Serge Bergeron m.d. Médecin conseil en neurotraumatologie, CSSS de Chicoutimi. Michel Prudhomme m.d. Ph.D. Neurochirurgien, CHA Enfant-Jésus

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1 Serge Bergeron m.d. Médecin conseil en neurotraumatologie, CSSS de Chicoutimi Michel Prudhomme m.d. Ph.D. Neurochirurgien, CHA Enfant-Jésus Claude Dubé Ph.D. Professeur en neuropsychologie clinique, UQAC

2 Omnipraticien Médecin conseil en neurotraumatologie au CSSS de Chicoutimi Directeur adjoint des services professionnels au CSSS de Chicoutimi Professeur d enseignement clinique, tuteur à la phase de neurologie, 1 ière année de médecine, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Pavillon Saguenay.

3 Neurochirurgien Ph.D. en sciences neurologiques Directeur de la recherche en neurochirurgie au CHA Enfant-Jésus Professeur adjoint de médecine à l Université Laval

4 Professeur agrégé en neuropsychologie clinique Superviseur de stage en neuropsychologie clinique Directeur Clinique Universitaire de Psychologie Département des Sciences de la santé Université du Québec à Chicoutimi

5 1) Exposer l approche clinique développée auprès des victimes de TCC modéré ou grave au CSSS de Chicoutimi dans la phase suivant celle de l'hypertension intracrânienne (c est-à-dire celle débutant vers la fin des soins intensifs) et se poursuivant sur l'étage en réadaptation précoce. 2) Présenter le projet de recherche en développement au CHA Enfant-Jésus comparant l utilisation de l amantadine (AMA), du méthylphénidate (MPH) et d un placebo en phase d éveil chez les victimes de TCC modéré ou grave.

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7 GUALTIERI, C. Thomas, m.d. Brain Injury and Mental Retardation : Psychopharmacology and Neuropsychiatry Éditions Lippincott, Williams & Wilkins, 2002

8 L amantadine (AMA) devrait être le médicament de choix afin de diminuer l agitation dans la phase dite de recouvrement post coma «Post Coma Recovery» (vs APT); L AMA est un agoniste dopaminergique qui compense les dommages aux neurones monoaminergiques situés dans le striatum, le système limbique et le lobe frontal; Il est aussi un bloqueur (antagoniste) des récepteurs NMDA.

9 Différents médicaments pourraient être dommageables, notamment : les benzodiazépines, les antipsychotiques typiques, le métoclopramide et possiblement le phénytoin.

10 La méthode d intervention appliquée consiste : 1) Gestion des mécanismes physiopathologiques secondaires et de l hypertension intracrânienne par le neurochirurgien et l intensiviste; 2) Puis lorsque le neurochirurgien donne son accord

11 3) Amantadine, dose croissante : 100 mg pos le matin X 4 jours; 200 mg pos le matin X 4 jours; 200 mg le matin et 100 mg le midi; 4) Quétiapine 12.5 mg - 50 mg pos au coucher + 25 pos TID PRN (ou Olanzapine ou Rispéridone) But : Diminuer l impulsivité et l agressivité tout en s assurant d une gestion appropriée des stimuli); 5) Zopiclone 3.75 mg pos HS PRN + PRN pendant la nuit pour le sommeil (Zolpidem pas disponible au Canada); 6) Éviter les neuroleptiques typiques et les benzo, sauf dans les cas de sevrage alcoolique, alors utilisation oxazépam 15 mg Pos TID PRN (dose minimale) avec Quétiapine 25 mg BID + 50mg HS + 25 mg TID PRN et la Thiamine;

12 7) Métoclopramide remplacé par Dompéridone; 8) Phénytoin est cessé dès que possible (souvent après 7 jours); 9) Amitriptyline 25 mg (10-75 mg) au souper (céphalées, douleurs et sommeil); 10) Syndrome de Kluver-Bucy (rare) : Carbamazépine et Quétiapine mais pas d amantadine dans un premier temps; 11) Venlafaxine (stimulation), Mirtazapine (diminue l anxiété et favorise le sommeil); 12) Gabapentin, Prégabaline, Topiramate (douleur); 13) Timbre de nicotine (sevrage du tabagisme).

