LES MEDICAMENTS DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDES

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François-Xavier Aubé
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1 1 Introduction LES MEDICAMENTS DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDES 2 La polyarthrite rhumatoïde est une maladie caractérisée par une inflammation chronique du tissus synovial. Dr Myriam RAZGALLAH KHROUF A-H-U-pharmacologie, CNGMO 3 Introduction Initialement : Il s agit d un processus inflammatoire chronique d origine immunologique et auto-entretenu (déséquilibre du réseau des cytokines au bénéfice des cytokines pro-inflammatoires). Apres quelques année, un tissus de granulation synovial apparait, envahissant l articulation comportement d une affection maligne proliférante localisée au niveau intra-articulaire 4 Le rôle majeur dans la physiopathologie de la PR revient aux lymphocytes T dont la prolifération entraine la stimulation des lymphocytes B, l infiltration de la synoviale par des leucocytes et la production de cytokines.

des cytokines au bénéfice des cytokines pro-inflammatoires).

2 5 La destruction du cartilage et du tissus osseux est probablement liée à l action des cytokines produites par les macrophages et les fibroblastes. La sécrétion macrophagique d IL1 et de Tumor Necrosis Factor TNF stimulent la libération de collagénase, de radicaux oxygénés et de prostaglandines qui jouent un rôle dans la destruction du cartilage Pathogénie LE METHOTREXATE (MTX) : 7 La prise en charge de la PR comporte 4 aspects : L information du malade Les traitements médicamenteux : visée symptomatique : Antalgiques, AINS, corticoïdes (contrôle des situation difficiles) traitement de fond (MTX, ciclosporine, leflunomide, la sulfasalazine, les antipaludéen des synthèse : plaquenil, les anti-tnf, la D-penicillamine, les sels d or.) Le traitement chirurgical dans certains cas La réadaptation fonctionnelle Constitue aujourd'hui le traitement de référence de la PR à l'échelon mondial Posologie : faible dose : 7,5 à 25 mg 1 fois/semaine en IM ou per os en alternanace avec l acide folique 8

Pathogénie LE METHOTREXATE (MTX) : 7 La prise en charge de la PR comporte 4 aspects : L information du malade Les traitements médicamenteux : visée symptomatique : Antalgiques, AINS, corticoïdes

3 9 Mécanisme d action : Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires et a une action anti prolifératrice. Le métabolite actif du léflunomide, le A , inhibe l enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase ( enzyme mitochondriale qui permet la transformation du dihydroorotate en orotate, étape nécessaire à la biosynthèse d'uridine monophosphate (UMP). 10 Le déficit en UMP conduit à l'arrêt de la division cellulaire, Le léflunomide touche particulièrement les lymphocytes activés 11 Absorption Distribution : Biotransformation Elimination : Interaction 82 à 95 % de la dose est absorbée Dans le plasma humain, le A est lié de façon importante aux protéines (à l albumine) Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal responsable de l activité therapeutique (le A771726) et en plusieurs métabolites mineurs. Demi-vie longue de 2 semaines Les études d interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450), et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide. 12 Effets indésirables Hépatiques : élévation des transaminases, hépatites. Hématologiques : leucopénie, thrombopénie, anémie Autres : Diarrhées, nausées Eruptions Alopécie HTA Tératogène

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase ( enzyme mitochondriale qui permet la transformation du dihydroorotate en orotate, étape

4 Sulfasalazine : Salazopyrine Sulfasalazine :Salazopyrine 13 La sulfasalazine est constituée de la conjugaison d'un salicylé, l acide 5-aminosalicylique et d'un sulfamide, la sulfapyridine, reliés entre eux par un pont azoïque. Mécanisme d action : Le mécanisme d action de la sulfasalazine n est âs bien élucidé. C est la sulfapyridine qui est la molécule active dans le traitement des rhumatismes inflammatoires. La sulfasalazine inhibe la production de superoxyde par les granulocytes, après qu'ils ont été stimulés par des complexes immuns. 14 Absorption Biotransformation Après ingestion orale, la sulfasalazine n'est que partiellement absorbée au cours du trajet dans l'intestin grêle (environ 1/3 de la dose administrée), de sorte qu'elle atteint en grande partie le côlon où elle est soumise à l'action des bactéries intestinales Les bactéries intestinales sont capables de rompre le pont azoïque et de libérer: d'une part, l'acide 5 aminosalicylique qui est partiellement absorbé puis éliminé par les selles; d'autre part, la sulfapyridine, qui, au contraire, est presque totalement absorbée par le côlon. Elle est métabolisée au niveau du foie où elle subit en particulier une acétylation, puis éliminée dans les urines. In vitro, la sulfasalazine inhibe aussi bien l'activité des cellules tueuses naturelles (NK) que la prolifération des lymphocytes T Elimination : la sulfapyridine, qui, au contraire, est presque totalement absorbée par le côlon. Elle est métabolisée au niveau du foie où elle subit en particulier une acétylation, puis éliminée dans les urines. Sulfasalazine : Salazopyrine Les traitements biologiques Les effets indésirables sont fréquents réversibles à l arrêt du traitement. Toxicité hématologique Macrocytose dûe à une carence en folates Méthémoglobinémie Effet indésirable 16 Nausées, vomissements, anorexie Fièvre Hémolyse en cas de déficit en G6PD Toxicité cutanée Coloration brune des urines et des larmes 15

C est la sulfapyridine qui est la molécule active dans le traitement des rhumatismes inflammatoires.

5 Antagonistes du TNF Deux approches Récepteurs solubles :Protéine humaine de fusion Etanercept (ENBREL) : Fixation de l étanercept sur le TNF-α et TNF-β circulant Forte Affinité TNF-α Demi-vie 4-5 jours Ac monoclonaux anti-tnf: Infliximab :(REMICADE) anticorps chimerique anti-tnf Adalimumab ou Humira: anticorps humain anti-tnf Liaison sur le TNF-α seulement Très forte affinité TNF-α" Demi-vie de jours Effets indésirables des inhibiteurs du TNFα : des douleurs, prurit, au point d injection. Infliximab : Il peut s agir de céphalées, de fièvre, de frissons, de nausées, de réactions vagales, de réactions cardio-pulmonaires. Infections opportunistes, Syndrome lymphoproliferatif insuffisance cardiaque congestive Troubles psychiatriques (dépression, confusion, apathie, nervosité..) 18 Autres traitements biologiques 19 ANAKINRA : Kineret : Atg du récepteur soluble de l IL1 Effets secondaires intolérance cutanée aux points d injection neutropénie Infections (bactériennes)

de 10-14 jours Effets indésirables des inhibiteurs du TNFα : des douleurs, prurit, au point d injection.

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