Les centres et techniques d hadron thérapie

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1 Les centres et techniques d hadron thérapie

2 Les bases de la radiothérapie Le principal objectif de la radiothérapie c est le contrôle locale de la tumeur et, dans certaines cases, des possibles voies de diffusion des cellules tumorales (la radiothérapie loco-régionale). Pour réaliser cet objectif, il faut faire absorber par la tumeur une dose aussi haute que nécessaire pour la détruire, tout en gardant la dose délivrée aux tissues voisins, inévitablement irradiés, dans les limites telles qu elle n induit pas des complications et dommages graves ou irréversibles. Le cout et l effort technologique nécessaire pour construire un accélérateur de protons pour la médicine capable d étendre les bénéfices de la précision de la thérapie avec protons au tous les sites anatomiques, n étaient pas justifiés jusqu il y a peut de temps, à cause de la manque d instruments pour localiser les tumeurs dans tels sites avec une précision similaire à celle possible durant l irradiation. En effet, l avantage potentiel offert par la sélectivité physique intrinsèque supérieure d un faisceau de particules chargées lourdes peut être transformé dans une amélioration réelle des résultats cliniques seulement s il est combiné avec une sélectivité physique extrinsèque, obtenue à travers une technique précise de définition de la tumeur et à travers des modalités d irradiation de haut niveau. Les améliorations extraordinaires avenues ces dernières années dans les modalités conventionnelles de diagnostique (en particulier la CT, NMR et PET) et des tous les instruments pour l irradiation conforme, justifient l augmentation du nombre des accélérateurs pour la radiothérapie avec protons et ions légers, et ont donné une contribution substantielle à la diffusion de l hadron thérapie.

3 Dans l hypothèse d une identification de la cible suffisamment précise, il est possible d évaluer la probabilité d obtenir un contrôle locale de la tumeur à travers les analyses des si-dites courbes dose-effet. Ces courbes représentent : - pour les tissues tumoraux, la possibilité d obtenir l effet désiré en fonction de la dose absorbée ; - pour les tissues sains, la probabilité de provoquer de dommages sérieux ou irréversibles, toujours en fonction de la dose absorbée per les tissues sains. Dans la figure 1.3 la courbe continue représente, en fonction de la dose absorbée par la tumeur, une courbe dose-effet hypothétique pour un tissu tumoral générique et la courbe interrompue une courbe dose-dommages pour un tissu sain. Comme on peut voir, pour une dose absorbée correspondant à une probabilité voisine à 100% d obtenir le contrôle locale de la tumeur, il existe aussi une probabilité très élevée, souvent trop élevée pour être acceptée, de produire de dommages aux tissus sains qui reçoivent la même dose. Dans la pratique quotidienne, le radiothérapeute doit trouver un compromis entre le contrôle locale de la tumeur et l émergence de complications : ce compromis peut être exprimé quantitativement par le rapport thérapeutique, défini comme le rapport entre la dose correspondant à 50% de probabilité de produire des dommages et la dose correspondant à 50% de probabilité d obtenir le contrôle locale de la tumeur.

4 Sur la base de ces considérations, il est évident que la probabilité de curer la tumeur sans introduire des effets collatéraux non désirés augment avec la sélectivité balistique ou conformité de l irradiation, c est-à-dire avec la différence entre la dose sur la cible et la dose sur les tissus sains impliqués dans la même irradiation.

5 Avec un faisceau d hadrons il est possible d augmenter la probabilité de curer la tumeur puisque la dose absorbée est plus concentrée dans les tissus tumoraux qu avec les faisceaux d électrons et photons. Il est donc possible de : - réduire la dose absorbée dans les tissus sains impliqués dans l irradiation et donc diminuer la probabilité de complications sérieuses, pour une même dose délivrée à la cible ; - augmenter la dose cédée à la cible et donc la probabilité de contrôle local de la tumeur, pour la même dose cédée aux tissus sains traversés par le faisceau ou entourant la cible. Il faut éclaircir dès le début que les effets de l irradiation d une tumeur ne dépendent seulement de la dose absorbée, qui exprime au niveau microscopique la cession locale d énergie, mais aussi d au moins deux autres paramètres : - le mode de transfère de l énergie de la radiation au tissu, souvent exprimé par le LET (Linear Energy Transfer), ce qui représente la densité d énergie cédée au long du parcours des particules ; - la teneur en oxygène des tissus irradiés ; en effet, la teneur en oxygène est généralement basse dans les tissus tumoraux peut vascularisés et les effets biologiques diminuent d habitude quand la teneur en oxygène diminuent. Le rapport entre les doses demandées pour produire un certain effet en absence et en présence de l oxygène est appelé OER (Oxigen Enhancement Ratio).

