1289($8;75$,7(0(176 '(69$6&8/$5,7(6

Transcription

1 1289($8;75$,7(0(176 '(69$6&8/$5,7(6 M De Bandt. La découverte de la présence des ANCA, au cours de certaines formes de vascularites systémiques a il y a une quinzaine d année, a provoqué de nombreux travaux fondamentaux sur la physiopathologie de ces affections. De cette masse de connaissance encore bien partielle, mais très récente, découlent de nouvelles approches des maladies inflammatoires vasculaires systémiques. Nous allons tenter d en faire la revue, en donnant la priorité aux nouveaux traitements par rapport aux nouvelles modalités d utilisation des anciens traitements. Ainsi, nous ne passerons pas en revue les nombreux travaux concernant le traitement des vascularites systémiques par le cyclophosphamide et les autres immunosuppresseurs, nous n aborderons pas le traitement des cryoglobulinémies par l interféron alpha, ni les indications des échanges plasmatiques, ni encore les indications et modalités thérapeutiques des traitements des vascularites systémiques liées au virus de l hépatite B par l association d échanges plasmatiques et d adénine arabinoside 5 monophosphate. Nous préciserons dans ces lignes la place de la Lamivudine dans le traitement des vascularites liées aux infections par les virus des hépatites, la place éventuelle des autogreffes de moelle osseuse, les indications des immunoglobulines intraveineuses et la place des anti-tnf alpha dans le traitement des vascularites systémiques. Enfin, si de nombreuses approches thérapeutiques semblent intéressantes, leur application pratique est encore au stade de l expérimentation animale, si ce n est pas purement et simplement une hypothèse de laboratoire. Citons à ce titre les modulations possibles des interleukines 1, 6 et 12, les utilisations thérapeutiques d interféron gamma, le blocage des molécules de co-stimulation B7-1 et B7-2, l utilisation d anticorps anti-lymphocytes T ou lymphocytes B, les inhibiteurs de molécules d adhésion ou les inhibiteurs de NFkB (1, 2). I - Autogreffes de moelle osseuse et vascularites La possibilité de traiter les vascularites systémiques par une greffe autologue de moelle osseuse a été évoquée depuis quelques années (3). Les données du registre de Bâle, en Suisse, tenu par le professeur Tyndall vont permettre d apprécier de manière synoptique l ensemble des résultats des autogreffes de moelle osseuse de phase I réalisées en Europe ces dernières années (4). Les cas de vascularites entrant dans ce registre sont peu nombreux (au total une dizaine d observations de cryoglobulinémie, de maladies de Behçet, et de maladies de Wegener) parmi 325 patients (souffrant principalement d arthrite chronique juvénile, de sclérose en plaques, de polyarthrite rhumatoïde et de sclérodermie). De l étude de l ensemble de la cohorte on doit retenir que la mortalité globale de la procédure est de 11 %. Cependant, si les informations récoltées permettent d envisager d appliquer de manière prospective (protocoles de phase III), la procédure à des maladies comme la sclérose en plaque, la sclérodermie ou l arthrite rhumatoïde, la conclusion des auteurs du registre est

