01.4. COMPARATEURS REVENDIQUÉS Les comparateurs revendiqués sont les «stimulateurs médullaires conventionnels».

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5 Un syndrome régional douloureux complexe de type I ou II persistant depuis au moins six mois. Douleur chronique d origine ischémique, en échec des alternatives thérapeutiques secondaires à la maladie de Buerger COMPARATEURS REVENDIQUÉS Les comparateurs revendiqués sont les «stimulateurs médullaires conventionnels». 02 HISTORIQUE DU REMBOURSEMENT Il s agit d une seconde demande d inscription sous nom de marque. Le système de stimulation du ganglion spinal AXIUM a été évalué par la Commission le 25 février 2014 [lien]. Le service attendu était insuffisant au motif de l insuffisance et des limites méthodologiques des données cliniques fournies. 03 CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT MARQUAGE CE Classe III / Dispositif Médical Implantable Actif. Les marquages CE des différents composants du dispositif ont été délivrés par l Organisme Notifié BSI Product Services (n 0086) DESCRIPTION Le système de stimulation du ganglion spinal AXIUM est composé d un stimulateur implantable non rechargeable à quatre canaux possédant un marqueur radio-opaque, d un stimulateur de test, d un programmateur clinique, d un programmateur patient, d une ou plusieurs électrodes qui peuvent être utilisées en association avec une extension et des accessoires et instruments utilisés pour l implantation du système. Les électrodes faisant l objet de la demande possèdent quatre plots. Le stimulateur est raccordé à des électrodes placées dans l espace épidural à proximité du ganglion de la racine dorsale. Au maximum quatre électrodes peuvent être placées et raccordées au stimulateur. Les principales spécifications techniques du stimulateur implantable non rechargeable du ganglion spinal AXIUM sont répertoriées dans le tableau suivant (issu de la notice d utilisation du dispositif) : Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles - 5 -

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7 aménagement des libellés existants serait à envisager ou des libellés d actes spécifiques pourraient être créés. 04 SERVICE ATTENDU INTÉRÊT DU PRODUIT ANALYSE DES DONNÉES : ÉVALUATION DE L EFFET THÉRAPEUTIQUE / EFFETS INDÉSIRABLES, RISQUES LIES A L UTILISATION RAPPEL DE L AVIS PRÉCÉDEMMENT ÉMIS PAR LA COMMISSION Dans son rapport d évaluation sur les systèmes implantables de neurostimulation médullaire dans la prise en charge de la douleur chroniques de mars , la CNEDiMTS a édicté les données cliniques minimales qu elle attend en vue de l inscription de tout nouveau dispositif ayant des caractéristiques techniques de stimulation distinctes des systèmes pris en charge, des modalités d implantation différentes ou pour tout système pour lequel le fabricant formule une revendication particulière : une étude contrôlée, randomisée, de supériorité ou de non infériorité visant à comparer le nouveau système par rapport à un système implantable de neurostimulation médullaire pris en charge en France ou tout autre traitement de référence. Réalisation d une période de stimulation test préalable à l implantation définitive. Pour être implantés de façon définitive et être randomisés, la diminution des douleurs doit être d au moins 50%. Le critère de jugement principal doit être la diminution de la douleur par rapport à l état basal, observée après au moins 6 mois d utilisation. En plus de la supériorité objectivée sur ce critère, la pertinence clinique de l amplitude de l effet antalgique observé doit être systématiquement démontrée. Si le dessin retenu est une étude de non infériorité, il doit être montré la non infériorité du nouveau dispositif par rapport au comparateur avec une perte d efficacité consentie sur la douleur cliniquement acceptable et argumentée (borne de non infériorité), mais avec une démonstration de sa supériorité sur un autre critère clinique. Les données retenues dans le cadre de la première demande d inscription du dispositif AXIUM consistaient en deux études spécifiques: étude Deer (10 patients implantés). Il s agissait d une étude prospective, multicentrique, non comparative, en ouvert qui avait pour objectif d évaluer la sécurité et la réduction de la douleur du stimulateur externe AXIUM chez des patients douloureux chroniques. Etude Liem (32 patients implantés). Il s agissait d une publication regroupant deux études observationnelles indépendantes. Ces études étaient prospectives, multicentriques, non comparatives et réalisées en ouvert. L objectif était de déterminer la sécurité et l efficacité du dispositif AXIUM. Par ailleurs, la Commission avait noté qu un certain nombre d études spécifiques au dispositif AXIUM étaient en cours : une étude multicentrique contrôlée randomisée nommée ACURATE visant à comparer le dispositif AXIUM aux systèmes de neurostimulation cordonnale conventionnels. Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles - 7 -