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14 Neuropsychiatric aspects of traumatic brain injury, Arciniegas D.B., Topkoff J. et Silver J.M., Current treatment options in neurology 2000 Twenty Years of Pharmacology, Glenn M.B. et Wroblewski B., Journal Head Trauma Rehabilitation, 2005 vol. 20 No 1 Review of Awakening Agents, DeMarchi R. et al. The Canadian Journal of Neurological Sciences, 2005 Neurobehavioral sequelae of traumatic brain injury, Kile S.J. et al. (2007), site http :// Pharmacotherapy of posttraumatic cognitive impairments, Arciniegas D.B. et Silver J.M., Behavioural Neurology Neuropsychiatric sequelae of traumatic brain injury, Nicholl J. et LaFrance W.C., Seminar in neurology 2009 Pharmacological interventions for traumatic brain injury, Aaron Talsky, MD, Laura R. Pacione, MSc, Tammy Shaw, MD, Lori Wasserman, MD, Adam Lenny, BSc, BA, Amol Verma, BSc, Gillian Hurwitz, Robyn Waxman, MD, Andrew Morgan, MD, Shree Bhalerao, MD, FRCPC, BC Medical Journal, Vol. 53, No. 1, January, February 2010

15 ZASLER, Nathan D. m.d.; KATZ, Douglas I. m.d.; ZAFONTE, Ross D. m.d.; BRAIN INJURY MEDICINE, Principles and Practice Édition DEMOS, 2007

16 Nous ne disposons que d observations cliniques et de certaines études expérimentales cliniques dans l application des traitements de stimulation pharmacologique. Peu de données, obtenues de manière systématique, pour un groupe important de patients sont disponibles concernant : Les traitements médicamenteux d éveils comateux; La gestion des comportements d agitation; Le recouvrement cognitif.

17 1. Predictors of Outcome in Prolonged Posttraumatic Disorders of Consciousness and Assesment of Medication Effects : A Multicenter Study, Whyte J. et al., Arch. Phys. Med. Rehabil., 2005, (Étude rétrospective multicentrique, Université de Philadelphie) 2. Placebo-Controlled Trial of Amantadine for Severe Traumatic Brain Injury, Joseph T. Giacino, Ph.D., John Whyte, M.D., Ph.D., Emilia Bagiella, Ph.D., Kathleen Kalmar, Ph.D., Nancy Childs, M.D., Allen Khademi, M.D., Bernd Eifert, M.D., David Long, M.D., Douglas I. Katz, M.D., Sooja Cho, M.D., Stuart A. Yablon, M.D., Marianne Luther, M.D., Flora M. Hammond, M.D., Annette Nordenbo, M.D., Paul Novak, O.T.R., Walt Mercer, Ph.D., Petra Maurer-Karattup, Dr.Rer.Nat., and Mark Sherer, Ph.D. N ENGL J MED 2012; 366 : ( ) Cette dernière étude est d une importance majeure. Les principaux éléments et résultats sont les suivants :

18 Étude multicentrique (11 cliniques, 3 pays). Personnes avec TCC grave, âgées de 16 à 65 ans, état végétatif ou de conscience minimale. En centre de réadaptation (entre 1 et 4 mois post-tcc). 184 participants cliniques : 87 patients sous amantadine; 97 patients sous placebo. Résultat principal : scores au DRS (Disability Rating Scale). Durant le protocole expérimental, d autres psychotropes pouvaient être utilisés malgré les efforts pour en réduire l usage.

19 Méthodologie pharmacologique : Après randomisation le groupe expérimental reçoit : 1 ère et 2 e semaine : 100mg d amantadine 2X/jour 3 e semaine : dose accrue à 150mg 2X/jour 4 e semaine, si le score DRS ne s est pas accru de 2 points ou plus du niveau de base, alors la dose passe à 200mg 2X/jour. 5 e et 6e semaine, l amantadine est cessée sur 2 ou 3 jours et les mesures de DRS sont poursuivies.

20 DRS Score Résultats Placebo Amantadine Weeks Mean Disability Rating Scale (DRS) Scores during the 6-Week Assessment Period, According to Study Group. DRS scores range from 0 to 29; lower scores indicate less severe functional disability. DRS scores improved significantly faster in the amantadine group than in the placebo group during the 4-week treatment interval. During the wash-out interval (weeks 5 and 6), the rate of recovery was significantly slower in the amantadine group, and mean DRS scores were similar for the two groups at the 6-week mark. I bars denote the standard error. The New England Journal of Medicine, March 1, 2012

21 Résultats Consistent Command-Following Object Recognition Functional Object Use Intelligible Verbalization Reliable Yes-or-No communication Sustained Attention Frequency of Recovery of Key Behavioral Benchmarks on the Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R). At baseline (week 0), very few patients in either study group had behaviors associated with normal consciousness. By the end of week 4, recovery of key behavioral milestones was common in both groups (range, 26 to 44% of all cases). However, patients who received amantadine had a higher rate of recovery across all six behaviors. After washout at week 6, behavioral recovery remanied more favorable in the amantadine group across five of the six behaviors monitored. The New England Journal of Medicine, March 1, 2012