2 que pour l instant, il n y a aucune donnée justifiant l autogreffe de moelle osseuse dans les vascularites systémiques. Ce qui veut donc dire que l indication éventuelle d une telle procédure de sauvetage est laissée à l appréciation pleine et entière de certaines équipes, confrontées aux traitements de vascularites totalement réfractaires à l ensemble de thérapeutiques connues actuellement. Le groupe ISAMAIR qui dirige les observations d autogreffe de moelle osseuse en France (20 cas au mois de juin 2001) constate également que pour l instant aucune indication particulière ne semble se dégager dans le domaine des vascularites systémiques, probablement là encore par manque d information (en détail sur le L analyse des dossiers disponibles montre que parmi les 4 patients souffrant de maladies de Wegener et ayant bénéficié de la procédure, tous ont eu une réponse initiale complète, 2 ont rechuté à 2.3 et 3 ans après la procédure respectivement. Dans les deux cas, les rechutes ont été plus faciles à contrôler après qu avant la transplantation. Parmi les 3 observations de cryoglobulinémies systémiques avec une atteinte vasculitique (de gravité variables), 2 patients ont présenté une réponse complète avec deux ans de recul. Une observation de PAN avec rémission complète au décours de la procédure s est observée. Enfin, 3 observations de maladie de Behçet avec malheureusement peu de données cliniques sur l étendue de la vascularite sont rapportées. Les 3 cas sont en rémission après une courte période de suivi (moyenne de 3 mois) après la procédure. II- Inhibiteurs du TNF-alpha L efficacité des anti-tnf-alpha dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde n est plus à démontrer (5). L intérêt de l un d entre eux (le Remicade) dans le contrôle des manifestations anales de la maladie de Crohn est également admis par tous. Depuis bientôt deux ans, une extension d utilisation de ces molécules dans un certain nombre de ces situations cliniques apparentées à la polyarthrite ou proche de la maladie de Crohn (car présentant un support physiopathologique commun avec l une ou l autre de ces affections) est notée dans la littérature. Les molécules anti-tnf alpha ont ainsi été testées dans des situations cliniques comportant à la fois une part systémique à type de vascularite et un rôle supposé du TNF-alpha dans la cascade physiopathologique à l origine de l affection. La molécule la plus utilisée à l heure actuelle est le REMICADE ou Infliximab, c est donc essentiellement de lui dont nous parlerons. Il s agit d un anticorps monoclonal anti-tnfalpha, capable de neutraliser le TNF-alpha circulant mais également de se fixer sur le TNFmembranaire de la surface des cellules et de provoquer une cytotoxicité complément dépendante. Anti TNF-alpha et vascularites de la polyarthrite rhumatoïde Les anti TNF-alpha sont des agents très efficaces dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais l expérience en matière de vascularite de la polyarthrite est très limitée. Les vascularites de la polyarthrite se présentent fréquemment par des manifestations cutanées, des infarctus unguéaux, des gangrènes distales ou des ulcères des membres inférieurs. Des lésions neurologiques périphériques sont fréquentes. L atteinte touche essentiellement les

3 artères des petits et moyens calibres. La prévalence de la vascularite de la polyarthrite varie entre 1 et 5 % selon les études. Nous n avons pas retrouvé de travaux publiés mentionnant l efficacité du Remicade dans le traitement des vascularites systémiques. Cependant, un certain nombre de groupes sont actuellement en train de tester l efficacité de la molécule dans cette indication. Les résultats préliminaires, rapportés oralement lors de séances de travail de congrès, semblent démontrer l intérêt de cette stratégie. Il faut attendre les publications afin de se faire une idée plus précise. Aucune observation n est actuellement disponible en ce qui concerne l intérêt de l Etanercept dans cette indication. Deux travaux présentés cette année au congrès de l ACR de San Francisco sous forme de résumé insistaient sur la bonne tolérance de ces molécules chez des malades souffrant de vascularite rhumatoïde, sur l absence de surinfection grave et surtout sur l efficacité apparente de ces molécules. Ceci reste à confirmer par des publications randomisées détaillées Une observation (6) fait état du traitement d une vascularite cutanée (infarctus péri unguéaux) par le Lénercept. Il s agit d une protéine de fusion fixant sur un fragment Fc d une immunoglobuline G, deux récepteurs P55 du TNF (donc molécule différente de l Embrel). Ce produit s utilise par voie intraveineuse une fois toutes les quatre semaines. Dans l observation rapportée, le traitement s accompagne d une efficacité spectaculaire sur la polyarthrite mais également d'une sédation des infarctus péri-unguéaux lors de chaque perfusion. Dans l état actuel des connaissances, on ne peut pas préconiser l utilisation des inhibiteurs du TNF-alpha dans le traitement des vascularites de la polyarthrite rhumatoïde. Etanercept et granulomatose de Wegener De nombreux arguments suggèrent une dysrégulation du TNF-alpha au cours de la maladie de Wegener : les monocytes périphériques de patients souffrant de l affection ainsi que les lymphocytes T CD4 de ces mêmes malades secrètent des quantités anormalement élevées de la cytokine. Le taux circulant de TNF est augmenté en cas de poussée de la maladie et se normalise lors des rémissions. Enfin des études immuno-histochimiques portant sur des biopsies rénales ont démontré (analyse par PCR et hybridation in situ) que l infiltrat cellulaire au niveau du glomérule rénal hyper exprime le TNF-alpha. Le groupe d Hoffmann a publié les résultats d un travail étudiant la tolérance, à 6 mois, de l Etanercept dans une population de 20 patients souffrant de maladie de Wegener (7). L étude porte sur 20 patients (âge moyen de 47 ans) souffrant d une maladie de Wegener systémique évoluant en moyenne depuis 64 mois. Tous ont une maladie continuellement active ne permettant pas l arrêt des corticoïdes et quatre d entre eux ont une maladie menaçant à court terme le pronostic vital. L index moyen d activité de la maladie à l entrée est de 3.6 sur une échelle de 1 à 8. Tous ont une corticothérapie et au moins un des médicaments suivants : Methotrexate, Cyclophosphamide, Azatioprine, Ciclosporine. Les patients reçoivent de l Etanercept à la posologie de 25 mg deux fois par semaine en injection sous cutanée sans qu aucun des autres traitements ne soit modifié.

