La chimiothérapie de la tuberculose : passé, présent et avenir

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 16(6): The Union ETAT DE LA QUESTION La chimiothérapie de la tuberculose : passé, présent et avenir D. Mitchison,* G. Davies * Department of Cellular & Molecular Medicine, St George s Hospital Medical School, London, Department of Pharmacology, University of Liverpool, Liverpool, UK RÉSUMÉ Nous décrivons en premier lieu l historique du dévelop pe ment de la chimiothérapie moderne de la tuberculose (TB), développement dû principalement au British Me dical Research Council. Actuellement, il est nécessaire de raccourcir la durée du traitement et de prévenir et de guérir les maladies à germes résistants aux médicaments. Ces objectifs ne seront atteints que si l on comprend la façon dont la thérapie à médicaments multiples prévient l apparition de la résistance ainsi que la raison de la lenteur de la réponse à la chimiothérapie. Il est très peu probable que la résistance survienne de façon spontanée, vu les considérations sur les taux de mutation en ce qui concerne la résistance et sur la taille des populations bactériennes dans les lésions. Dans ces conditions, les raisons principales de développement de la résistance sont l irrégularité de la prise des médicaments et le dosage i nadéquat. La lenteur de la réponse au traitement semble due à la présence de «populations de germes persistants» dont l histoire naturelle n est que partiellement connue. A l avenir, nous devons explorer l état des germes persi stants chez les patients ainsi que dans la TB murine expérimentale, et nous devons prendre en compte ce fait dans l élaboration des expérimentations futures chez la souris. Les activités des rifamycines et du pyrazinamide sont augmentées par une élévation du dosage de rifa mycine et par l inhalation d acide pyrazinoïque. On met progressivement en usage de nouveaux médicaments, initialement TMC207 et les nitroimadazoles, PA824 et OPC Ces produits doivent être testés dans de nouveaux régimes combinés à la fois dans la TB sensible aux médicaments, dans la TB multirésistante et la TB ultrarésistante. MOTS-CLÉS : tuberculose ; traitement ; résistance aux médicaments ; persistance bactérienne ; nouveaux médicaments LE PASSÉ Les premières études LE TRAITEMENT EFFICIENT de la tuberculose (TB) a débuté en 1946, avec l introduction de la streptomycine (SM, S). Lors du premier essai clinique entrepris par l Unité de Recherche de la Tuberculose (Directeur Philip Hart) du British Medical Research Council (BMRC) et comportant une distribution randomisée des patients aux régimes, la SM administrée isolément a provoqué une diminution dramatique de la mortalité immédiate, des améliorations frappantes de l aspect du cliché thoracique et de l évolution bacté riolo gique, 1 mais l évaluation à 5 ans a montré que les patients qui avaient reçu la SM décédaient en fin de compte presque dans la même proportion que ceux qui ne l avaient pas reçue par suite de l apparition fréquente de la résistance à la SM. 2 Un deuxième essai clinique du BMRC a montré ensuite qu un traitement combiné comportant SM et acide paraaminosalicylique (PAS, P) réduisait considérablement l incidence de la résistance à la SM. 3,4 C est en 1952 que l isoniazide (INH, H) a été introduit comme nouveau médicament miracle. Son efficacité provenait de sa faible concentration minimale inhibitrice (CMI) pour Mycobacterium tuberculosis et de sa faible toxicité. La dose habituelle de 200 mg par jour utilisée à ce moment-là était au moins dix fois plus élevée que la dose minimale efficiente. 5 A la suite des expériences avec le PAS et la SM, l activité de l INH a été étudiée dans des régimes contenant l INH seul ou l INH accompagné du PAS et de la SM dans des études du BMRC organisées par Wallace Fox, qui dirigeait le BMRC. 6,7 Peu après cette période, le BMRC a organisé la première enquête nationale de la résistance aux médicaments au Royaume Uni pour mettre en évidence que les souches résistantes étaient presque toujours résistantes à seulement un des trois médicaments disponibles. 8,9 Ceci a poussé John Crofton à explorer un régime commençant par les trois médicaments, la SM, le PAS et l INH (SPH/PH), de sorte que deux d entre eux au moins soient efficaces sur presque toutes les souches résistantes dans la collectivité, suivi par une phase de continuation de deux médicaments par voie orale, le PAS et l INH. 10,11 L expérience de Crofton a été suivi par un essai clinique Auteur pour correspondance : Denis Mitchison, Department of Cellular & Molecular Medicine, St George s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK. Tel: (+44) Fax: (+44) dmitchis@sgul.ac.uk [Traduction de l article : «The chemotherapy of tuberculosis: past, present and future» Int J Tuberc Lung Dis 2010; 16(6):