8 Trois études observationnelles prospectives non comparatives postcommercialisation qui étaient en cours en Europe (Pays-Bas, Royaume-Uni, Suède). Les études fournies à l appui du dossier ne correspondant pas aux exigences de la CNEDiMTS et compte tenu de l existence d essais en cours de réalisation, la Commission avait octroyé un service attendu insuffisant NOUVELLES DONNÉES SPÉCIFIQUES Sont fournis : le protocole et le rapport de l étude ACCURATE (non publiée) ; deux publications issues de l étude de Liem fournies lors de la première demande d inscription. Les deux publications n ont pas été retenues aux motifs que : ces études sont issues de l étude de Liem fournie en 2014 ; les résultats disponibles ne remettent pas en cause les résultats de l étude contrôlée, randomisée ACCURATE. L étude ACCURATE (financée par Spinal Modulation) étant un essai multicentrique, prospectif, contrôlé, randomisé en ouvert de puissance suffisante, seul cet essai a été retenu (Annexe I Résumé tabulé). Cette étude visait à comparer le dispositif AXIUM aux dispositifs conventionnels de stimulation cordonnale (RESTOREULTRA et RESTORESENSOR 2 ) pour des patients ayant des douleurs chroniques réfractaires (antériorité d au moins 6 mois) liées à un syndrome régional douloureux complexe de type I ou II. L objectif était d évaluer d abord en non infériorité et ensuite en supériorité un critère composite d efficacité et de sécurité alliant le soulagement de la douleur ( 50% par rapport à l état basal) et l absence de déficit neurologique à 3 mois de suivi. Le calcul du nombre de sujets nécessaires devait permettre l inclusion de 76 patients par groupe. La perte d efficacité consentie choisie a priori était de 10% sur le critère de jugement principal. Il était prévu au protocole de réaliser l analyse principale sur la population en ITT modifiée avec en sus des analyses de sensibilité. Les critères de jugement secondaires et tertiaires concernaient : le succès du traitement à 6, 9 et 12 mois de suivi ; l influence des effets posturaux sur les paresthésies ressenties à 3 mois de suivi ; le soulagement de la douleur avec ou sans paresthésies à 3 mois de suivi ; l évaluation de la qualité de vie des patients selon le questionnaire SF-36 à 3, 6 et 12 mois de suivi ; l humeur selon le questionnaire POMS à 3, 6 et 12 mois de suivi ; la satisfaction des patients à 3, 6 et 12 mois de suivi ; la spécificité de la stimulation à 3 mois de suivi. Pour être implantés de façon définitive, les patients devaient subir une phase de stimulation test pouvant durer de 3 à 30 jours. Seuls les patients ayant un soulagement de leur douleur d au moins 50% pouvaient prétendre à une implantation définitive. Pendant les 3 premiers mois de traitement, il était demandé aux patients de ne pas modifier leurs médications. Les résultats liés au critère de jugement principal sont décrits dans le tableau suivant : 2 RESTORESENSOR diffère de RESTOREULTRA par la présence d une fonctionnalité complémentaire, nommée ADAPTIVESTIM. Il s agit d un capteur destiné à détecter en temps réel la position tridimensionnelle du patient afin d adapter automatiquement l amplitude de la stimulation délivrée et prévenir les paresthésies intempestives. Il était prévu au protocole de l étude ACCURATE de ne pas activer la fonctionnalité ADAPTIVESTIM. Il était prévu au protocole que les patients ne changent pas leur médication pendant l étude. Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles - 8 -