4 Au terme de l étude, tous les patients (sauf un) sont encore sous corticoïdes. La tolérance est bonne, l effet secondaire le plus souvent noté est une intolérance au point d injection chez un patient sur quatre. Cet effet est toujours transitoire et bénin. Cinq épisodes de neutropénie sont observés, tous régressifs à la réduction des doses de Cyclophosphamide ou de Methotrexate. En termes d efficacité 19 des 20 patients s améliorent au moins temporairement durant cette étude. 16 sur 20 voient leur index d activité se normaliser à 0 à la fin de l étude. Seuls 14 patients ne reçoivent aucune autre médication supplémentaire durant l étude. Parmi eux la diminution moyenne du score d activité de la maladie est de 3.2 points et 5 de ces patients ont une rémission durable, deux des 14 patients peuvent arrêter complètement la Prednisone. Il n est pas observé de modification des valeurs de la VS ni du taux des ANCA au cours de cette étude. Paradoxalement, une poussée de la maladie est observée chez 75 % des patients durant l ensemble de ces études. Trois de ces poussées étant caractérisées comme potentiellement menaçant le pronostic vital. Enfin, la dose moyenne de corticoïdes était de 19 mg à l entrée. Elle est réduite à 7.4 mg en moyenne à la fin de l étude. En conclusion, il semble que la molécule soit bien tolérée dans cette situation, ne provoque pas d épisodes de surinfections particulières, ce qui était une des craintes des auteurs. En termes d efficacité, l étude n était pas conçue pour répondre à la question même si une certaine réduction de corticoïdes a pu être obtenue. Ceci demande donc à être validé de façon prospective par des travaux futurs afin de préciser la place exacte éventuelle de l Etanercept dans le traitement de la maladie. Aucun travail sur l emploi du Rémicade au cours de la maladie de Wegener n est publié à ce jour. Anti TNF-alpha et maladie de Horton Un seul travail publié sous forme d abstract (8) a apprécié l intérêt du traitement par le Remicade chez 4 patients porteurs d une artérite à cellules géantes. Il s agit de 3 femmes et d un homme d âge moyen de 75 ans dont la maladie évoluait depuis 4 ans en moyenne. Tous ont une artérite prouvée histologiquement nécessitant la poursuite d une corticothérapie de 10 mg par jour. Les complications de cette corticothérapie justifient, pour les auteurs, un effet d Infliximab à la posologie de 3 mg par kg à la dose semaine 0, 2 et 6. Un des patients ne répond aucunement et sort de l étude. Les 3 autres patients voient se normaliser les manifestations cliniques et surtout biologiques de la maladie dès la seconde perfusion. La rémission obtenue se maintient après la 3 e perfusion, en moyenne 6 mois. De la bouche même des auteurs, le petit nombre de patients inclus ne permet pas de tirer une quelconque conclusion de cette analyse. Maladie de Behçet Le TNF-alpha est supposé jouer un rôle pivot au cours des poussées évolutives de la maladie de Behçet. Ainsi des taux circulants élevés de la cytokine sont observés au cours de ces poussées. D autre part la stimulation in vitro des monocytes de patients atteints de la maladie de Behçet provoque une sécrétion de TNF-alpha largement supérieure à celle observée avec