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease sous les auspices de l Union Internationale Contre la Tuberculose en vue d évaluer ce régime. 12 Le taux de perte de vue était élevé, 352 seulement des 581 patients admis dans l étude ont achevé leur année de traitement, mais parmi ceux-ci, il n y a eu aucun échec. Le régime de traitement d un an à l hôpital avec PAS et INH avec un complément initial de SM (3SPH/ 9PH) a été alors adopté largement en Europe. Toutefois, comme il exigeait au moins 1 an de traitement hospitalier avec des factures de médicaments très coûteuses liées aux grandes quantités de PAS, ceci signifiait que ce régime ne pourrait être utilisé dans aucun pays à l exception des plus riches. Les régimes modernes La période ultérieure d expansion, entre les années 1960 et 1986, lorsque les régimes modernes ont été pour la première fois déterminés clairement, a fourni des solutions aux difficultés principales du régime 3SPH/9PH. Les études du BMRC en Afrique de l Est ont établi que la thioacétazone, beaucoup moins coûteuse, pouvait remplacer le PAS. 13 En 1960, l étude classique du Centre de Chimiothérapie de Madras en Inde, sous la direction de Fox, a montré que la chimiothérapie à domicile pouvait être aussi efficiente que le traitement coûteux dans les hôpitaux ou les sanatoria. 14,15 Cette étude a posé immédiatement la question : comment garantir la prise régulière des médicaments pendant une année de traitement à domicile?, 16 un problème qui a conduit de nombreuses années plus tard à la stratégie DOTS de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Le premier programme visant à répondre à ce problème a été le développement de régimes intermittents complètement supervisés, principalement à Madras. Une approche plus fructueuse a conduit au raccourcissement de la durée du traitement. Au cours des années 1950 et 1960, la technique d expérimentation chez la souris a été explorée à l Université Cornell, Ithaca, NY, USA, et a démontré la capacité remarquable qu a le pyrazinamide (PZA, Z) de tuer les bacilles qui persistaient dans les organes après un traitement par l INH et la SM. 17 Des expériences ultérieures à l In stitut Pasteur à Paris ont démontré que la rifampicine (RMP, R) pouvait accélérer la destruction des bacilles tuberculeux dans les organes de la souris. 18 Ces expériences chez la souris ont conduit à l un des essais cliniques les plus importants du BMRC, essai qui a démontré que l addition de la RMP ou du PZA à un régime de 6 mois comportant SM+INH pouvait réduire de façon radicale le taux de rechute (Tableau 1). 19 C est de cette observation qu est né le développement du traitement moderne de courte durée dans une série d essais cliniques en Afrique du Sud, à Hong Kong et à Singapour et dans un petit nombre d études ul térieures à Madras, à Prague et en Algérie. 20 Parmi les observations les plus importantes de cette série d essais, citons : 1) la démonstration qu il existait Tableau 1 Effet de l addition de thioacétazone (contrôle), de PZA ou de RMP à un régime de base de 6 mois SM+INH sur le taux de rechute dans une étude multicentrique de régimes en Afrique de l Est 19 SM+INH SM+INH+thioacétazone SM+INH+PZA SM+INH+RMP une synergie bactéricide entre la RMP et le PZA de sorte que les deux étaient nécessaires pour une stérilisation plus rapide des lésions ; ) l observation dans ces essais que la RMP était un médicament stérilisant effectif de bout en bout du traitement alors que le PZA ne l était qu au cours de la phase intensive initiale, ce qu on a supposé être dû à une modification du ph dans les lésions passant d une légère acidité au cours de l inflammation aiguë à la neutralité en cas de disparition de l inflammation ; 27 et 3) que la phase initiale intensive devait durer 2 mois. Les régimes de traitement comportant une phase de continuation consistant en 4 mois de RMP+INH ont été essayés intensivement à Singapour, alors que ceux comportant une phase alternative de continuation avec 6 mois de thioacétazone+inh ont fait l objet d essais en Afrique de l Est. Lorsque l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) a entrainé une augmentation de la toxicité de la thioacétazone au point de la rendre inutilisable, l éthambutol (EMB, E) a été donné en remplacement. Le régime de 6 mois de 2HRZE/4RH s est avéré plus tard beaucoup plus efficient qu un régime de 8 mois dont la phase de continuation comportait l EMB et l INH (2HRZE/6EH), particulièrement chez les patients dont les organismes étaient résistants initialement à l INH. 28 L OMS ne recommande actuellement que le régime de 6 mois. LE PRÉSENT Patients n Rechutes % PZA = pyrazinamide ; RMP = rifampicine ; SM = streptomycine ; INH = i soniazide. L OMS estime que le déclin de la TB commence tout juste sous les effets du dépistage et du traitement ; toutefois, en 2010, il y avait encore cas et décès. 29 Les problèmes principaux de la chimiothérapie actuelle sont le fait premièrement que le régime de traitement de 6 mois est trop long, ce qui donne l occasion d interruptions de la prise de médicaments qui peuvent conduire à l émergence de la résistance aux médicaments tout en constituant un fardeau sérieux tant pour les patients que pour les services de santé. Le second problème est la prévalence croissante des souches multirésistantes (MDR) de Mycobacterium tuberculosis résistant à la RMP et à l INH et parfois également aux médicaments injectables

