurs à ce que les patients imaginent. La révolution de la contraception, en permettant la dissociation entre reproduction et plaisir dans la sexualité, a eu des conséquences considérables sur la vie sexuelle et reproductive des individus. Toutefois, la contraception n'a pas seulement participé à retarder le moment de la fécondité chez les femmes, ainsi qu'à programmer le désir d'enfant, elle a également amené un sentiment de contrôle et de de l'individu et de la médecine sur la reproduction, véhiculé par la culture du «un enfant si je veux, quand je veux». L'utilisation de la contraception et la réalité de l'absence de fécondité en ayant une vie sexuelle régulière a entraîné, au moins en partie, la croyance erronée d'une fécondité quasi automatique à l'arrêt volontaire de la contraception. La grossesse est attendue comme immédiate et tout retard engendre très rapidement des sentiments d'anormalité, des suspicions de stérilité et une détresse psychologique. C est oublier que la contraception est avant tout une maîtrise de la nonfécondité: «pas d enfant si je ne veux pas, quand je ne veux pas»!

32 L âge maternel: principal facteur limitant Grossesses Naissances Taux par prélèvement (%) < Age

33 Time Magazine 2002

34 L infertilité commence en moyenne 10 ans avant la ménopause (41 ans) La subfertilité commence en moyenne 20 ans avant la ménopause (31 ans) Te Velde, 1999 A 42 ans, la chance d avoir un enfant avec ses propres ovocytes (même avec assistance médicale) est <10% Center for Disease Control

35 Age moyen première naissance en augmentation constante depuis années 1970 en Europe

36 Le don de gamètes: la législation en Belgique: loi relative à la PMA 6/7/2007: Reconnaissance de la légitimité du don de gamètes (ovocytes ou sperme) Etablissement des règles de filiation Le donneur de gamètes est défini comme «une personne cédant par convention avec un centre de fécondation in vitro, des gamètes pour qu ils soient utilisés au cours d une PMA chez des receveurs de gamètes sans qu aucun lien de filiation ne puisse être établi entre l enfant à naître et le donneur» Le receveur de gamètes est défini comme «une personne ayant accepté par écrit de recevoir des gamètes dans le cadre d une procréation médicalement assistée sans qu aucun lien de filiation ne puisse être établi entre le donneur de gamètes et l enfant à naître» Le don non anonyme résultant d un accord entre le donneur et le ou les receveurs est autorisé

37 La banque de sperme à Erasme: les donneurs 18 à 45 ans Consentement éclairé Normalité de l échantillon de sperme Entretien avec une psychologue: équilibre général, santé mentale, motivations Bilan médical: absence de pathologie transmissible (infectieuse ou génétique) Caractéristiques physiques en vue de l appariement ultérieur au couple receveur Antécédents personnels et familiaux, mode de vie, traitements chroniques Liste de signes d appel pour des maladies génétiques Arbre généalogique Prise de sang: groupe sanguin, sérologies infectieuses, électrophorèse de l hémoglobine, caryotype, recherche de mutations du gène de la mucoviscidose. Avis génétique selon appréciation médicale Maximum 2 dons par mois Congélation du sperme dans des paillettes Période de quarantaine de 6 mois (contrôle des sérologies infectieuses) PCR chlamydia sur urines à chaque don.

38 La banque de sperme à Erasme: les receveurs Indications: Stérilité définitive du partenaire masculin (azoospermie) Choix préférentiel de certains couples (plutôt que FIV et ICSI) en présence d anomalies très sévères du sperme (OAT) Echecs répétés de FIV/ICSI en présence d anomalies très sévères du sperme (OAT) Risque élevé de transmission paternelle d une maladie génétique rare inaccessible au DPI ou DPN Rares cas FCR Rares cas iso-immunisation Couples séro-discordants pour VIH (partenaire masculin séropositif) Couples femmes homosexuelles Femmes célibataires Anonymat mais suivi grossesses (traçabilité) Avis génétique demandé en cas de malformation d un enfant issu d un don de gamètes.

39 Le don de sperme Différentes législations dans différents pays européens Exemples: don de sperme: France: don de sperme exclusivement anonyme. Interdit aux femmes célibataires et aux couples d homosexuelles Pays-Bas: depuis 2004: donneurs de sperme identifiables par les enfants issus du don à l âge de 16 ans. Italie: interdit

40 SEMEN DONORS REQUIRED IN ALL SHAPES & SIZE. Donor room Des donneurs de sperme sont demandés à la clinique de fertilité hôpital ERASME Tel :

41 FIV: le don d ovocyte Défaillance ovarienne Dysfonctionnement ovarien Maladie génétique Age maternel Transfert d'embryons Donneuse d'ovocytes FIV

42 FIV: le don d ovocyte Nature, 1984

43 Indications (n=467) 62% Ovaires fonctionnels Ovaires non fonctionnels 38% 13% 10% 6% 71% 52% 11% 4% 9% 7% échecs de FIV âge maternel causes génétiques prédéfaillance ovarienne La majorité des indications avec ovaires fonctionnels (en dehors causes génétiques) est liée à âge maternel avancé 10% 3% 4% DOP idiopathique chirurgie chimio/radiothérapie Turner dysgénésie gonadique (caryo nl) DOP (cause génétique autre) DOP autoimmune ménopause