5 les cultures de monocytes contrôles. Enfin certains inhibiteurs du TNF alpha telle la pentoxiphylline ont une efficacité clinique reconnue pour contrôler les poussées d aphtose Une dizaine d observations (9, 10, 11,12) publiées depuis 18 mois, font état de traitement de poussées de maladie de Behçet par le Remicade. Les indications sont en règle des poussées non contrôlables par la corticothérapie associée à un immunosuppresseur (Ciclosporine, Thalidomide, Azatioprine). Les manifestations cliniques sont en règle générale une vascularite cutanée ou des ulcérations orales, génitales ou intestinales rebelles au traitement. L Infleximab est donné par voie Intraveineuses à des posologies de 3 à 5 mg selon un protocole conventionnel. On observe une cicatrisation des lésions dans les 6 à 8 semaines suivant les perfusions, autorisant une réduction de la corticothérapie. Aucun suivi à moyen et à long terme n est disponible. Il n y a pas d indication sur le relais thérapeutique utilisé. L hypothèse physiopathologique évoquée pour expliquer l efficacité du médicament est la suivante : les lymphocytes Tχ-γ sont impliqués dans l immunité mucosale et épithéliale de surface. Ces lymphocytes sont augmentés dans le sang périphérique des patients atteints de maladie de Behçet et sont capables de produire des quantités importantes de TNF-alpha. Le blocage de cette cytokine et l élimination de ces lymphocytes par le Remicade participeraient à l amélioration clinique observée Maladie de Still de l adulte Le rôle du TNF-alpha dans la maladie de Still n est pas évident de prime abord. Certains auteurs montrent des taux circulants élevés de cytokine TH1 au cours des poussées, d autres ne retrouvant pas cette anomalie. L implication d autres cytokines différentes du TNF est supposée, en particulier l interleukine 6, l interleukine 8, l interleukine 18 et l interféron gamma. La Thalidomide, un inhibiteur connu du TNF-alpha a été utilisé avec succès dans certaines formes de maladie de Still. Ces deux derniers points représentent le rationnel pour tester la molécule dans la maladie, même si on sait que les anti-tnf sont peu efficaces dans les formes systémiques d arthrite idiopathique juvéniles. 9 observations de patients souffrant d une maladie de Still de l adulte rebelle aux médications conventionnelles (corticothérapie associée à au mois un immunosuppresseur) ont été publiées (13, 14). L indication étant dans tous les cas la persistance d un syndrome inflammatoire général non contrôlé (fièvre, adénopathie, hépatomégalie, éruption cutanée, altération de l état général, myalgies ), sans qu il ne s agisse de vascularite systémique au sens propre du terme. Tous les patients ont reçu de 3 à 5 mg par kg de Remicade. Dans un délai de quelques semaines suivant les perfusions, les patients rapportés ont vu céder les symptômes de la maladie inflammatoire, se normaliser les paramètres biologiques. Même si le traitement semble bien supporté dans les quelques cas rapportés, sa place dans le traitement de la maladie n est actuellement pas codifiée. L indication doit rester une exception. Des études prospectives randomisées sont nécessaires avant toute conclusion.

6 III - Immunoglobulines intraveineuses Les immunoglobulines intraveineuses à forte dose ont été utilisées dans de nombreuses indications, mais il y a peu de travail montrant leur intérêt au cours des vascularites systémiques. La raison de leur emploi est la possibilité de modulation du système idiotype-anti-idiotype par des immunoglobulines à fortes doses, au cours affections associées à un auto-anticorps. Ces thérapeutiques sont donc été très largement utilisées dans des affections systémiques comme les thrombopénies auto-immunes, les polymyosites, les polyradiculonévrites. La découverte récente des ANCA au cours de certaines vascularites systémiques renforce l idée de l intérêt thérapeutique possible de cette modulation du réseau idiotypique par les immunoglobulines intraveineuses. Des travaux in vitro ont en effet montré que les immunoglobulines intraveineuses pouvaient inhiber spécifiquement l activité des ANCA par le biais de la fixation d immunoglobulines anti-idiotype sur la région variable de l ANCA. À côté des observations publiées dans la littérature et rapportant le sauvetage de situations difficile (vascularites systémiques résistant à l association corticoïde et Endoxan) par des immunoglobulines intraveineuses (15, 16, 17, 18, 19), il n y a qu un seul travail prospectif randomisé disponible, c est le travail de Jayne (20) qui apprécie l intérêt des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement des vascularites avec ANCA. Dans cette étude, 34 patients présentant une vascularite systémique associée aux ANCA (maladie de Wegener et polyangéite microscopique confondue), tous en rémission de leur vascularite systémique avec un traitement d entretien stable (doses de corticoïdes et d immunosuppresseurs inchangé pendant 12 mois) sont randomisés pour recevoir des immunoglobulines intraveineuses à la posologie de 1 g par kg et par jour pendant 2 jours et ceci mensuellement pendant 12 mois. 17 patients sont traités et 17 servent de contrôle. Une réponse au traitement est observée dans 14 des 17 patients recevant les immunoglobulines et 6 des 17 recevant le placebo. Une amélioration de l état clinique jugée sur le BIVAS après 3 mois est obtenue chez tous les patients traités par immunoglobulines intraveineuses, mais cet effet ne se maintient pas. Une réduction significative de la CRP à 2 semaines et à 4 mois est observée dans le groupe traité, aucune fluctuation du taux d ANCA n est observée dans l un et l autre groupe. De nombreux effets secondaires sont observés dans le groupe immunoglobulines intraveineuses (méningite, majoration des taux de créatinine, manifestation allergique ) et la conclusion prudente des auteurs est que possiblement ces molécules seraient intéressantes pour passer un cap aigu mais pas en traitement de fond de la maladie. Actuellement une étude pilote chez 20 malades est menée en France, visant à apprécier le traitement des rechutes de la polyangéite microscopique, du syndrome de Wegener et du syndrome de Churg-Strauss survenant sous corticoïdes et immunosuppresseurs ou après leur interruption par des immunoglobulines intraveineuses. Ce protocole est mené par le groupe de Loïc Guillevin à l hôpital Avicenne. Les résultats ne sont pas attendus avant deux ans. L indication des perfusions d immunoglobulines intraveineuses au cours des vascularites systémiques n est donc pas pour l instant codifiée.