3 Traitement de la TB 3 et aux fluoroquinolones (souches ultrarésistantes [XDR]). 30,31 Toute solution à ces problèmes dépend de la compréhension des deux problèmes théoriques qui sont à la base des succès de la chimiothérapie, en l occurrence la prévention de l émergence de la résistance aux médicaments par l utilisation simultanée de deux agents antibactériens ou davantage ainsi que les raisons de la destruction très lente de tous les germes M. tuberculosis au sein des lésions. Prévention de la résistance aux médicaments La résistance survient à l égard d un médicament antituberculeux par suite de mutations chromosomiques dans la bactérie. Alors que ces mutations sont des événements rares, une mutation survenant précocement au cours de la multiplication produit un clone de bacilles résistants qui sont observés plus fréquemment. On a dès lors observé d abord des taux de mutation d environ 2, pour l INH et de 2, pour la RMP, alors que les estimations plus utiles de la proportion la plus élevée de mutants pouvant être attendue dans une population bactérienne non sélectionnées était de 3, pour l INH et de 3, pour la RMP. 32 Pour cette raison, on pourrait trouver un mutant doublement résistant dans une population d environ bacilles. Un calcul récent a même fait des calculs de proportions plus élevées. 33 Sur la base de ces estimations, il devrait être possible d estimer les risques de résistance spontanée survenant au cours d un traitement simultané par l INH et la RMP, pour autant que nous connaissions la taille de la population bactérienne dans les lésions tuberculeuses. Les investigateurs se réfèrent en général à un article de Shimao, 34 où il prétend sans aucune preuve qu une lésion contient environ 10 8 bacilles. Nous savons qu un diagnostic de TB peut être porté lorsqu un frottis de crachats contient des bacilles ; toutefois, dans une proportion substantielle de cas, on peut ne pas détecter de bacilles dans les frottis mais uniquement par culture. Dans une autre proportion, il n y aura aucune preuve bactériologique mais uniquement des signes radiographiques de maladie. Il est donc clair que la taille de la population bactérienne varie considérablement au moment où les patients recourent au traitement au début de leur chimiothérapie. Comment estimer les tailles de ces populations? Vu que l étendue des lésions ne se modifie pas rapidement, la taille de la population en cours de multiplication 35 devrait être approximativement égale au nombre de bacilles excrétés dans les crachats. 36 Nous pouvons dès lors estimer bacilles comme une valeur très élevée, alors que 10 9 serait plus fréquente comme valeur élevée, et que des nombres de plus en plus faibles se trouveraient chez ceux dont les frottis sont négatifs et encore moindres en cas de culture négative. Ces considérations font qu il est hautement improbable qu une résistance se développe jamais, même dans les grandes populations bactériennes au cours d un traitement continu par l INH et la RMP. De plus, au cours de la phase initiale du traitement, lorsque les populations bactériennes sont importantes, le traitement comporte presque toujours le PZA, dont on sait qu il prévient l émergence de la résistance, 37 et parfois même l EMB en plus de la RMP et l INH. L origine de la résistance aux médicaments semble due à 1) l irrégularité de la prise de médicaments par des mécanismes décrits par ailleurs ; 38 alors que les tentatives de stimuler l apparition de la résistance par une prise irrégulière des médicaments ont échoué, 39 la résistance survient, quoique rarement, dans les cultures des rechutes ; 40,41 2) un dosage inadéquat, particulièrement de la RMP, 42 qui entraine une réponse lente et éventuellement une résistance ; et 3) la prescription de monothérapie par les praticiens privés pour des raisons financières, une pratique courante et regrettable dans certains pays. La prévalence croissante des souches TB-MDR et -XDR semble due principalement à des épidémies limitées à partir de souches MDR et parfois à des s urinfections chez des patients porteurs d une souche initialement sensible ; 43 les souches résistantes doivent dès lors avoir leur propre épidémiologie et sont capables de créer des épidémies désastreuses dont le traite ment est coûteux et d une efficacité limitée. Destruction lente au cours du traitement Une culture à croissance rapide de M. tuberculosis est tuée en quelques jours par les médicaments antibactériens, mais pour achever la stérilisation des lésions tuberculeuses dans les poumons des patients, il faut 6 mois de traitement. Depuis les tous premiers jours, le phénomène a été attribué à la présence de populations bacillaires à croissance lente ou sans multiplication, en particulier celles qui sont dans la phase s tationnaire de croissance ou qui survivent dans des conditions anaérobies. 44 Les bacilles dits persistants, particulièrement susceptibles de contribuer à survivre sous l action antibactérienne, ont été décrits et semblent correspondre à différentes étapes du développement d une même population. 45 Initialement, ils passent par les phases de non-replication, nrp1 et nrp2, durant approximativement 3 semaines, qui ont été décrites par Wayne et coll., 46 lorsqu ils acquièrent la tolérance à l INH et une tolérance minimale aux rifamycines. Après une incubation complémentaire pendant environ 3 mois, ils deviennent les bacilles du modèle de HU/Coates, 47 qui ne réussissent pas à pousser sur milieux solides et sont plus tolérants aux rifamycines, bien qu ils soient rapidement tués par la PZA. 48 Après une incubation complémentaire, ils exigent le facteur promoteur de la résurrection (RPF) pour récupérer en milieu liquide et ont été identifiés dans un grand nombre de crachats de patients. 49 Quand ce processus apparaît, les ressources énergétiques des cellules mesurées par l ATP (triphosphate

