STRATEGIES ACTUELLES DU TRAITEMENT MEDICAL DES METASTASES A PRIORI DEFINITIVEMENT NON RESECABLES

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1 STRATEGIES ACTUELLES DU TRAITEMENT MEDICAL DES METASTASES A PRIORI DEFINITIVEMENT NON RESECABLES Philippe Rougier Hopital Européen Georges Pompidou Paris philippe.rougier@egp.aphp.fr PhR 2011

2 First line strategy of metastatic CRC Does the patient need (or desire) aggressive therapy? Maximum tumor shrinkage suitable? Without delaying surgery? YES ~ 85% Is primary or NO ~15% secondary surgery possible? K-RAS Unavailable WT MUT 5FU/Cape ± bev or cetux then doublets Doublet + bev Doublet + cetuximab Doublet + bev Doublet + bevacizumab ; Triplet PhR Expert discussion ESMO/WCGIC Barcelona june Van Cutsem E et al; Ann Oncology

3 Une stratégie raisonnée selon un algorythme Métastases CCR: résécables? d emblée? OUI CT néoadjuvante puis chirurgie NON Potentiellement Résécable? CT «d induction» Définitivement CT palliative CT : chimiothérapie Menaçantes Évolutives indolentes Faible volume

4 Qu entend-on par définitivement non résécable??

5 Qu entend-on par définitivement non résécable? Extension trop importante Foie > 5 segts ou 3 VSH ou 2 b V porte Nombre de métastases > 10 Existence 3 sites métastatiques ou plus

6 Qu entend-on par définitivement non résécable? Extension trop importante Foie > 5 segts ou 3 VSH ou 2 b V porte Nombre de métastases > 10 Existence 3 sites métastatiques ou plus Comorbidités empêchant toute intervention

7 Qu entend-on par définitivement non résécable? Extension trop importante Foie > 5 segts ou 3 VSH ou 2 b V porte Nombre de métastases > 10 Existence 3 sites métastatiques ou plus Comorbidités empêchant toute intervention Et surtout «définitivement non résécables» en RCP RCP dépendante? Chirurgien dépendante?

8 CCRM métastatiques définitivement non résécables les moyens des stratégies 1: les chimiothérapies et thérapies ciblées. 2: les soins de support 3: les réseaux de soins => une décision de RCP =>

9 Chimiothérapie et biothérapie des CCRM 50 ans de progrès Median overall survival 3 periodes! Best supportive care (BSC) Bolus 5-FU/LV Infusional 5-FU/LV Capecitabine Irinotecan + bolus 5-FU/LV Irinotecan + infusional 5-FU/LV Bolus 5-FU/LV + oxaliplatin or irinotecan Irinotecan bolus 5-FU/LV + bevacizumab Irinotecan (FOLFIRI) then oxaliplatin (FOLFOX) Bevacizumab + FOLFIRI or FOLFOX or XELIRI or XELOX; Cetuximab + FOLFIRI or FOLFOX 4-6 Meta-analysis JCO 1998 Meta-analysis JCO 2000 Venook Oncologist 2005 Saltz NEJM 2000 Douillard Lancet 2000 Kalofonos Ann Oncol 2005 Hurwitz NEJM 2004 Tournigand ASCO Oxaliplatin + infusional 5-FU/LV (N9741) Goldberg ASCO 2002/ c Mois 5FU = + 6 mois MS c IRi LOHP = + 9 mois c bio

10 Survival of patients with metastatic CRC over decades - Censored for patients with liver resection Kopetz S et al. JCO 2009

11 Relation entre médiane de Survie globale dans les essais phase III et la proportion de patients ayant reçu les 3 drogues active (FU, Oxaliplatine, Irinotécan (quelques soit l ordre et les combinaisons) Grothey JCO PhR

12 Chimiothérapie palliative synthèse en Améliore la survie et la qualité de vie. 2. Doit être initiée sans attendre les symptomes 3. Doit être intégrée dans un continuum de prise en charge pluridisciplinaire. 4. Le choix des régimes doit favoriser les chances de recevoir tous les produits actifs. 5. La connaissance des facteurs prédictifs permet une certaine personnalisation

13 Quels critères de choix prendre?

14 Facteurs influençant le choix de la 1 ère ligne Facteurs patients dépendants: age, comorbidité, demande de traitement? Facteurs tumeur (biologie) dépendant Biomarqueurs de sensibilité aux antinéoplasiques Objectifs: efficacité / toxicité des antinéoplasiques Regression tumorale / augmentation SSP / survie profile de toxicité Disponibilité des produits antinéoplasiques et des techniques / remboursement