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7 Il est bien établi que la dose absorbée n est pas un bon indicateur des effets biologiques. Pour mesurer l augmentation des effets biologiques produits par des radiations densément ionisantes par rapport aux radiations peu ionisantes, pour une même dose, on introduit la RBE (Relative Bilogical Effectiveness). La RBE pour une radiation donnée est définie comme le rapport entre la dose absorbée par une radiation de référence et celle de la radiation examinée, qui est requise pour produire le même effet biologique. La RBE pour l inactivation cellulaire est un paramètre très important et doit être étudiée en vue de l utilisation des particules chargées pour la stérilisation des tumeurs. Dès les premières expériences il résulta clairement que la RBE dépend de la valeur du LET et de l effet étudié. Dans la figure 1.4 sont montrées les données recueillies avec plusieurs lignes cellulaires dans une bande.

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9 Intérêt physique et biologique des faisceaux d'ions légers Pour traiter en profondeur les tumeurs de grand volume, il est nécessaire de superposer des pics de Bragg de différentes énergies et de moduler leur intensité pour avoir une répartition homogène du dépôt de dose. On remarque que pour une même dose déposée en amont de la tumeur l'effet biologique dans celle-ci est plus important avec les ions carbones qu'avec les protons.

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12 Ces propriétés, alliées à une faible diffusion latérale, confèrent une excellente précision balistique aux ions carbone, au delà même de celle des protons. A une profondeur donnée, la diffusion latérale d un faisceau d'ions carbone est beaucoup plus faible que celle d'un faisceau de protons.

13 La première observation expérimentale importante est que les radiations avec un grand LET ont une efficacité d endommagement des cellules touchées 3 fois plus grande que celle des électrons ou photons, mais cette efficacité peut devenir inférieure à 1 pour des grandes valeurs de LET. La seconde, est que l effet négatif sur la stérilisation de la tumeur dû à la manquante oxygénation des tissus irradiés est réduit pour les radiations avec LET haut par rapport aux faisceaux conventionnels de photons et d électrons qui ont un LET bas. Cet effet est dû au fait que dans le cas des radiations de haut LET les effets, en plus d être moyennés par les radicaux libres produits dans la cellule par les rares dépositions d énergie des radiations de bas LET, ils sont dus aux élevés taux de cession locale d énergie avec les conséquentes ruptures des DNA qui sont plus fréquents dans les cellules touchées. Dans la figure 1.5 est montrée la OER (oxigen enhancement ratio) en fonction de LET. Il est évident que l OER se trouve dans l intervalle pour les protons, et dans l intervalle 1-3 pour les ions C +6, ce qui implique que le désavantage rencontré dans le traitement avec photons et électrons des tumeurs non oxygénées peut être diminué en utilisant les ions.

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15 Introduction à l hadron thérapie Les hadrons dans la physique moderne sont considérés des particules subatomiques composés de quarks et antiquarks, maintenus ensemble en triplets et doublets par la force forte. Les hadrons utilisés aujourd hui pour l hadron thérapie sont les neutrons, les protons et les ions légers (l hélium, le carbone, l oxygène et le néon). Parmi les hadrons utilisés, les neutrons et les ions légers sont des particules avec larges LET, tandis que les protons ont à peu près le même LET que les faisceaux de photons et d électrons quand ils rentrent dans le corps, mais ils ont un LET qui augment vers la fin de leur parcours dans les tissues. Les faisceaux de neutrons rapides (qui peuvent être produites par les réactions (d,n) ou (p,n) induites par les deutérons ou protons accélérés par un cyclotron ou un accélérateur linéaire) sont caractérisés par une courbe de profondeur de dose très similaire à celle du faisceau de photons (voir figure 1.10).

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17 Comparaison des dépôts de dose en profondeur de photons de haute énergie, d électrons de 21 MeV et de noyaux de carbone de 270 MeV/u. Le disque foncé représente une tumeur. (GSI, Darmstadt, Allemagne).