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease d adénosine) décroissent. Finalement, ils forment de petites cellules ovoïdes à parois fines et peuvent devenir difficiles ou impossibles à ressusciter. 50 Le tableau global est donc celui d une population qui développe des degrés croissants de tolérance aux médicaments, y compris la rifampicine, une incapacité à se développer sur milieu solide et une dépendance du RPF pour la croissance avec au stade terminal quelque chose qui ressemble à la formation de spore. Action des médicaments antibactériens Activité bactéricide précoce En 1980, Jindani et coll. ont mené une grande étude sur l action des médicaments isolés ou en combinaison sur le contenu bactérien des crachats au cours des 14 premiers jours du traitement. 51,52 C est uniquement la destruction au cours des deux premiers jours qui s avère distinguer l action des différents médicaments et des différentes doses du même médicament. Dans des études ultérieures, on a donné les médicaments à des doses plus faibles afin de déterminer la dose qui correspond tout juste à l échec de la destruction (la dose effective minimale [DEM]). 5 Le ratio entre la taille de la dose thérapeutique usuelle et la DEM a été dénommée la marge thérapeutique. Des exemples de telles études (Figure 1) indiquent des marges thérapeutiques de 300/15 = 20 pour l INH, 5 mais seulement de 600/150 = 4 pour la RMP 53 et de 1,5 pour la SM. 54 Une marge thérapeutique élevée (>4) suggère que le médicament est apte à pénétrer dans de grandes lésions nécrotiques alors qu une marge thérapeutique <4 peut indiquer que le médicament ne pénétrera pas dans toutes les lésions, ce qui laisse la possibilité d une monothérapie par endroits. 55 Alors que pour beaucoup de médicaments la dose log est proportionnelle à l activité bactéricide précoce des jours 0 2 (EBA ; Figure 1), ceci ne s applique pas au TMC ni au PA Relations entre l aire sous la courbe, le pic de concentration et l efficacité Des études menées par l équipe Astra-Zeneca recourant à des infections tuberculeuses aiguës chez la souris ont démontré que l efficacité de l INH, 58 de la RMP 59 et des fluoroquinolones 60 est la plus étroitement reliée au rapport aire sous la courbe (AUC)/ CMI. Alors que ces résultats sont clairs dans les modèles relativement simples utilisés, les preuves provenant d études sur les régimes intermittents, et en particulier celles d essais cliniques avec une monothérapie à l INH à haute dose, suggèrent que ceci ne pourrait pas être exact dans le traitement de la TB pulmonaire où des populations bactériennes complexes sont éliminées graduellement au cours d une période de temps bien plus longue. Les patients peuvent être divisés en inactivateurs lents ou rapides en fonction du taux d acétylation. Le taux d acétylation des inactivateurs rapides est d environ 2,4 fois plus rapide que celui des inactivateurs lents, alors que le pics de concentration ne sont que légèrement plus faibles, ce qui permet de séparer l association entre AUC et pics de concentration. Comme ce taux a été mesuré chez des patients prenant part à des études sur la toxicité liée à différentes doses élevées d INH à Madras, il a été possible d observer quelles étaient les mesures de concentration plasmatique les mieux associées avec efficacité et toxicité L incidence de la polynévrite périphérique est associée à la durée de l impulsion (également l aire sous la courbe), mais, étonnamment, l efficacité est étroitement liée au pic de concentration et non à l aire sous la courbe (Figure 2). Cette association d efficacité survient probablement en raison du fait que les pics élevés tuent graduellement les mutants ayant de faibles degrés de résistance au cours des différents mois de traitement. Alors que des m utants avec faibles degrés de résistance à la RMP n exi stent pas, nous avons déjà noté la présence Figure 1 EBA pendant les 2 premiers jours de traitement avec toute une marge de dosages d INH, de RMP ou de SM, choisies pour inclure les faibles doses qui ne produisent pas d EBA. EBA = activité bactéricide précoce ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; SM = streptomycine. Figure 2 L efficacité, les pics de concentration et les aires sous la courbe obtenus chez les acétyleurs rapides et lents de l isoniazide dans une série de petits essais de traitement avec le seul isoniazide. AUC = aire sous la courbe ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; R = rapide ; L = lent.