15 Facteurs tumeurs dépendant Biologie tumorale et localisation des métastases Foie / poumons / péritoine ; isolées vs diffuses résécabilité potentielle f extension chimiosensibilité (non prédicitible avant la CT) Dynamique de prolifération / extension T aggressive vs T indolente T assymptomatique vs symptomatique Risques complications: élevé vs faible Risque de ne pouvoir administrer une 2ème ligne

16 Facteurs biologiques et choix de la 1ère ligne Tumeur Pronostiques (survie) Prédictifs (sensibilité à un tt) MSI + + KRAS BRAF NRAS Patients Prédictifs toxicité +?? Prédictifs (sensibilité à un tt) DPD + - TS- TM (3RG/3RG) UGT1A (TA)7 TAA GST1 (2) ERCC ? + -? -

17 CCRM métastatiques définitivement non résécables les 4 buts des chimiothérapies 1: Améliorer la survie des patients tout en préservant leur qualité de vie. 2: Personnaliser les traitements 3: Favoriser les pauses thérapeutiques Survival 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Adjuvant chemotherapy Surgery alone 0, Time (months) 4. Éviter les échouages : retard de tt insuffisance de tt. agressivité délétère et les impasses thérapeutiques

18 Métastases définitivement non résécables: Chimiothérapie : intensive vs progressive? INTENSIVE PROGRESSIVE Aggressive Non Aggressive

19 Chimiothérapie : intensive vs progressive? Aggressive Non Aggressive Obtenir une réduction tumorale importante et rapide Permettre le maximum de vie sans chimio Utiliser d emblée les protocoles les plus actifs + Stratégies combinant chimio et tts locaux Utiliser les différents agents de manière séquentielle et progressive

20 Des protocoles agressifs peuvent faciliter les tts locaux ou éviter des complications précoces Métastases hépatiques: => Résection? / destructions / Chimio Intra Artérielle Hepatique Métastases péritonéales: => retarder les occlusions, favoriser les résection et les CHIP +++ Métastases Gg ou récidives locales: => permettre des tts locaux telle une chimioradiothérapie

21 Intérêt des protocoles agressifs faciliter les tts locaux et/ou éviter des complications précoces Métastases hépatiques: => objectif R majeure Résection? / destructions / CT Artérielle Hepatique Métastases péritonéales: => éviter les occlusions et favoriser les résection et les CHIP +++ Métastases Gg ou récidives locales: => optimiser les possibilités de contrôle local par chimioradiothérapie

22 Percent survival Une polychimiotherapie agressive ou combinée à une thérapie ciblée peut améliorer la survie de patients sélectionnés? FOLFIRINOX > FOLFIRI IFL + beva > IFL Months Falcone et al. ASCO 2006 Hurwitz H, et al. NEJM 2004

23 Une polychimiotherapie agressive ou combinée à une thérapie ciblée peut améliorer la survie de patients sélectionnés? Mais les résultats restent modestes et dicutés par certains!

24 Bevacizumab (bev) in first line treatment for M CRC 31 Study Nb pts R R% PFS Median (m) OS Median (m) IFL IFL + bev 1 45* bfu/lv bfu/lv + bev 2 26* * * Capecitabine Capecitabine + bev 3 8.5* XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX + bev 4 38 bfu/lv-iri bfu/lv-iri**+ bev * * ? * Statistically significant ; ** low dose intensity Irinotecan PhR 1- Hurwitz et al, NEJM 2004 ; 2-Kabbinavar et al. JCO 2005 ; 3-Tebbutt et al; ECCO/ESMO 2009 ; 4- Saltz et al. JCO 2008 ; 5- Stathopoulos et al Oncology 2010

25 Anti-EGFR in first line treatment for M CRC In patients with non mutated KRAS tumors: SYNTHESIS Study Nb pts R R% PFS Median (m) OS Median (m) FOLFIRI 350 FOLFIRI + cetux * * * FOLFOX 97 FOLFOX + cetux * ns XELOX/FOLFOX 289 XELOX/FOLFOX + cetux ** bflox 185 bflox + cetux FOLFOX 331 FOLFOX + panit * 8 9.6** *** * Statistical significance p<0.01 ; ** p<0.05 ;***p= PhR 1- Van Cutsem ASCO 2010 ; 2-Bkkemeyer ASCO 2010 ; 3- Maugham ECCO/ESMO 2009 ; 4- Tveit K ESMO Douillard JY ESMO 2010

26 Une polychimiotherapie agressive ou combinée à une thérapie ciblée peut améliorer la survie de patients sélectionnés? Il faut pouvoir mieux sélectionner les candidats Aux traitements agressifs D emblée Et le choix des thérapies ciblées!