7 IV - La Lamivudine (3TC) Il y a encore 15 ans, près d un tiers des vascularites systémiques étaient d origine virale, essentiellement liées au virus de l hépatite B. Cette fréquence est actuellement en considérable réduction en raison de la vaccination systématique. Il était apparu de longues dates que le traitement immunosuppresseur et les corticoïdes aggravaient ces affections. D autre part l association d échanges plasmatiques et d un traitement antiviral soit par la Vidarabine soit par l interféron (21, 22) a fait la preuve de son efficacité et a obtenu la guérison de trois quarts des cas avec séroconversion dans le système HBe-anti HBe. L interféron alpha est depuis peu substitué à la Vidarabine avec des résultats identiques en termes de réponse clinique mais supérieurs en termes de réponse virologique (50 % de séroconversion HBs-anti HBs, 63 % de séroconversion HBe-anti HBe, sous interféron contre 48 % de séroconversion HBe-anti HBe et 18 % de réponses HBs-anti HBS sous Vidarabine). La PAN virale étant la conséquence d un dépôt d un complexe circulant par excès d antigène viral, il est logique de s attaquer directement à la maladie infectieuse. La Lamivudine semble donc avoir sa place dans le traitement des hépatites chroniques actives d origine virale B, ceci est démontré par un certain nombre de publications (23, 24) et son emploi dans les vascularites virales était donc logique. Quelques exemples dans la littérature font état de l efficacité de la Lamivudine dans le traitement de vascularites systémiques soit liées isolément au virus de l hépatite B soit dans des formes mixtes liées au virus de l hépatite B et de l hépatite C (25, 26, 27). Les cas cliniques sont encore trop épars pour que l on puisse en tirer une quelconque conclusion. Un protocole multicentrique est ouvert en France depuis 1998, visant à apprécier l efficacité des échanges plasmatiques en association à la Lamivudine dans le traitement des PAN d origine infectieuse liées au virus de l hépatite B. Ce protocole français est emmené par le groupe de Loïc Guillevin est comporte une corticothérapie initiale, des échanges plasmatiques pendant les 3 premières semaines et une prescription quotidienne de 100 mg par jour de Lamivudine. Ce protocole qui a été initialisé en 1998 se proposait d inclure 10 patients, il n est toujours pas terminé, traduisant par là la rareté des PAN liées au virus de l hépatite B actuellement en France. Les résultats préliminaires présentés cette année à l ACR montrent la très bonne tolérance de la molécule, d un emploi aisé ainsi que la séroconversion de la majorité des malades traités La place exacte de la Lamivudine dans le traitement des vascularites systémiques d origine virale n est encore à ce jour pas complètement défini. Références. 1-Levine SM, Stone JH. New approaches to treatment in systemic vasculitis : biological therapies. Best Pract Clin Rheumatol, 2001, 15, Cohen-Tervaert J, Stegeman C, Kallenberg C. Novel therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. Currin Opin, Nephrol Hypertens, 2001, Bacon PA, Carrurthers D. New therapeutic aspects : haematopoïetic stem cell transplantation.