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21 La figure montre que les neutrons produits lors du bombardement du béryllium avec des protons de 66 MeV ont une courbe de profondeur de dose très similaire à celle des photons de 8 MeV. En plus, les faisceaux de neutrons sont difficiles à contrôler et ne peuvent donc pas être utilisés pour une thérapie conforme. Les courbes de profondeur de dose des faisceaux de protons sont complètement différents des faisceaux de photons et de neutrons parce que les particules chargées donnent le maximum de dose proche de la fin de leur parcours dans le tissue et donnent naissance au pic de Bragg (Bragg peak). Pour les protons la dose de surface est petite par rapport à la dose absorbée dans la région du pic, ce qui est différent de ce que se passe avec les photons et neutrons. Il est toujours important de remarquer que l existence du pic de Bragg est une conséquence directe du fait que pour tous les ions légers la dépendance de la perte d énergie de l énergie cinétique est bien reproduite par une simple loi : K Il résulte que tous les pics de Bragg, c està-dire toutes les pertes d énergie dessinées en fonction du parcours résiduel r, sont approximativement données par la loi 1/r 0.45 (0.45=0.82/1.82). Le fameux pic d un faisceau mono énergétique d ions complètement épluchés est dû à la divergence de la fonction 1/r 0.45 quand r tend à zéro.

22 Les protons et les ions légers sont avantageux dans IMHT (Intensity Modulated Hadron Therapy) pour 3 propriétés physiques :

23 1) parce qu ils déposent leur maximum de densité d énergie dans le pic de Bragg à la fin de leur parcours, où ils peuvent produire des dommages sévères aux cellules, tout en protégeant les tissus saines traversés et plus profonds que la tumeur. 2) parce qu ils pénètrent dans le patient pratiquement sans diffusion. 3) étant chargés, ils peuvent facilement être formés dans des faisceaux focalisés et balayés avec pénétration de profondeur variable, de tel sort que toutes les parties de la tumeur soit précisément et rapidement irradiées. Ainsi, un faisceau de protons ou ions légers, permet un traitement hautement conforme des tumeurs profondes, avec une précision au millimètre près, assurant une dose minimale aux tissus environnantes. La profondeur du pic de Bragg dépend de l énergie initiale des protons et sa largeur de la dispersion de l énergie du faisceau. En variant l énergie pendant l irradiation d une manière contrôlée on peut surimposer plusieurs pics de Bragg étroits pour obtenir un comme dans la figure SOBP (Spread Out Bragg Peak)

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28 Lateral and Longitudinal Scattering When the energy loss is plotted over the penetration depth a Bragg curve for a single particle it results in a dose ratio from plateau to peak of 1 to 2 orders of magnitude. Measured Bragg curves, however, have a much lower dose ratio because of the statistics of the energy loss process. The interaction of the projectile with the electrons is a process of very many collisions and most of the differences in the individual energy transfer are compensated but yield a small straggling of the particle range [Molière 1948, Gottschalk 1992]. Range-straggling broadens the individual Bragg curve and decreases the peak to plateau ratio. Because this process strongly depends on the atomic number of the projectiles, the Bragg peak is always broader for protons than for carbon ions. As a matter of fact, this is rather irrelevant for therapy because the tumors to be treated are larger than the natural width of the Bragg peak and various methods are now being used to extend the Bragg region over the size of the target volume. Only at the distal side of such extended or smeared-out Bragg peaks (SOBP) the natural decay is visible. Fig. 2.5 compares the extended Bragg peaks of protons and carbon ions at different penetration depths.

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30 Lateral Scattering (G. Kraft / Prog. Part. Nucl. Phys. 45 (2000) S473-S ) For the clinical application, the lateral scattering of the beam is more important than the longitudinal. Because of possible range uncertainties the treatment planning will avoid a beam directly stopping in front of a critical structure. Therefore, tumor volumes close to critical structures can only be irradiated with the beam passing by. How close the beam can get is consequently determined by the lateral scattering. Lateral scattering mainly results from Coulomb interaction of the projectiles with the target nuclei. But also the kinematic of nuclear reactions contributes to the lateral width of a beam, predominantly at the distal side of the Bragg peak where the primary projectiles are stopped and the residual dose is made up of contributions of nuclear fragments only [Weber 1999]. The Coulomb scattering of the projectiles is described very precisely in the theory of Molière [Molière 1948]. Measurements of proton scattering [Gottschalk 1992] confirmed this theory and a parameterization [Highland 1975] or small angle scattering having an angular distribution. In figure 2.4 the lateral scattering of a therapy beam is compared for 21 MeV photons, for protons and carbon ions of a range of 14.5 cm in water. The comparison shows very clearly that for protons the lateral scattering exceeds the photon value for penetration depth larger than 7 cm. The lateral deflection of carbon beams is better than 1 mm up to a penetration depth of 20 cm.

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32 La figure 1.12 montre les courbes parcours-énergie dans les tissues pour protons et autre ions légers. On peut observer que pour pénétrer aux profondeurs supérieures à 25 cm nécessaires pour toucher les tumeurs profondes - les faisceaux de protons et de carbone doivent avoir une énergie initiale supérieure à 200 MeV et 400 MeV/u, respectivement. Pour les faisceaux de protons, tous les besoins cliniques peuvent être satisfaites avec des énergies entre MeV et MeV ; cet intervalle corresponds à des parcours dans les tissues entre g/cm 2 et g/cm 2.