27 Une polychimiotherapie agressive pourrait améliorer les possibilités de tts locaux? > 8 cycles (%) Réduction dose (%) DI oxaliplatine/5fu CT +RF (n=60) ,5/83,2 CT (n=59) ,1/90,7 Exemple : Radiofréquence et CT des M hépatiques non résécables Toxicité gr 3 (%) neutropénie 27,5 20,3 neurotoxicité SSP (mois) Sites récidive (%) 17,6 16,8 (p=0,027) 13,6 10 (Phase II EORTC- NCRI CCSG-ALM Intergroup (CLOCC) Hépatique Pulmonaire Ganglionnaire 23 4 T. Ruers et al., ASCO 2008, A 4012

28 Chimiothérapie : intensive vs progressive Des objectifs différents Aggressive Non Aggressive Obtenir une réduction tumorale importante Permettre le maximum de vie sans chimio Utiliser d emblée les protocoles les plus actifs Stratégie combinant chimio et tts locaux Utiliser les différents agents de manière séquentielle et progressive

29 Intérêt des protocoles non agressifs limiter les toxicités et favoriser les pauses Métastases peu évolutives: => objectif contrôle de la progression à moindre «côut» Patients fragiles => éviter les hospitalisations et favoriser le maintien à domicile +++ Favoriser les traitements à domicile (HAD) => optimiser l utilisation des réseaux de soins sans obérer la qualité du contrôle de la maladie

30 Intérêt des protocoles non agressifs limiter les toxicités et favoriser les pauses Métastases peu évolutives: => objectif contrôle de la progression à moindre «côut» Patients fragiles => éviter les hospitalisations et favoriser le maintien à domicile +++ Favoriser les traitements à domicile (HAD) => optimiser l utilisation des réseaux de soins sans obérer la qualité du contrôle de la maladie

31 L intérêt de commencer par une polychimiothérapie reste non démontré pour la survie et sa qualité 5FU monothérapie en 1 ère ligne diminue taux de réponse et SSP mais pas la survie globale => 5 études FOCUS 1 & 2, CAIRO 1, LIFE, FFCD ,

32 Monothérapies: Essais phase III de chimio séquentielles vs combinées en 1 ère ligne FOCUS 1 (BvC) 5FU Oral sequential combination HR CI p NS CAIRO LIFE FOCUS FU FFCD 5 iv Seymour MT, et al. Lancet 2007, 370: Koopman M, et al. Lancet 2007, 370: Pluzanska A, [abstract 3517]. J Clin Oncol 2005, 23(2005 ASCO ). 4-Seymour MT, [abstract 9030]. J Clin Oncol 2007, 25(2007 ASCO Proceedings Part I). 5-Bouché O, et al.: [abstract 4069]. J Clin Oncol 2007, 25(2007 ASCO ).

33 FOCUS 1 (BvC) Essais phase III de chimiothérapies séquentielles vs combinées en 1 ère ligne sequential combination HR CI p NS Une monthérapie (FU ou cape) peut être une bonne option chez CAIRO des patients sélectionnés quand une LIFE stratégie séquentielle est prévue (possible) FOCUS FFCD Seymour MT, et al. Lancet 2007, 370: Koopman M, et al. Lancet 2007, 370: Pluzanska A, [abstract 3517]. J Clin Oncol 2005, 23(2005 ASCO ). 4-Seymour MT, [abstract 9030]. J Clin Oncol 2007, 25(2007 ASCO Proceedings Part I). 5-ouché O, et al.: [abstract 4069]. J Clin Oncol 2007, 25(2007 ASCO ).

34 L intérêt de commencer par une polychimiothérapie reste non démontré pour la survie et sa qualité 5FU monothérapie en 1 ère ligne diminue taux de réponse et SSP mais pas la survie globale => 5 études FFCD , FOCUS, CAIRO 1 Allègement des CT (FOLFOX => LV5FU2) => 1 étude OPTIMOX1, (Maindraut-Goebel JCO 2008) Pauses : FOLFIRI / pause: alternance tous les 2 mois => 1 étude GISCAD (Labianca, ASCO 2008) Critères: LDH et Ph Alc normales, OMS 0-1, 1 site métastatique, normalisation de l ACE

35 L intérêt des polychimiothérapies en 1 ère ligne reste non démontré pour la survie chez les patients ayant des métastases définitivement non résécables => nouveaux essais => Concept de durée de contrôle de la maladie (DCM) (OPTIMOX2, de Gramont / Maindraut- Goebel ASCO ) => thérapies ciblées en 1 ère ligne non évaluées par rapport à une utilisation séquentielle.