44 FIV: le don d ovocyte proportion des cycles de PMA en fonction de l âge Source CDC, 2009

45 FIV: le don d ovocyte: résultats Source CDC, 2009

46 Quelques questions éthiques liées au don de gamètes Anonymat / secret: 2 entités distinctes anonymat souvent souhaité pour éviter la confusion des rôles courant culturel actuel du droit de l enfant à connaître ses origines qui appuie la levée de l anonymat des donneurs de gamètes (donneurs identifiables) (ex Suède, pour les donneurs de sperme à la majorité ) < enfants adoptés/nés sous X; extrapolation abusive? révélation par rapport à l enfant et à l entourage pose souvent moins de problème que pour le don de sperme cf dimension «d adultère médicalisé» dans le don de sperme Donneuses d ovocyte difficulté du recrutement des donneuses qui donne et à quel prix? modalités du don: commercial, «oocyte sharing», volontaire Indications limites d âge couple receveur (loi 2007)

47 Quelques questions éthiques liées au don de gamètes de gamètes Dissociation entre la «parenté» biologique et la parenté sociale Place de l enfant dans la chaîne de filiation humaine

48 Quelques questions éthiques liées au don de gamètes Le secret de la conception parfois difficile à révéler quand elle fut complexe

49 Le diagnostic préimplantatoire Le Diagnostic PréImplantatoire (DPI) a pour but de tester les embryons in vitro pour certaines anomalies chromosomiques structurelles ou certaines maladies rares d origine génétique pour ne transférer que des embryons exempts de l anomalie génétique testée Forme très précoce de diagnostic anténatal/ alternative Pour des couples à haut risque de transmettre une pathologie génétique Avec ou sans problème d infertilité associé

50 Développement embryonnaire et DPI Biopsie Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 5 Transfert Jour 4 Analyse

51 DPI: biopsie de blastomère

52 Fluorescence in situ hybridization (FISH) 1ère hybridation 2ème hybridation

53 Loi relative à la PMA et à la destination des embryons surnuméraires et des gamètes (2007) Le DPI Sont interdits: Le DPI à caractère eugénique, c est-à-dire axé sur la sélection ou l amplification de caractéristiques génétiques non pathologiques de l espèce humaine Le DPI axé sur la sélection du sexe à l exception de la sélection qui permet d écarter les embryons atteints de maladies liées au sexe Est exceptionnellement autorisé: Le DPI dans l intérêt thérapeutique d un enfant déjà né du ou des auteurs du projet parental. Il appartient au centre de fécondation consulté d estimer que dans ce cadre, le projet parental n a pas pour seul objectif la réalisation de cet intérêt thérapeutique. = enfant du double espoir ou bébé médicament

54 PMA: Secret professionnel et droit du patient Qui est le patient en PMA? La femme? (qui sera médicalisée) L homme? (stérile) Le couple (notion spécifique en médecine de la reproduction) Exemples de situations difficiles Découverte d une séropositivité pour le VIH chez l un des partenaires pendant le bilan d infertilité Découverte d une stérilité définitive (azoospermie ou défaillance ovarienne prématurée) chez l un des deux partenaires (contexte religieux, culturel) Demande copie dossier médical dans le cadre d un conflit juridique (séparation, divorce )

55 Enjeux éthiques de la PMA Bien des situations d infertilité génèrent des réponses médicales sans question éthique et des grossesses sans particularités Demandes difficiles: multiples situations Grossesse à risque pour la mère: risquer sa vie pour donner la vie Auteur(s) du projet parental en situation de précarité Demande de femme célibataire Futur père en fin de vie Recours au don de gamètes Recours au don d embryon Demande de «bébé médicament» Etc etc.

56 Grossesses après PMA Spécificité de la question éthique Pas de consensus entre les professionnels sur les situations à risque Pas de consensus entre les professionnels sur la recevabilité de certaines demandes (contexte de valeurs et projections personnelles mais aussi contexte culturel, sociétal, cf hétérogénéité des législations en Europe) Concept de «responsabilité» vis-à-vis de l enfant à naître

57 Exemples de demandes difficiles Dans un contexte de pathologie maternelle Certaines situations mettent en jeu la santé de la mère par la grossesse médicalement induite (exemple maladie thromboembolique, mucoviscidose, antécédents de cancer du sein) Certaines pathologies maternelles à risque de prématurité entraînent un risque de handicap majeur pour l enfant Certaines pathologies maternelles nécessitent des thérapies potentiellement tératogènes Acceptation = négligence, irresponsabilité? Refus= absence de prise de responsabilité, abus de pouvoir? Difficulté d autant plus grande que grossesses spontanées possibles dans des situations similaires

58 Exemples de demandes difficiles Dans un contexte soulevant des questions sur l intérêt de l enfant DPI avec typage HLA: «bébé médicament» Bébé du double espoir Enfant indemne d une maladie génétique familiale HLA compatible avec un des ses aînés malade, permettant de devenir un donneur compatible (greffe de sang de cordon ombilical) Instrumentalisation d un être humain au profit d un autre? (situations non envisageables: accouchement prématuré si dégradation de l état de santé de l aîné, prélèvements de moelle osseuse répétés ) Culpabilité des couples ne recourant pas à ce type de procédure pour leur enfant malade?

59 Exemples de cas: demandes difficiles Précarité /Quels critères investiguer? Conditions de vie : comment l aborder et selon quels critères? Un des partenaires en libération conditionnelle ou en prison Analphabétisme Toxicomanie Précarité sociale ++ (revenus/logement) Situations de couple atypique Amants (dont un des deux partenaires marié) Polygames (mariages coutumiers) Non cohabitants Demandes de coparentalité Variations individuelles et culturelles dans la conception du couple, de la stabilité, des rôles parentaux respectifs

60 Exemples de cas: les limites du raisonnable

61 Les nouvelles demandes Le social freezing Fertility Matters Oocyte freezing: timely reproductive insurance? D Stoop, Hum Reprod, 2011

62 Préservation de la fertilité chez la femme quelles limites? Le Vif/L Express 28/12/2008

63 L âge maternel un problème qui n est pas neuf Sarah, femme d Abraham ou la première grossesse à 100 ans