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34 La largeur naturelle du pic de Bragg des faisceaux de protons et d ions légers mono-énergétiques est petite. Comme l extension en profondeur de beaucoup de tumeurs peut être aussi large que 10 cm, il est indispensable d élargir le pic de Bragg avec la technique illustrée dans la figure Cet élargissement peut être réalisé dans deux manières : - la première est basée sur interposition sur le parcours du faisceau d un matériau absorbant (souvent équivalent tissue) avec une épaisseur variable ; - la seconde est basée sur la modulation de l'énergie du faisceau pendant l irradiation. La modulation est facilement réalisable avec des accélérateurs comme le synchrotron, mais il est plus difficile avec les autres (cyclotron). La figure 1.13 montre les courbes de transmission de dose en profondeur obtenues à travers une variation contrôlée de l énergie du faisceau de protons et d ions. Elles sont caractérisées par le sidit «plateau» et par le SOBP. A noter que pour les protons (ions légers) la dose de surface n est en pratique jamais supérieure à 70% (50%) de la dose dans le SOBP, quand le SOBP a une largeur de 8 cm. Celle-ci représente une différence fondamentale par rapport à la distribution de dose due aux faisceaux de photons, qui ont leur maximum à seulement 2-3 cm de la surface.

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37 La queue de la courbe pour les ions légers après le pic de Bragg est due à la fragmentation des noyaux incidents. Les fragments plus légers ont un parcours plus long que le noyau mère et induisent une augmentation de la dose absorbée au delà du pic. L augmentation de la dose dans cette région dépend fortement de la masse de l ion : il est de l ordre de 15% de la dose présente dans le SOBP pour les ions comme le carbone et l oxygène, mais il peut atteindre 30% pour les ions de néon. Voilà la raison pour laquelle il n est pas justifié d utiliser des ions plus lourds que l oxygène pour une thérapie réellement conforme. Les distributions de dose en profondeur pour les protons et les ions sont représentées dans la figure 1.13 ; elles justifient l affirmation que, en choisissant les techniques de traitement appropriées, les protons aussi bien que les ions peuvent être utilisés pour réaliser des thérapies conformes très précises. Pour cela, non seulement l énergie, mais aussi la distribution latérale du faisceau doit être contrôlés soigneusement. Ca c est relativement facile à réaliser parce que les faisceaux de particules chargées peuvent être courbés et dirigés avec précision en utilisant des champs magnétiques perpendiculaires sur leur trajectoire. La meilleure façon de délivrer une dose conforme à une tumeur est donc de varier, pendant le traitement, en même temps l énergie du faisceau et, avec des aimants placés en amont, la direction. Ces systèmes sophistiqués de dispersion active sont déjà opérationnelles dans les principaux centres de thérapie. Des méthodes assez simples pour l élargissement latéral du faisceau utilisent un matériau diffuseur placé en amont qui diffuse les protons et un collimateur placé proche de la partie irradiée.

38 Ces systèmes passives d élargissement sont très efficaces et sont employés pour une grande partie des patients traités. Ils vont être certainement utilisés aussi dans le future, mais on peut prévoir que dans une perspective à long terme ils vont être substitués par des systèmes actifs. Dans la figure 1.14 on peut se rendre compte de la qualité du traitement conforme avec faisceaux élargis de protons, mise en évidence par la comparaison des courbes d iso-dose avec celles obtenues avec un faisceau d électrons. On peut voir que la dose à la surface de la tumeur (dans ce cas sphérique) diminue beaucoup plus rapidement pour les protons par rapport aux électrons.

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40 La figure 1.9 montre les courbes iso-dose bidimensionnelles calculées pour l irradiation d un liposome retropéritonale. Ces courbes montrent clairement comme dans la radiothérapie conventionnelle (avec cinq champs) on obtient un bon niveau d irradiation conforme, mais pas optimal. Ce fait constitue un facteur limitant dans le traitement de beaucoup de tumeurs, spécialement si celles-ci sont situées dans la proximité d organes critiques, qui sont particulièrement sensibles à la radiation et pour lesquels le rapport thérapeutique n est pas favorable. Pour irradier sélectivement les tumeurs profondes, les radiothérapéuts utilisent faisceaux multiples, visant d habitude le centre géometrique de la cible. Ces techniques d irradiation sont appliquées à l aide de structures contenant le linac qui tournent autour d une axe horizontale.