5 Traitement de la TB 5 p robable de sous-populations de bacilles persistants comportant un certain degré de tolérance à la RMP. Celles-ci justifient la prolongation du traitement et ne peuvent être éliminées que par des expositions nombreuses à des pics de concentration élevée de manière similaire à ceux de l INH, en sorte que les pics plutôt que l aire sous la courbe pourraient être au mieux associés avec la capacité qu ont les rifamycines de stériliser complètement les lésions. L absence de bacilles persistants dans la maladie aiguë de la souris peut expliquer l échec de l équipe Astra-Zeneca à démontrer une association entre efficacité et pics de concentration des rifamycines. Action des médicaments isoniazide L INH est converti par la peroxydase katg bactérienne en un dérivé isonicotinyl-nad. Ce dérivé inhibe l inha, un enzyme bactérien essentiel pour la production de FAS II (acide gras de biosynsthèse) par l acide mycolique de la paroi bactérienne. La résistance survient habituellement par mutation dans katg, mais moins souvent dans inha, ahpc et ndh. 64 Alors que l INH est hautement bactéricide contre les bactéries en division, avec une CMI de 0,05 μg/ml et une marge thérapeutique élevée, son action est beaucoup plus lente contre les cellules en dehors de la phase de multiplication. A des dosages élevés, il peut provoquer une polynévrite périphérique, car il soustrait quantitativement la vitamine B 6 de l organisme en s y combinant dans l urine. 65,66 A des doses de 15 mg/kg environ, il provoque parfois des convulsions. Lorsque l on donne un traitement à l INH et que l on mesure le contenu de l expectoration en M. tuberculosis en étalant celle-ci sur un milieu de culture sélectif, on obtient une courbe typique des décomptes log cfu (unités formant colonies) qui commence par une chute très rapide, puis se stabilise selon une courbe exponentielle aux environs du jour 7 (Figure 3). 67 La partie initiale rapide de la mort bacillaire semble due à l action de l INH sur la partie de la population bacillaire initialement en multiplication. Après la péri ode initiale, l INH n a plus guère d activité bactéricide, comme le montrent les études sur l EBA et d autres. 68 Toutefois, il joue probablement un rôle important dans le maintien de l inhibition postantibiotique de la croissance bactéri enne, puisque plusieurs expositions brèves, succes sives, similaires à celles observées au cours du traitement, entraînent une inhibition complète de la multiplication qui persiste pendant plusieurs jours. 69 RIFAMPICINE La RMP est dérivée par fermentation du Streptomyces mediteranei, redénommé Amycolatopeus rifamycinica. Elle se lie à la portion rpob de la polymérase bactérienne, en prévenant ainsi la formation de nouvelles protéines. 64 Elle est hautement bactéricide contre M. tuberculosis du début à la fin du traitement, avec une CMI de 0,5 μg/ml, mais sa marge thérapeutique est seulement de 4 ; 53 c est la Figure 3 Le décomptes des cfu de M. tuberculosis viables dans les crachats chez les patients recevant un traitement par des régimes comportant l isoniazide. Données de Brindle et coll. 67 cfu = unités formant colonies. raison pour laquelle la dose standard de 450 à 600 mg (10 mg/kg) est marginale. Néanmoins, la RMP est responsable de la plus grande part de l activité bactérienne du régime. 68 On a suggéré que la raison principale de la faible marge thérapeutique de la RMP est le fait que 15% seulement du médicament circulant n est pas lié aux protéines plasmatiques et est donc disponible dans les lésions. 70 pyrazinamide La PZA est une pro-drug synthétique convertie par l amidase de M. tuberculosis (un produit du gène pnca) en acide pyrazinoïque qui est la molécule active. 71,72 La résistance au médicament survient habituellement par mutation dans pnca. L acide pyrazinoïque atteint l extérieur du bacille où il est réabsorbé par diffusion passive de manière fortement ph-dépendante. C est cette dépendance à un environnement acide qui rend compte de l échec initial de toute activité de PZA observé in vitro, et en réalité elle fournit également la preuve principale de l affirmation concernant le caractère légèrement acide de l inflammation TB aiguë à un ph d environ 5,8. Une fois à l intérieur des bacilles, l acide pyrazinoïque ne peut être excrété que par une pompe d évacuation inefficiente, qui exige de l énergie. Il en résulte que l acide pyrazinoîque s accumule à l intérieur du bacille, en acidifie le contenu et est probablement létal en provoquant des lésions membranaires ou en inhibant la trans-translation dans les cellules persistantes. 73 Il faut noter que l absorption de l acide pyrazinoïque à l intérieur des cellules dans un environnement acide est un processus passif qui n utilise pas d énergie cellulaire, alors que son retrait par une pompe d évacuation exige de l énergie. Il en résulte que plus faible est la ressource énergétique de la cellule (mesurée par son contenu en ATP), plus importante sera l activité bactéricide du PZA. Pour cette raison, le PZA est particulièrement