36 Bevacizumab (bev) in first line treatment for M CRC 31 Study Phase Nb pts R R% PFS Median (m) OS Median (m) IFL III IFL + bev 1 45* 10.6* 20.3* bfu/lv II bfu/lv + bev 2 26* 9.2* 16.6 Capecitabine III Capecitabine + bev 3 8.5* 18.9 XELOX/FOLFOX III XELOX/FOLFOX + bev * 21.3 bfu/lv-iri III ? 25 bfu/lv-iri**+ bev * Statistically significant ; ** low dose intensity Irinotecan PhR 1- Hurwitz et al, NEJM 2004 ; 2-Kabbinavar et al. JCO 2005 ; 3-Tebbutt et al; ECCO/ESMO 2009 ; 4- Saltz et al. JCO 2008 ; 5- Stathopoulos et al Oncology 2010

37 Bevacizumab (bev) in first line treatment for M CRC 31 Study Phase Nb pts R R% PFS OS IFL III IFL + bev 1 45* 10.6* bfu/lv II bfu/lv + bev 2 26* 9.2* Capecitabine III Capecitabine + bev 3 8.5* XELOX/FOLFOX III XELOX/FOLFOX + bev * bfu/lv-iri III bfu/lv-iri**+ bev * Statistically significant ; ** low dose intensity Irinotecan Median (m) Median (m) months 20.3* months months months 21.3? 25-3 months?? PhR 1- Hurwitz et al, NEJM 2004 ; 2-Kabbinavar et al. JCO 2005 ; 3-Tebbutt et al; ECCO/ESMO 2009 ; 4- Saltz et al. JCO 2008 ; 5- Stathopoulos et al Oncology 2010

38 Bevacizumab (bev) in first line treatment for M CRC 31 Study Nb pts R R% PFS IFL IFL + bev 1 45* Hétérogénéité des resultats => 3 Questions: bfu/lv bfu/lv + bev 2 26* * Statistically significant ; ** low dose intensity Irinotecan Median (m) * * Capecitabine Capecitabine + bev 3 8.5* 1. Rôle des Cross-overs? 2. Intérêt de prolonger bev en 2de ligne? 3. XELOX/FOLFOX L Irinotecan meilleur 1401 «compagnon 38» que 8.0 XELOX/FOLFOX + bev * l oxaliplatine? bfu/lv-iri bfu/lv-iri**+ bev OS Median (m) months 20.3* months months months 21.3? 25-3 months PhR 1- Hurwitz et al, NEJM 2004 ; 2-Kabbinavar et al. JCO 2005 ; 3-Tebbutt et al; ECCO/ESMO 2009 ; 4- Saltz et al. JCO 2008 ; 5- Stathopoulos et al Oncology 2010

39 Bevacizumab (bev) in first line treatment for M CRC 31 Study Nb pts R R% PFS Hétérogénéité des resultats => IFL IFL + bev 1 45* 1 Conséquence: niveau de preuve: bfu/lv bfu/lv + bev 2 26* B plutot que A * Statistically significant ; ** low dose intensity Irinotecan Median (m) * * Capecitabine Capecitabine + bev 3 8.5* => XELOX/FOLFOX nous avons besoin d une 1401 méta-analyse 38 XELOX/FOLFOX indépendante + bev et de critères de 4 38sélection des pts bénéficiant du bévacizumab bfu/lv-iri bfu/lv-iri**+ bev * OS Median (m) months 20.3* months months months 21.3? 25-3 months PhR 1- Hurwitz et al, NEJM 2004 ; 2-Kabbinavar et al. JCO 2005 ; 3-Tebbutt et al; ECCO/ESMO 2009 ; 4- Saltz et al. JCO 2008 ; 5- Stathopoulos et al Oncology 2010

40 Anti-EGFR in first line treatment for M CRC In patients with non mutated KRAS tumors: SYNTHESIS Study Nb pts R R% PFS Median (m) OS Median (m) FOLFIRI 350 FOLFIRI + cetux FOLFOX 97 FOLFOX + cetux 2 82 XELOX/FOLFOX 289 XELOX/FOLFOX + cetux bflox 185 bflox + cetux * * 57 64** * * ns FOLFOX 331 FOLFOX + panit * 8 9.6** *** * Statistical significance p<0.01 ; ** p<0.05 ;***p= PhR 1- Van Cutsem ASCO 2010 ; 2-Bkkemeyer ASCO 2010 ; 3- Maugham ECCO/ESMO 2009 ; 4- Tveit K ESMO Douillard JY ESMO 2010