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43 Photons conf. P Photons 5 fields Dans la figure 1.15 sont montrés les courbes iso-dose protons pour l irradiation de la tumeur de la figure 1.9. Les formes des courbes démontrent la supériorité du traitement avec des protons : avec un nombre de champs inférieur (deux seulement), la dose absorbée en dehors de la cible est inférieure par rapport au traitement avec photons.

44 En conclusion, on peut dire que l utilisation des faisceaux de protons d énergie MeV et MeV (combiné avec les techniques de diagnostique modernes) permet le traitement conforme des tumeurs localisées proche de la peau et les tumeurs profondes. Comme ça, il est possible, à différence de la radiothérapie conventionnelle, d augmenter la dose délivrée à la tumeur pour une dose égale délivrée aux tissues sains voisins, ou de réduire la dose délivrée aux tissues saines, tout en maintenant la même dose pour la tumeur. L utilisation des faisceaux d ions légers, jusqu à l oxygène, ayant une énergie maximale supérieure à 400MeV/u, vont ajouter aux avantages des faisceaux de protons ceux liés au LET (Linear Energy Transfer) élevé, à la haute valeur de RBE (Relative Bilogical Effectiveness) et à la réduction du OER (Oxygen Enhancement Ratio).

45 Le centre d Orsay : protonthérapie

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49 Radiotherapists use rotating linacs to treat patients with X-ray beams (Fig. 1) and would like to have the same possibility when using proton (and ion) beams. The magnetic rigidity of 200 MeV protons is such that the magnetic channel capable of doing so has a typical total radius of 4-5 m. For this reason, fixed (mainly horizontal) proton beams have been used world-wide till 1992, when the first hospital based centre became operational at the Loma Linda Medical Centre (Los Angeles) (Fig. 2).

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51 Since then the new facilities have usually more gantries, which are large mechanical structures which rotate around a horizontal axis and rigidly support the needed bending magnets and quadrupoles. Relatively simple 'passive spreading systems' have been used in all centers till In this approach, the protons are diffused by a first 'scatterer' and their energy is adapted to the distal form of the tumour by using appropriate absorbers. The transverse form of the irradiation field is defined by collimators. Only in 1997 at PSI (Villigen - Switzerland) the first rotating gantry with a 250 MeV proton beam came into operation (Fig. 3).

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53 At PSI a novel active spreading system has been implemented: the target is subdivided into many thousands of voxels and each one is irradiated in successive steps by sending the proton beam of about 5 mm section with a given energy and direction. Till summer 2001 about 80 patients have been treated successfully. In the same years an active spreading system of a different design was started on the medical ion beam of GSI (Darmstadt). The new hadrontherapy facilities will all have the possibility of treating patients with active spreading systems. For eye melanoma, as for the treatment of macular degeneration, protons of energies in the range MeV are enough and passive spreading is sufficient: the accelerators, which are listed in Table 1, are much smaller and there is no need for active dose distribution. Contrary to deep therapy, this type of treatment is well developed in Europe. The most important centers are at the PSI, the Centre Antoine Lacassagne (Nice, France), the Clatterbridge Centre for Oncology (UK), the Centre de Protonthérapie d Orsay (France) and the Lisa Meitner Centre in Berlin. In October 2001 patients will be treated at the Laboratori Nazionali del Sud (LNS) of INFN in Catania, where an external source has been added to the superconducting cyclotron running since many years.

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55 Many protontherapy protocols are well defined and phase III trials are under way to accurately compare the results with those of conventional radiotherapy. By summarizing a long chain of arguments, one can state that most experts agree on the fact that protontherapy is a better treatment that even the best Intensity Modulated Radiation Therapies for about 1% of all the patients irradiated nowadays with X-rays. Large tumours are, in particular, elective targets because with X-rays the surrounding tissues receive unavoidably a much larger dose. This comes out clearly from the treatment planning comparison of Fig. 4.

56 The GSI pilot project In December 1997 at the Darmstadt heavy ion laboratory, for the first time two brain tumours were treated with a carbon ion beam and an active distribution system. Three main features of this pilot facility are worth mentioning: (i) active raster scanning system; (ii) fully automatic control of the GSI accelerator complex, that can be handled by an operator trained as operator of standard X-ray equipment; (iii) two gamma ray detectors placed above and below the patient to determine on-line the exact location and shape of the irradiated volume because, when penetrating the body, the incident carbon ions fragment into + radioactive nuclei, mainly 11 C, which can be detected by a standard PET technique. The pilot project has been a great success so that about 100 patients had been treated by summer Hence, in September 1998 GSI, the Oncological Clinic of the University of Heidelberg and the Deutsches Krebforschungzentrum (DKFZ) have presented to the authorities the project of a hospital-based proton and ion centre capable of treating 1000 patients/year (Fig. 8). The approval is expected by October 2001.

