Lawrence Serfaty Service d Hépatologie, UMR S 893 Hôpital Saint-Antoine, UPMC, Paris

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1 Intérêt de la «Lead-In phase»? Lawrence Serfaty Service d Hépatologie, UMR S 893 Hôpital Saint-Antoine, UPMC, Paris

2 Conflits d intérêts Schering-Plough/MSD Roche BMS Gilead Novartis Pfizer Axcan-Pharma

3 Objectifs pédagogiques Intérêt de la lead-in phase sur la réponse virologique soutenue (RVS)? Intérêt de la lead-in phase sur la prévention de la survenue de résistance aux anti-protéase? Intérêt de la lead-in phase pour la prédiction de réponse chez les patients naïfs et non répondeurs? Intérêts respectifs de la lead-in phase et du polymorphisme de l IL28B et de leur association dans la prédiction de la RVS?

4 La Lead-In phase: schéma thérapeutique Bithérapie Trithérapie Peg-IFN + RBV IPP + Peg-IFN + RBV S0 S4 Semaines de traitement

5 Lead-In phase: amélioration de l efficacité de la trithérapie? 2 études comparatives: - Chez les patients naïfs de traitement: SPRINT-1 (Boc) - Chez les patients en échec de traitement: REALIZE (Tela)

6 SPRINT-1 : patients naïfs de traitement Week 4 Week 28 Week 48 Week 72 Lead-in Strategy Peg-IFN 2b + RBV Peg-IFN 2b + RBV Peg-IFN 2b + RBV + Boceprevir Peg-IFN 2b + RBV + Boceprevir Follow-up Follow-up N=206 No Lead-in Strategy Peg-IFN 2b + RBV + Boceprevir Peg-IFN 2b + RBV + Boceprevir Follow-up Follow-up N=210 Kwo PY et al. Lancet 2010

7 Réponse virologique avec ou sans Lead-In (Trithérapie boceprevir) % virémie négative Kwo PY et al. Lancet 2010

8 Taux de RVR sous trithérapie avec ou sans Lead-In (Trithérapie boceprevir) % RVR P < 0,001 Kwo PY et al. Lancet 2010

9 Taux de RVS avec ou sans Lead-In (IC 95%) (Trithérapie boceprevir) % SVR CI 95% 28 wk duration 48 wk duration

10 Taux d échappement viral* avec ou sans Lead-In (Trithérapie boceprevir) % d échappement 28 wk duration 48 wk duration *Echappement viral = hausse persistante 2 log10 du nadir ou 50,000 UI/mL Kwo PY et al. Lancet 2010

11 REALIZE: patients en échec de traitement N = 260 TVR + Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBV Suivi N = 260 Peg- IFN 2a + RBV TVR + Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBV Suivi Semaines de traitement Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S3

12 Taux de RVS avec ou sans Lead-in (Trithérapie telaprevir) % RVS Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S3

13 Taux d indétectabilité avec ou sans Lead-In (Trithérapie telaprevir) Treatment phase Follow-up phase Patients with undetectable HCV RNA (% ±SE) Time (weeks) T12/PR48 prior partial responders (n=49) LI T12/PR48 prior partial responders (n=48) T12/PR48 prior null responders (n=72) LI T12/PR48 prior null responders (n=75) Undetectable HCV RNA defined as <25 IU/mL Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S3

14 Taux d échappement virologique* avec ou sans Lead-in (Trithérapie telaprevir) % échappement *Echappement et/ou règles d arrêt Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S3

15 Variants résistants avec ou sans Lead-In (Trithérapie telaprevir) 100 Undetectable at EOT discontinued before SVR Relapse non-completers Relapse completers Detectable at EOT no vbt On-treatment VF SVR 80 Patients (%) T12/PR48 (n=72) LI T12/PR48 (n=75) T12/PR48 (n=49) LI T12/PR48 (n=48) T12/PR48 (n=145) LI T12/PR48 (n=141) Prior null response Prior partial response Prior relapse

16 La Lead-In phase: prédicteur de l efficacité de la trithérapie?

17 Sensibilité à l interféron et variants résistants DAA sensible sensible résistant PEG+Riba résistant

18 Sensibilité à l interféron et variants résistants DAA sensible sensible résistant PEG+Riba résistant

19 La Lead-In phase: Prédicteur de l efficacité de la trithérapie? - Chez les patients naïfs: SPRINT-2 (Boc) - Chez les patients en échec: RESPOND-2 (Boc), REALIZE (Tela)

20 SPRINT-2: patients naïfs de traitement N=368 Peg- IFN 2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV ervr Pas de ervr Suivi Peg-IFN 2b + RBV Suivi N=366 Peg- IFN 2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Suivi ervr = ARN du VHC indétectable à S8 et S Semaines de traitement Poordad F et al. NEJM 2011; 364:

21 Taux de RVS en fonction de la décroissance virale en fin de lead-in phase (bras trithérapie) Response guided therapy Fixed duration % SVR 13/47 14/50 33/47 20/31 44/55 47/53 42/47 17/19 11/37 25/58 29/48 18/25 42/57 48/54 45/50 18/20 Log 10 viral load decrease after 4 wks of P/R lead-in Log 10 viral load decrease after 4 wks of P/R lead-in Poordad F et al. NEJM 2011; 364:

22 Taux de RVS en fonction de la décroissance virale à S4 (bras traitement standard) SOC treatment (placebo) 11/37 0/25 3/58 12/56 13/40 25/56 21/36 33/42 29/30 Log 10 viral load decrease after 4 wks of P/R lead-in Poordad F et al. NEJM 2011; 364:

23 Taux de RVS en fonction du génotype IL28B et de la décroissance virale en fin de Lead-In (Trithérapie boceprevir) %SVR n IL28B CC CT TT Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6

24 La baisse de la charge virale durant la Lead-In phase est un facteur prédictif indépendant de RVS (Trithérapie boceprevir) Reddy KR et al. J Hepatol 2011; 54: S

25 RESPOND-2 : Patients en échec de traitement N = 162 Peg- IFN 2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV ervr Pas de ervr Peg-IFN 2b + RBV Suivi Suivi N = 161 Peg- IFN 2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Suivi *ervr = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) Semaines de traitement Bacon F et al. NEJM 2011; 364:

26 Taux de RVS en fonction de la réponse antérieure (Trithérapie boceprevir) %RVS Bacon F et al. NEJM 2011; 364:

27 Décroissance virale en fin de Lead-In phase en fonction de la réponse antérieure (Trithérapie boceprevir) % Bacon F et al. NEJM 2011; 364:

28 Taux de RVS en fonction de la réponse antérieure et de la décroissance virale en fin de Lead-In (Trithérapie boceprevir) %SVR n Previous partial responder Previous relapser Bacon F et al. NEJM 2011; 364:

29 Taux de RVS en fonction du génotype IL28B et de la décroissance virale en fin de Lead-In (Trithérapie boceprevir) %SVR n IL28B CC CT TT Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6

30 La baisse de la charge virale durant la Lead-In phase est un facteur prédictif indépendant de RVS (Trithérapie boceprevir) Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S

31 La survenue de variants résistants dépend du degré de sensibilité à l interféron (Trithérapie boceprevir*) n patients 6% 41% * Données combinées SPRINT-2 + RESPOND-2 Données fournies par MSD

32 REALIZE: patients en échec de traitement N = 264 Peg- IFN 2a + RBV TVR + Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBV Suivi Semaines de traitement Foster GR et al. J Hepatol 2011; 54: S3

33 Taux de RVS en fonction de la réponse antérieure (Trithérapie telaprevir) % RVS n Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6

34 Décroissance virale en fin de Lead-In phase en fonction de la réponse antérieure (Trithérapie telaprevir) % Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6

35 Taux de RVS en fonction de la réponse antérieure et de la décroissance virale en fin de Lead-In (Trithérapie telaprevir) %SVR n Previous relapser Previous partial responder Previous null responder Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6

36 En résumé Lead-In et efficacité de la trithérapie Les essais ne permettent pas de démontrer une amélioration significative de la réponse virologique soutenue ou de la prévention des résistances, que ce soit chez les patients naifs traités par boceprevir ou non répondeur traités par telaprevir. En augmentant le taux de RVR sous trithérapie, la Lead-In phase pourrait permettre de réduire la durée moyenne de traitement chez les patients traités par boceprevir.

37 En résumé Lead-In et prédiction de la réponse Chez les patients naifs de traitement, bonne valeur prédictive positive (>90%) en cas de RVR pour la trithérapie mais également pour la bithérapie. Chez les patients déjà traités: Permet le reclassement des patients Bonne valeur prédictive négative chez les répondeurs nuls en cas de baisse de la CV < 1log. La combinaison avec le génotypage de l IL28B ne semble pas améliorer la prédiction pour la RVS

38 Trithérapie d emblée chez tous les patients?

39 Intérêt de la Lead-In phase Poursuite de la bithérapie chez les patients naïfs ayant une RVR (10-20%): Meilleur tolérance Pas de risque de mutation de résistance Coût moindre Chez les patients répondeurs nuls à un traitement antérieur ayant une baisse < 1 log Risque élevé de mutations de résistance Chez les patients ayant une contre indication relative à la bithérapie Adaptation de la posologie en fonction de la tolérance et de la baisse de la charge virale.

40 En pratique: chez le patient naïf de traitement Lead-In phase S4 CV indétectable (< 25UI/ml) CV détectable (> 25UI/ml) Bithérapie pégylée pdt 22/44 semaines en fonction de la CV initiale Trithérapie puis bithérapie pdt 20-24/44 semaines en fonction de la réponse sous tt

41 En pratique: chez le répondeur nul à un traitement antérieur par bithérapie pégylée Lead-In phase S4 Baisse de la CV < 1 log Baisse de la CV > 1 log Stop traitement sauf si traitement de sauvetage Trithérapie

42 Condition d utilisation de la Lead-In phase Prévenir son virologue pour récupérer rapidement le résultat de la charge virale à S4