41 Study Anti-EGFR in first line treatment for M CRC In patients with non mutated KRAS tumors: SYNTHESIS Nb pts R R% PFS Median (m) 3 FOLFIRI conclusions : même chez 350 les KRAS 39.7 non 8.4 muté il FOLFIRI existe une + cetux hétérogénéité 1 316des 57.3* résultats 9.9* FOLFOX 97 FOLFOX + cetux le Cetuximab améliore la survie 57.7* globale combiné XELOX/FOLFOX au FOLFIRI en 1289 ère ligne 57(p=0.001) XELOX/FOLFOX le Panitumumab + cetux + FOLFOX améliore 64** la 8.6 SSP (p=0.02) bflox en 1 ère ligne et FOLFIRI 41en 2de 7.9 ligne. 3-bFLOX le Cetuximab + cetux 4 combiné 194 à l oxaliplatine n améliore ni la SSP ni la S globale. FOLFOX 331 FOLFOX + panit * OS Median (m) * ns ** *** * Statistical significance p<0.01 ; ** p<0.05 ;***p= PhR 1- Van Cutsem ASCO 2010 ; 2-Bkkemeyer ASCO 2010 ; 3- Maugham ECCO/ESMO 2009 ; 4- Tveit K ESMO Douillard JY ESMO 2010

42 Study Anti-EGFR in first line treatment for M CRC In patients with non mutated KRAS tumors: SYNTHESIS Nb pts FOLFIRI 350 FOLFIRI + cetux FOLFOX 97 FOLFOX + cetux 2 82 XELOX/FOLFOX 289 XELOX/FOLFOX + cetux R R% * 57 64** PFS Median (m) 8.4 L hétérogénéité des résultats chez les KRAS non muté => 57.3* 9.9* 1 Conséquence: niveau de preuve: B plutot que A bflox 185 bflox + cetux FOLFOX 331 FOLFOX + panit OS Median (m) * ns => nous avons besoin d une méta-analyse indépendante et de critères de sélection des 48 8 pts bénéficiant des anti-egfr 55* 9.6** *** * Statistical significance p<0.01 ; ** p<0.05 ;***p= PhR 1- Van Cutsem ASCO 2010 ; 2-Bkkemeyer ASCO 2010 ; 3- Maugham ECCO/ESMO 2009 ; 4- Tveit K ESMO Douillard JY ESMO 2010

43 PhR mais revenons à la question de Marc

44 Quelles stratégies pour les métastases non résécables compte tenue des Chimiothérapies / biothérapies dont nous disposons? PhR???

45 Proposition de stratégie pour les malades ayant des métastases définitivement non résécable Après EVALUATION PLURIDISCIPLINAIRE Définitivement non résécable maladie agressive avec évolution rapide maladie indolente évolution lente et peu symptomatique Lourds facteurs de co-morbidités ou malade très âgé Bi-thérapie Trithérapie? Bi-thérapie ou monothérapie Monothérapie ou BSC A discuter en RCP

46 PhR Mais une stratégie multiligne doit être envisagée d emblée 1. Prévision de l utilisation du maximum de produits actifs 2. Adaptation aux objectifs 3. Adaptation au terrain 4. Rediscussion à chaque progression 5. Rediscussion à chaque toxicité limitante 6. Choix des options successives en fonction des réponses et des patients 7. concept de «continuum» des soins

47 Car plus que les lignes c est le «continuum des soins» pour les CCRM qui importe 1èreligne chimio 2nde ligne chimio 3 ème ligne chimio Comment commencer? Comment choisir? A progression Changer la chimio, biologique ou les deux? Sequences Independantes? 1st biologique? 2nd biologique?

48 Mais souvent le «continuum des soins» est une réalité complexe 1 ère ligne chimio 3 ème ligne chimio 2nde ligne chimio Re 1 ère ligne chimio? Pause? Pause? Pause? Comment commencer? Comment choisir? A progression Changer la chimio, biologique ou les deux? Sequences Independentes? 1er biologique 2nd biologique 1er biologique 2nd biologique

49 Mais les stratégies multilignes doivent être envisagées d emblée PhR 1. Prévision de l utilisation du maximum de produits actifs 2. Adaptation aux objectifs 3. Adaptation au terrain 4. Rediscussion à chaque progression 5. Rediscussion à chaque toxicité limitante 6. Choix des options successives en fonction des réponses et des patients 7. concept de «continuum» des soins

50 PhR Merci pour votre attention! Merci À tous pour votre attention, à Marc pour son invitation et aux organisateurs