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59 The PSI Proton Therapy Facility Scattering method : WHAT IT IS?

60 The double scattering technique is performed in close analogy to conventional photon therapy. The proton is scattered by a double system of scatter foils to resemble as much as possible to a point source of radiation with a homogeneous flux in the solid angle used for the treatment. The second scatter foil is machined out of two materials, one of low and the other of high atomic number, in such a way as to obtain a constant flux and a constant range in the useful solid angle. The dose field is shaped in the lateral direction using individually machined collimators. The spread-out Bragg peak is obtained using a rotating wheel of variable thickness, which produces the desired amount of range modulation in depth. This amount is chosen individually for each patient but corresponds to the maximum thickness of the tumour in depth. This fixed range modulation technique must be compared to the spot scanning technique, which is capable of shaping the dose also in depth as a function of the lateral position (variable range modulation). The distal fall-off is usually adjusted in depth using a compensator (a bolus with changing thickness produced on a computerised milling machine) in such a way that the distal edge of the dose field corresponds to the distal side of the target volume. All devices, i.e. first and second scatterers, range shifter wheel, collimators and compensators, must be chosen individually for each patient. Compensators and collimators must be machined individually for each patient and for each field. Advantages and disadvantages of the spot scanning technique compared to the scattering technique are given in the following.

61 Spot scanning : WHAT IT IS... Protons are charged particles. As opposed to photons, they can be easily and quickly focused and deflected by the action of magnetic fields under computer control. This opens the possibility for the fast dynamic scanning of a proton pencil beam to provide three-dimensional dose conformation as a completely automated routine therapy. The figures below describe the principle of the spot scanning technique. The dose is deposited by scanning the dose "spot" delivered by a focused proton pencil beam in all three dimensions inside the patient body. The dose distribution delivered to tissues by a proton pencil beam retains much of the original shape of the undisturbed beam until the protons stop. At the Bragg peak position the dose reaches its maximum. The hot-spot of dose is well localised in space in all three dimensions. The figure below shows the dose distribution of a single static proton pencil beam (a "dose spot").

62 Through the superposition of a very large number of such individual elementary static dose applications, a total conformation of the dose to the target volume can be achieved.

63 Example:... a few spots

64 ... more

65 ... until it is all done.

66 Spot Scanning: HOW IT IS DONE AT PSI... The figure below shows the layout of the apparatus used for the spot scanning technique mounted on the head of the isocentric gantry of PSI.

67 For safety reasons, the beam is deposited as a sequence of static applications (discrete spot scanning). The number of protons delivered for the given beam spot is measured in the beam monitor system. Once the required number of protons has been reached the beam is switched off using a fast kicker-magnet in the beam line ahead of the gantry. The parameters for the position of spot are then changed. Once the new setup is finished the next spot is applied. The displacement of the spot position in the body is always performed with the beam switched off. For the fastest varying spot motion we use a deflecting magnet (the sweeper magnet). The motion along the second axis of scanning is realized with a range shifter system, which scans the dose spot in depth. The third direction is covered by the motion of the patient table itself, which is the slowest and the least frequently used motion. The beam is a parallel beam with about 7mm FWHM (full width at half maximum) and is scanned in an orthogonal matrix in steps of 4 or 5 mm. For a one litre target volume typically 10'000 spots are deposited in less than 5 minutes. The position and dose of each spot is chosen by the computer in the treatment planning system individually for each spot. In this way dose distributions of complex shapes (homogenous and planned non-homogenous) can be constructed at will, taking advantage of the large flexibility offered by the spot scanning technique. It is important to note that the displacement of the pencil beam is parallel in both transverse dimensions due to the properties of the gantry beam optics, thus making the PSI spot scanning

68 completely cartesian. This allows treating target volumes which are larger than the available range of scanning. The PSI spot scanning technique should be compared to the more traditional double scattering technique. Conclusions The PSI Proton Therapy Facility Advantages of the spot scanning method A comparison of advantages and disadvantages of the spot scanning method with respect to the traditional passive scattering method can be summarized as follows: The spot scanning method offers the potential to construct dose distributions with complex shapes and to provide exact conformation of the dose to the target volume with variable range modulation instead of fixed range modulation. This provides additional dose sparing of the healthy tissues. This method provides a complete 3D-conformation therapy as a "routine" treatment.