8 Best Pract Res Clin Rheumatol, 2001, 15, Tyndall A. Haematopoïetic stem cells transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases. Ann Rheum Dis, 2001, 60, Palazzo E. Actualité Rhumatologique 2000 p den Broeder AA, van den Hoogen F, van de Putte LB. Isolated digital vasculitis in a patient with rheumatoid arthritis : good response to tumor necrosis factor alpha blocking agent. Ann Rheum Dis, 2001, 60, Stone JH, Uhlfelder M, Hellman D, Crrok S Bedocs N and Hoffmann G. Etanercept combined with conventional treatment in Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum, 2001, 44, Cantini F, Niccoli L, Salvarini C et coll. Longstanding active giant cell arteritis treated with infliximab ; report of four cases. Ann Rheum Dis, 2001, suppl juin 2001, abstract 0159, p Robertson LP. Treatment of recalcitrant orogenital ulcerations of Behçet s syndrome with infliximab. Rheumatologie, 2001, 40, Travis SP, Czajkowski M, McGovernD, Watson R, Bell A. Treatment of intestinal Behçet s syndrome with chimeric anti tumor necrosis factor antibody. Gut, 2001, 49, Hassard P, Binder S, Nelson V, Vasiliaukas E. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy for gastro-intestinal Behçet s disease. Gastro-entérologie, 2001, 120, Sfikakis P, Theodossiadis P, Katsiarti C, Kahlamanis P, Markomichelakis N. Effect of infliximab on sight treatening panuveitis in Behçet s syndrome. Lancet, 2001, 358, Kraetsch H, Antoni C, Kalden J, Manger B. Successful treatment of a small cohort of patients with adults onset of Still s disease with infliximab : first experience. Ann Rheum Dis, 2001, 60,ii55-ii Cavagna L, Caporali R, Epis O, Bobbio-Pallavicini F, Montecicco C. Infliximab in the treatment of adult Still s disease to conventionnal therapy. Clin Exp Rheumatol, 2001, 19, Altmeyer P, Seifarth D, Bacharat-Buhles M. High dosage intravenous immunoglobulin therapy for refractory ANCA-negative-necrotizing vasculitis.

9 Hautzart, 2000, 50, Kusuda A, Migita K, Tsuboi M et coll. Successful treatment of adult onset Henoch-Schonlein purpura nephritis with high dose immunoglobulin. Intern Med, 1999, 38, Mouthon L. Treatment of ANCA-positive vasculitis with intravenous immunoglobulin. Rev Med Intern, 1999, 20, Amital H ; Lezv Y, Schoenfeld Y. Use of intravenous immunoglobulin in livedo reticularis. Clin Exp Rheumatol, 2000, 18, Viguier M, Guillevin L, Laroche L. Treatment of parvovirus B19-associated polyarteritis nodosa with intravenous immunoglobulin. N Engl Med, 2001, 344, Jayne D, Chapel H, Adu D et coll. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM, 2000, 93, Guillevin L, Lhote F, Cohen P et coll. Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B with short term steroid therapy associated with anti-viral agents and plasma exchanges. Journal of Rheumatology, 1993, 20, Guillevin L, Lhote F, Sauvaget F et coll, Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B with interferon alpha and plasma exchanges. Ann Rheum Dis, 1994, 54, ) 23-Erhardt A, Sagir A, Guillevin L et coll. Successful treatment of hepatitis B virus associated PAN with a combination of prednisolone, interferon and lamivudine. J Hepatol, 2000, 33, Dienstag J, Perillo R, Schifft E, Bartholomew M, Vicary C and Ruvin M. A preliminary trial for chronic hepatitis B Infection. New Engl J Med ; 1995, 333, Gupta S, Piraka C, Jaffe B. Lamivudine in the treatment of polyarterirtis nodosa associated with hepatitis B. N Engl J Med, 2001, 344, Deleaval P, Statdler P, Descombes et coll.

10 Life threatening complication of hepatitis B virus related PAN developing despite interferon alpha2b therapy : successful treatment with a combination of interferon, lamivudine, plasma exchange and steroids. Clin Rheumatol, 2001, 20, Filer A, Hughes A, Kane K, Mutimer D, Jobanpûtra P. Successful treatment of hepatitis-b associated vasculitis using Lamivudine as the sole Treatment. Rheumatology, 2001, 40, ).