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease efficient en tuant les bacilles dormants 72 ou les populations bacillaires quasi dormantes qui sont précisément les bacilles qui sont tolérants à l égard des autres médicaments antibactériens comme les rifa mycines. Le PZA a donc une efficience unique comme éboueur des bacilles persistants et restera probablement une médicament-clé dans les régimes futurs. ethambutol L EMB est un inhibiteur de la synthèse des parois cellulaires, agissant sur l arabinosyl transférase embcab. 64 La résistance au médicament survient habituellement dans embb. Vu le risque de névrite optique au cours de la prolongation d un traitement continu, la dose d EMB a été réduite successivement à un niveau auquel son efficacité devient discutable. Alors qu on le recommande souvent en présence de souches résistantes à l INH, il n est pas démontré qu il réduise vraiment le risque d échec. fluoroquinolones Les fluoroquinolones interfèrent avec l action de la sous-unité A de la topoisomérase bactérienne qui est responsable de l enroulement de la DNA et donc de sa fixation à l intérieur de la cellule. 64 La mutation causant la résistance survient habituellement dans la composante gyra de la topoisomérase. Les fluoroquinolones les plus actives contre M. tuberculosis sont chimiquement proches : la moxifloxacine (MFX), la gatifloxacine (GTX), et la levofloxacine, qui est légèrement moins active. Un essai clinique de Phase IIB a montré que la MFX et la GTX, mais non l ofloxacine (OFX), sont aptes à accélérer l élimination des bacilles viables de l expectoration. 40 Les fluoroquinolones sont particulièrement utiles dans le traitement des MDR. Injectables, aminoglycosides et capréomycine En seconde position seulement après les fluoroquinolones, les produits injectables sont particulièrement efficaces pour le traitement des MDR. Les aminoglycosides agissent en inhibant la formation des protéines dans les ribosomes. 64 Bien avant que l analyse génétique ne soit possible, trois mutants différents résistants à la SM ont été identifiés. 74 Parmi ceux-ci, un se situe dans le gène rpsl encodant pour la protéine ribosomique S12 et un autre dans 16S rrna qui interagit avec S L origine génétique du troisième type de résistance de bas niveau (le plus courant) est inconnue. La capréomycine est un antibiotique polypeptide cyclique qui se lie au travers de la face des fragments ribosomiques 23S et 16S. Tous les aminoglycosides ont une EBA très faible, 54,75 parfois si faible qu elle ne peut être détectée. Ils n atteignent pas leur potentiel possible, peut-être en raison du fait que leur activité est largement influencée par le ph, celui-ci étant bas dans les conditions légèrement a cides de l inflammation tuberculeuse aiguë. A partir des études sur l activité i ntracellulaire de la SM, il semble possible que la capréomycine soit moins efficace contre les bacilles intra cellulaires que contre les bacilles extracellulaires. 76 L AVENIR Exploration de l état de bacilles persistants Une des zones de recherche les plus importantes est la définition du cycle de vie et de l apparition des populations bacillaires persistantes, par exemple par l examen des isolats dont la croissance est meilleure sur milieu solide que sur milieu liquide, par l examen de la tolérance aux rifamycines, la surveillance à 51 C 77 et la nécessité d une présence de RPF pour mettre en route la multiplication. Nous devons également connaître quels sont les médicaments qui sont les plus actifs dans l élimination de ce type de populations. Ces caractéristiques devraient être examinées chez les patients, mais aussi dans la TB chronique de la souris. Modernisation du système expérimental du modèle murin de traitement d une maladie bien établie L intervalle entre l infection et le début du traitement dans le modèle de maladie établie est habituellement de 13 à 18 jours, ce qui suffit pour permettre le développement de l immunité, mais non pas pour l apparition de bacilles persistants. Leur présence pourrait être obtenue par la prolongation pendant une période de quelques semaines ou même de quelques mois de la TB chronique qui apparait après infection avant la mise en route du traitement. 