69 No patient specific hardware (such as compensators, collimators and rotating wheels) is needed for the spot scanning technique, with the exception of the mould used to immobilize the patient during treatment. This allows for the irradiation of multiple beam ports on the gantry, automatically, under computer control and in a single session, without intervention of the medical personnel. If desired, non-homogeneous dose distributions can be constructed as well. The scanning of the beam can be easily combined within the beam optics of the gantry. By using the spot scanning technique the dimensions of the gantry can be reduced by a factor of 3. All protons transported in the gantry beam line are used directly in the patient. This reduces the activation of the collimation elements, reduces the neutron background and the amount of beam needed from the accelerator. With the cartesian spot scanning of PSI it is very easy to add together "partial dose fields", irradiated with the patient table positioned at different fixed locations, in order to create a larger resulting homogeneous dose field. This method is used already now to treat target volumes which are bigger than allowed by the range of scanning of the sweeper magnet. The flexibility of the spot scanning method can be used to correct the homogeneity errors in the dose distribution produced by the presence of complex density distributions. The spot scanning method is also capable of automatically performing irradiations based on the so-called "inverse dose algorithms" being developed in conventional therapy.

70 Criticisms: The usual criticisms and prejudices against the spot scanning method are the following: A more complex technical infrastructure than for the traditional scatter foil technique is needed for the spot scanning technique. This is only true for the development of the steering software. Once the system is debugged and operational the spot scanning technique is completely automated and the amount of hardware needed is considerably less and simpler than any alternative solution. The target volume is scanned only once, while for the scattering technique the dose is deposited continuously over the whole target volume. This makes the spot scanning technique more sensitive to organ motions during scanning. Spot scanning with optional collimators and compensators Our answer to the last point is, that if required, the spot scanning method can be used in combination with collimators and compensator as a perfect beam spreading system. For moving target volumes we need to scan a larger spot on a larger grid. This allows a larger number of rescannings during the same fraction.

71 When used in combination with collimators and compensators, the spot scanning system of PSI is expected to produce superior results than the double scattering system : Due to the infinite source to skin distance of the cartesian scanning of the PSI system, the homogeneity of the dose in the target volume is better. Due to the divergence of the beam on a gantry with scattering the change of the beam flux (1/ r 2 ) produced by the compensator destroys the homogeneity of the dose especially for large target volumes. Due to the better definition of the source (less angular confusion of the beam) the lateral falloff behind a collimator is sharper with the spot scanning technique than with the double scattering technique. Conclusions A very universal beam delivery method, the spot scanning technique, has been developed at PSI. This technique is available on the most compact proton gantry in the world. The spot scanning technique of PSI is an open solution for the future since it is the only which parallels the recent developments of inverse planning in conventional therapy. The spot scanning method is however also completely "backward-compatible" with the more established traditional scattering techniques. The utilisation of compensators and collimators is optional for the spot scanning technique. The cases when this is needed are in our opinion relatively seldom. But even when the spot

72 scanning is used as a beam spreading system the results are expected to be superior than with the old traditional scattering technologies. What is the message? It is now time to implement proton therapy in the hospitals with a technology capable of competing with the most modern techniques of conventional therapy. At PSI we know how to do it. Comparison on depth dose distribution for X-ray, and electron beams with distribution of a proton beam

73 Note how proton therapy more closely fits the highdose region of the treatment beam to the tumour volume. The yellow represents maximum radiation dosage; blue represents the least dosage. Fig 2. A single 18 MeV X-ray beam entering from the front. The central circle represents the prostate gland. The irregular structure outlined in white below the prostate gland represents the rectum. A single x-ray beam entering from above deposits most of its energy within the small bowel and bladder before reaching the tumour. Fig 3. A proton beam deposits its maximum energy within the tumour in the prostate gland, minimizing the dose to the small bowel and bladder

74 Fig 4. Lateral beam using 18 MeV X-ray beam deposits maximum energy within the bony structure of the hips. Fig 5. Proton beams from the sides deposit maximum energy within the prostate tumour, minimizing radiation to normal structures.

75 Fig 6. A combination of four 18 MeV x-ray beams deposits maximum dose within the region of the prostate. Note the large volume of normal tissue receiving greater than 40% of tumour dose. Fig 7. Three proton beams confine dose greater than 40% to the region of the tumour, with minimal radiation to surrounding normal tissues. This allows the potential for increasing the dose of radiation to the tumour.