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13 L enquête EPSIDONE (Enquête, Patients, Soins, et Intervenants de la DOuleur Neuropathique) 6, réalisée en 2008 chez patients, rapporte que les principales causes de douleur chronique d origine neuropathique sont : une hernie discale (22,7 %) ; une discopathie (16 %) ; une intervention chirurgicale (9,3 %) ; une lésion nerveuse périphérique (9,3 %) ; un syndrome douloureux régional complexe (6,7 %). Cette étude rapporte que moins de 3 % des patients bénéficiaient de la stimulation médullaire. Cependant les résultats de cette enquête sont de faible niveau de preuve avec un biais de recrutement majeur et une absence de représentativité de la population générale. Concernant la maladie de Buerger, la prévalence parmi les patients atteints d artériopathie périphérique oscille entre 0,5 et 5,6% en Europe de l Ouest IMPACT La neurostimulation médullaire présente un intérêt pour la santé publique au vu de l amélioration attendue de la qualité de vie des patients concernés en impasse thérapeutique. Le système de stimulation du ganglion spinal AXIUM répond à un besoin déjà couvert par les techniques de stimulation médullaire conventionnelle CONCLUSION SUR L INTÉRÊT DE SANTÉ PUBLIQUE Le système de stimulation du ganglion spinal AXIUM a un intérêt pour la santé publique compte tenu du handicap et de la dégradation de la qualité de vie engendrés par les douleurs d origine neuropathique secondaires à un syndrome régional douloureux complexe de type I ou II. 6 Van Belleghem V, Bouhassira D. Prise en charge des douleurs neuropathiques chroniques sévères : résultats de l'«enquête patients, soins et intervenants de la douleur neuropathique» (Epsidone). Douleurs 2009;10(6): Arkkila P. Maladie de Buerger. Encyclopédie Orphanet, Avril, 2006, [consulté le 20/10/2015]. Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles

14 En conclusion, la Commission Nationale d Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé estime que le Service Attendu est suffisant pour l inscription sur la liste des Produits et Prestations prévue à l article L du code de la sécurité sociale. La Commission recommande une inscription sous nom de marque et retient comme indication les douleurs chroniques d origine neuropathique, après échec des alternatives thérapeutiques, secondaires à un syndrome régional douloureux complexe de type I ou II persistant depuis au moins six mois. Dans ces conditions, la Commission Nationale d Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé estime que le Service Attendu est insuffisant dans les indications suivantes : dans les douleurs chroniques d origine neuropathique, après échec des alternatives thérapeutiques, secondaires à un syndrome douloureux radiculaire persistant depuis un an en post-opératoire ; dans les douleurs chroniques d origine neuropathique, après échec des alternatives thérapeutiques, secondaires à un syndrome douloureux chronique tronculaire d origine diabétique, zostérienne, traumatique ou chirurgicale persistant depuis au moins un an ; dans les douleurs chroniques d origine ischémique, après échec des alternatives thérapeutiques, secondaires à une maladie de Buerger. 05 ÉLÉMENTS CONDITIONNANT LE SERVICE ATTENDU SPÉCIFICATIONS TECHNIQUES MINIMALES Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par l industriel MODALITÉS D UTILISATION ET DE PRESCRIPTION La réalisation d un bilan de pré implantation est obligatoire. Ce bilan consiste en l évaluation des patients dans une structure d étude et de traitement de la douleur chronique avec l implication d une équipe pluridisciplinaire avec a minima un algologue et un psychologue ou un psychiatre. Ce bilan doit inclure une évaluation psychosociale, une évaluation de la douleur sur une échelle validée et une évaluation de la qualité de vie des patients. Le bilan de pré implantation doit être accompagné de la rédaction d un compte rendu annexé au dossier médical du patient. Lors de ce bilan, le patient doit pouvoir disposer des résultats d une IRM médullaire récente. Le bilan de pré implantation doit être suivi d un bilan neurologique incluant éventuellement un volet neurophysiologique (visant à évaluer les potentiels évoqués somesthésiques). Ces bilans doivent être suivis de la réalisation obligatoire d un test de stimulation épidurale préalable à l implantation définitive. Ce test doit être réalisé au domicile du patient sur une durée d au moins sept jours. La CNEDiMTS recommande d implanter les seuls patients pour lesquels il a été observé pendant la période de test une réduction des douleurs d au moins 50 % objectivée par une échelle validée (identique à celle employée au cours du bilan pré implantation). En termes de suivi, la CNEDiMTS recommande un suivi à trois mois, un an puis annuellement afin de réaliser une visite de contrôle et le cas échéant de procéder à des ajustements des paramètres de stimulation. Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles

15 Concernant l information aux patients, la CNEDiMTS précise que sur la carte d identification remise au patient doit figurer la mention du caractère IRM compatible ou non de l ensemble du système implanté (boîtier, électrodes et le cas échéant, extension). De même, les patients doivent être informés sur le risque de réintervention lié aux complications de la technique (fractures d électrodes, migrations d électrodes, infection de la loge, perte d efficacité au cours du temps). 06 AMÉLIORATION DU SERVICE ATTENDU COMPARATEURS RETENUS Au regard de l étude ACCURATE, les comparateurs retenus sont les systèmes de stimulation médullaire inscrits sur la LPPR NIVEAUX D ASA Les données cliniques fournies rapportent un meilleur soulagement de la douleur avec le dispositif AXIUM par rapport aux systèmes conventionnels de stimulation médullaire dans la prise en charge des douleurs secondaires à un syndrome régional douloureux complexe. Cependant, l étude a été réalisée en ouvert sans évaluation de l effet placebo et le résultat du critère lié au ressenti des paresthésies intempestives n est pas interprétable. La Commission s est prononcée pour une l amélioration mineure du service attendu (ASA IV) par rapport aux systèmes de stimulation médullaire inscrits sur la LPPR. 07 CONDITIONS DE RENOUVELLEMENT ET DURÉE D INSCRIPTION CONDITIONS DE RENOUVELLEMENT AXIUM doit faire l objet du même suivi que celui préconisé par la CNEDiMTS pour GENESIS, EON, EON C et Eon Mini : registre analysant l ensemble des patients implantés, portant notamment sur l efficacité à long terme, les complications, les taux de révision et d explantation définitive du système. Le renouvellement sera subordonné à la présentation des résultats complets de l étude DURÉE D INSCRIPTION PROPOSÉE 5 ans. 08 POPULATION CIBLE La population cible représente le nombre de patients susceptibles de bénéficier de l implantation d un neurostimulateur médullaire implantable. Son estimation est habituellement réalisée en prenant en compte d une part, les données épidémiologiques aux Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles

16 pathologies visées par l emploi de ces dispositifs et d autre part, leur place dans la stratégie thérapeutique. Dans le cas de ces dispositifs, il n existe pas de données épidémiologiques spécifiques dans la littérature relatives aux situations cliniques proposées par le groupe de travail. La population cible peut être approchée à partir de la population rejointe correspondant aux patients traités par un système implantable de neurostimulation médullaire. Seules les données de 2012 sont exploitées compte tenu de l importante progression du nombre d implantations depuis L analyse menée par la HAS concernant l Évaluation de l activité hospitalière entre 2009 et 2012 permet d estimer le nombre de patients ayant reçu un implant en 2012 : dont 396 (22 %) ont reçu un stimulateur rechargeable 8. Ce pourcentage est confirmé par le groupe de travail, l implantation des stimulateurs rechargeables s adresserait à 15 % de la population éligible à la neurostimulation médullaire. Les données du Programme Médicalisé des Systèmes d Information (PMSI) de 2013 et 2014 estiment respectivement à 1897 et 1846 le nombre de patients ayant reçu un neurostimulateur, rechargeable ou non. La population rejointe des systèmes implantables de neurostimulation médullaire serait d environ avec la répartition suivante (80 % / 20 %) : pour un système non rechargeable (80 %) ; 370 pour un système rechargeable (20 %). Les indications retenues concernent une sous-population des indications retenues pour les stimulateurs médullaires conventionnels. Selon l étude EPSIDONE 6, le syndrome régional douloureux complexe concernerait 6,7% des patients ayant une douleur chronique d origine neuropathique. Au total, la population rejointe est d environ 100 patients par an en France. 8 Evaluation des systèmes implantables de neurostimulation médullaire, mars 2014, Saint-Denis La Plaine [lien] Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles

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19 Nombre de sujets analysés et durée de suivi Nombre du sujets analysés pour le critère de jugement principal : n=69 dans le groupe AXIUM et n=70 dans le groupe stimulateurs conventionnels. Certaines parties du document ne sont pas lisibles car le demandeur a souhaité que certaines données commerciales et industrielles demeurent confidentielles

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