78 Il serait important dans l utilisation de ce modèle de maladie chronique de ré examiner les expérimentations dont les résultats ne sont éventuellement pas en concordance avec l expérience chez les patients, 79,80 tels que l effet de la sub stitution de la MFX à l INH, et l effet du passage du traitement hebdomadaire à la rifapentine (RPT) vers le traitement quotidien. 84,85 Raccourcissement du traitement par les médicaments actuels Les régimes comportant de nouveaux médicaments à un coût suffisamment faible pour être largement acceptables ne seront disponibles qu après beaucoup d années. L attention s est dès lors orientée vers l accentuation de l activité de la RMP et du PZA, qui ensemble sont responsables de presque toute l activité bactéricide des régimes actuels à quatre médicaments. 68 Une ligne de recherche actuellement à l examen par le groupe InterTB à St Georges, le consortium HIRIF (High Rifampicin Dosage) situé à Harvard et le consortium Panacea (Pan African Consortium for Evaluation of Antituberculosis Antibiotics) aux Pays-Bas consiste à explorer l utilisation de doses élevées de RMP. Avec le dosage actuel, les concentrations plasmatiques varient largement entre individus, 86,87 ce qui signifie qu un dosage inefficient pourrait être courant. Des doses uniques de mg, soit trois fois la dose quotidienne usuelle, ont été administrées de manière intermittente sans toxicité. 88 Avec l utilisation des décomptes en série des colonies dans les crachats

7 Traitement de la TB 7 (SSCC), 43 de plus petits nombres de patients peuvent fournir des enseignements sur l efficacité de dosages plus élevés ; toutefois, l étude sur la toxicité de doses plus élevées doit être effectuée sur des nombres plus élevés de cas, si bien que les essais de Phase IIB sont divisés actuellement en études d efficacité SSCC (H IRIF et Panacea) et en études de toxicité (par exemple Rifatox par InterTB) afin d accroître les informations sur la toxicité. Il est possible que la RMP à fort dosage puisse non seulement raccourcir le traitement mais aussi éliminer le risque de résistance dû à un dosage inadéquat de la RMP. La RPT à demi-vie longue est une alternative à la RMP pour la composante rifamycine du traitement. Les expériences dans la TB de la souris ont suggéré que le traitement pourrait être raccourci à environ 3 mois par l utilisation de RPT à 10 mg/kg quotidiennement. 84 Toutefois, le Study 29 TBTC (Tuberculosis Trials Consortium) a trouvé des taux quasi identiques de négativation des crachats chez les patients soumis quotidiennement à ce régime et chez ceux traités par des régimes standards comportant la RMP. 85 Ce résultat négatif a été acquis en dépit du fait que l AUC 0 24 est un grand nombre de fois plus élevée avec la RPT qu avec la RMP et en présence d une quantité supplémentaire importante de dérivés désacétyl microbiologiquement actifs. L aug mentation de l AUC a toutefois été due à la prolongation de la période d exposition et non à l augmentation des pics de concentration. Ce résultat est explicable si nous avons raison de croire que l efficacité à long terme est en relation avec les pics de concentration et non avec l AUC (voir Figure 2). Le Study 29X TBTC associe la dose de RPT à un repas de façon à augmenter substantiellement l absorption, mais dans les pays à faibles revenus, des problèmes pratiques sérieux surviennent pour fournir des repas à chacune des doses quotidiennes. De plus, l EBA observée avec des doses croissantes de RPT atteint son maximum à environ 1200 mg, 53 et les études pharmacologiques ont démontré également des niveaux plasmatiques maximaux avec une dose d environ 15 mg/kg ; 89 c est la raison pour laquelle il pourrait être impossible d obtenir des pics de concentration élevée de RPT par augmentation de la dose. Une augmentation de la dose de PZA ne sera probablement pas réalisable ; quand les études précoces chez des vétérans aux Etats-Unis avec un régime PZA+ INH ont administré 3 g de PZA par jour, une dose substantiellement plus élevée que la dose actuelle de mg pour des patients de 55 à 70 kg, il en est résulté une hépatotoxicité chez 13% des patients. 