76 Positron Emission Tomography When the carbon projectiles have lost one or two neutrons yielding 10 C or 11 C these carbon isotopes have a shorter range and stop before the stable 12 C isotope. The neutron-deficient isotopes are of special interest for therapy because they are positron emitters and their stopping point can be monitored by measuring the coincident emission of the two annihilation quanta of the positron decay. Another positron emitter is 15 O, which again can be produced by nuclear reactions of carbon or protons inside the patient s body [Enghardt 1992]. To date, only positron emitting isotopes induced by carbon beams have been used for beam verification. Although the pattern obtained by positron-emitting isotopes is not identical with the dose distribution it is possible to monitor the range of the primary beam [Enghardt 1999]. This is very useful information because a critical point in any particle treatment is the proper calculation of the particle range. According to the Bethe-Bloch formula the energy loss and consequently the particle range critically depend on the density of the material traversed. In the human body, there are density differences between fat, bone, and muscles of some thirty percent. A special problem for treatment planning are air-filled holes like those in ear and brain, that have a much lower density (fig. 2.6).

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78 THE RELATIVE BIOLOGICAL EFFECTIVENESS Definition of RBE and its Dependence on Dose, Atomic Number and Repair The problem of radiation therapy is to effectively kill tumor cells while protecting the normal tissue as far as possible. First, this is a problem of dose delivery precision and second, a biological problem to optimize the biological efficiency of the radiation to be used [Wambersie 1989]. Experimentally it is found that densely ionizing radiation like α-particles or heavier ions generate a greater biological effect than the same dose of X-rays [Kraft 1997]. In fig. 3.1 a schematic dose effect curve for cell inactivation for particles is compared to that of X-rays. The X-ray dose response is characterized by a biphasic behavior: at low doses it has a large shoulder and at high doses a steep exponential tail. In practice, this graph can be approximated by a linear-quadratic response curve because of the limited - mostly low - dose range.

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80 Figure 3.3. shows the biological and physical dose of a tumor in the base of skull. Beside the differences in the dose contours it is important that the physical dose is 0.5 Gy in its maximum while the biological dose is almost 2 Gye. Thus, RBE values up to 4 are applied to this slowly growing tumor.

81 Passive Beam Spreading Systems and Intensity-Modulated Particle Therapy For a passive shaping of the ion beam, many hardware variations exist that cannot all be described here in great detail. For the lateral enlargement, scatter systems have been used. In order to avoid beam fragmentation in passive devices, magnetic deflection systems like wobblers or scanners have been introduced but these magnetic deflection systems had no feedback to the beam delivery from the accelerator. Homogeneity over the target area was achieved by repeating the deflection pattern so many times in a random way that all fluctuations in the beam intensity were averaged. In order to shape the beam in longitudinal direction absorbers of variable thickness were introduced. These absorbers consist of regions of different thickness. A part of the beam penetrates a thicker absorber having then a short range in the patient while another part penetrates a thin absorber having a longer range in the patient. This principle has been realized in many ways as for instance in linear or spiral ridge filters or in propellers of different thickness. Finally, the distal part of the target field can be shaped by compensators or boli in front of the patient in order to spare critical structures behind the target volume. This shaping, however, is done at the expense of an extended high-dose field in front of the target volume. In order to reduce the unavoidable waste of the primary beam when using passive systems and to reduce the fragmentation of heavy-ion beams active lateral scattering systems have been developed mostly at Berkeley [Chu et al 1993]. In these systems, magnets that are perpendicular to each other and to the beam axis deflect the ion beam. Two types of beam pattern have been realized - linear and zigzag - raster scanners and circular patterns (wobbler).

82 In the linear system, two fixed triangle frequencies are used, for instance a slow one to move the beam up and down and a fast one to write horizontal lines similar to those in the TV-system. In the circular wobbler system, sinusoidal frequencies of the same amplitude are applied to the magnetic deflection system having a phase shift of 90 between horizontal and vertical deflection magnets. By selection of 3 different amplitudes, 3 different circular distributions that are stacked with the correct intensity are used to achieve a flat field larger than the treatment area. However, there is no feedback between the fluctuation beam intensity and the speed of the deflection. In order to achieve a homogeneous dose distribution the target field has to be covered many times with the hope to average out the inhomogeneities of the accelerator fluctuations. Intensity-controlled scanning systems for 3 dimensions have been developed by PSI in Villigen for protons [Blattmann 1995] and by GSI in Darmstadt for carbon ions in order to achieve the best target-conform irradiation fields possible [Kraft 1991, Haberer 1993].

83 The target volume is dissected into layers of equal particle range. Using two deflecting magnets driven by fast power supplies, a pencil beam is scanned in a raster-like pattern over the layers, starting with the most distal one. After this layer has been painted the energy of the beam and consequently the range is reduced and the next layer is treated (fig 4.3).

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