34 De plus, l activité bactéricide du PZA dans les cultures n est que légèrement augmentée par d importantes augmentations des concentrations de PZA. La seule méthode utile semble probablement être l administration par inhalation d acide pyrazinoïque, la molécule active du pro-drug PZA comme supplément au dosage oral. 90 On suppose que ceci agirait en fournissant plus de médicament actif, même en présence d une résistance au médicament et peut-être en prolongeant son activité par l acidification des lésions. Nouveaux médicaments Les médicaments prometteurs dont les études sont assez avancées sont exposés dans le Tableau 2. Parmi les nouveaux médicaments, ce sont le TMC207 et le PA824 qui ont été le plus étudiés. Le TMC207 tue en inhibant l ATP synthase qui se situe dans la paroi cellulaire bactérienne et prévient de la sorte l entretien de la membrane cellulaire. 91 Lorsque la concentration d ATP de M. tuberculosis est élevée au début du traitement, le TMC207 doit d abord réduire progressivement les concentrations d ATP. Cela prend plusieurs jours avant que la destruction bacillaire ne démarre, ce qui fait dire qu il est bactéricide-temps dépendant, 91 et ceci explique son activité initiale lente dans les études sur son CBA. 56 Cependant, lorsque le Tableau 2 Caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments antituberculeux actuels Médicament Isoniazide+ Isoniazide++ Rifampicine Rifapentine Pyrazinamide Ethambutol Streptomycine Amikacine Capréomycine Moxifloxacine Lévofloxacine Ethionamide PAS TMC207 Dose mg Pic mg / l Demi-vie h AUC mg h / l Fixation aux protéines % CMI pour M. tuberculosis mg / l EBA (0 2 jours) log cfu/jour ,5 9, ,3 3 1, , , ,05 0,5 0,2 20 1,5 1 0,5 2 0,25 0,5 0,6 0,5 0,06 0,58 0,21 0,24 0,02 0,29 0,07 0,05? 0,53 0,39? 0,26 AUC = aire sous la courbe ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; EBA = activité bactéricide précoce ; cfu = unités formant de colonies ; + = chez les acétylateurs lents ; ++ = chez les acétylateurs rapides ;? = incertain ; PAS = acide para-aminosalicylique.

8 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease traitement est poursuivi ou en présence de bacilles intracellulaires, les concentrations d ATP sont beaucoup plus faibles chez ces bacilles persistants. C est la raison pour laquelle la destruction est alors plus rapide et dépendante de la concentration ; 92 ainsi le produit est efficace contre les populations de bacilles persistants 93 et agit bien avec le PZA. 94 Il est disponible actuellement sur une base nominative de patients pour le traitement efficace des MDR et des XDR. 95 Le mode d action du PA824 et de l OPC67683 qui en est proche n est pas complètement compris. Lorsque les bactéries se situent dans un état hypoxique sans réplication, le PA824 est bactéricide en produisant l oxyde nitreux. 96 Il provoque aussi une chute des niveaux bactériens d ATP et pour cette raison rejoint l activité bactéricide du PZA et du TMC207 en réduisant l énergie qui est nécessaire au maintien des membranes cellulaires bactériennes. Ceci suggère que ce groupe de médicaments, en réduisant l ATP bactérienne, vise la fonction des membranes et pourrait être particulièrement efficace contre les bacilles persistants. 97 Le mode d activité bactéricide du PA824 dans des conditions aérobies est moins évident, mais semble être associé à l inhibition de la synthèse de l acide mycolique des parois cellulaires. Le TMC207, le PA824 et l OPC67683 ont tous été développés dans des études de Phase IIA (EBA) suivies d études de Phase IIB chez des patients MDR, 56,57,98 et la réponse obtenue chez ces patients par leur addition est notoirement meilleure que celle qui peut être obtenue par une combinaison standard des médicaments de base. Cet avantage, toutefois, ne se retrouvera pas pour les médicaments futurs, car il ne sera pas acceptable sur le plan éthique de traiter les MDR sans TMC207 ou PA824. De nouveaux médicaments sont indiscutablement nécessaires pour le traitement des MDR et des XDR. Ils ne pourront être utilisés pleinement que lorsque l on aura dépisté la combinaison la plus rapidement stérilisante (et non un médicament isolé), comme cela a été proposé récemment par un certain nombre d organisations (Global Alliance for TB Drug Deve l opment, Critical Path to TB Regimens et PreDICT-TB). Ceci demandera malheureusement de nom breuses années, voire des décennies. Dans l intervalle, si un test efficient et rapide de sensibilité aux médicaments, de préférence par méthode génétique, peut être largement disponible, l addition d un seul nouveau mé dicament, comme le TMC207, au régime standard pour les patients présentant des germes sensibles aux médicaments permettra de prévenir une surinfection par une souche résistante qui peut survenir dans les formations sanitaires au cours du traitement d infections initialement sensibles aux médicaments. 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