22 Un traitement à l amantadine de 4 semaines, débuté entre la 4e et la 16e semaine après le traumatisme, accroit significativement le rythme de recouvrement fonctionnel comparativement à un placebo. Les bénéfices de l amantadine semblent être stables, sans égard à l état du patient au départ (état végétatif ou de conscience minimale). Durant la période d observation de 6 semaines, l amantadine n augmente pas le risque d événements médicaux, neurologiques ou comportementaux indésirables (incluant l épilepsie).

23 Selon Giacino et coll. (2012) : l amantadine est efficace dans l accélération du rythme de recouvrement en période de réadaptation intensive chez les patients avec altération post-traumatique prolongée de la conscience. Il y a émergence plus rapide des comportements qui dépendent du système cognitif. Il n y a pas d indications que le traitement ait un effet sur le niveau de fonctionnement atteint chez le patient.

24 1. La durée du traitement devrait-elle être plus longue? 2. Devrait-on débuter le traitement plus tôt? 3. Une médication concomitante a-t-elle une influence? 4. Est-ce qu il y a introduction d un biais dans la sélection des victimes ayant accès à un centre de réadaptation? 5. Existe-t-il une répercussion d une amélioration fonctionnelle plus rapide vs les coûts? Vs l atteinte d un plateau fonctionnel d autonomie? Vs le pronostic de qualité de vie? 6. Qu en est-il du méthylphénidate (qui semble souvent utilisé au Canada )? 7. Quelle est la part de l impact due à l équipe (nursing, PAB, physio, ergo, neuropsy, psy, T.S., etc.) sur la gestion des stimuli? 8. Y-a-t-il une interrelation de plusieurs facteurs? Et une clientèle hétérogène?

25 Dans ce contexte, notre réflexion a conduit à l élaboration d un protocole visant à vérifier l effet différentiel de l amantadine ou du méthylphénidate comparativement à un placebo sur la récupération des victimes de TCC modérés ou graves.

26 Dr. Michel Prudhomme MD, Ph.D. neurochirurgien (Hôpital Enfant-Jésus) Chercheur principal Dr. Serge Bergeron MD, (CSSS de Chicoutimi) Jackie Mercier Cand. Ph.D. Dr. Michel Pépin et Dr. Sophie Blanchet (Directeurs Université Laval) Dr. Claude Dubé Ph.D. neuropsychologue (UQAC) Co-chercheurs

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28 Les séquelles consécutives aux TCC peuvent conduire à des problèmes d adaptations sévères pour le patient et sa famille. (Knight, Devereux, & Godfrey, 1998; Lux, 2007). La réduction de ces séquelles favorise la réinsertion sociale. (Richard, Perrouin-Verbe, Rome, Bernat & Mathé, 2003). Plusieurs traitements et médicaments sont utilisés pour diminuer ces séquelles. (Wheaton, Mathia, & Vink (2001); Meythaler, Zafonte, Lombard & Reddy, 2007). Les psychostimulants ainsi que plusieurs autres substances ont fait l objet d études. (Vuadens, 2000; Royo, Shimizu, Schouten, Stover & McIntosh, 2003; DeMarchi et coll., 2005; Glenn & Wroblewski, 2005; Napolitano, Elovic & Qureshi, 2005; Meythaler et coll., 2007; Frenette et coll., 2012 ).

29 Selon deux études*, favoriser la récupération cognitive et comportementale avec les psychostimulants devrait permettre : D entreprendre un programme de réadaptation plus rapidement; De favoriser l implication soutenue dans le programme ce qui améliorerait l efficacité; De réduire la durée d hospitalisation. *Saneda & Corrigan, (1992); Mysiw, Fugate & Clinchot (2007) Parmi les psychostimulants, l'amantadine (AMA) et le méthylphénidate (MPH) se distinguent.

30 Les études concernant leur efficacité comportent toutefois certaines lacunes méthodologiques, dont : Faible taille des échantillons; Outils d'évaluations quelques fois inadéquats; Très grande variabilité temporelle entre le moment du traitement, la prise des données et le TCC. Notre étude tentera de palier à certaines de ces lacunes par le recrutement visé de 75 personnes ayant été victimes d'un TCC modéré à sévère. Les moyens d'évaluation retenus tiennent compte des particularités inhérentes à l'évaluation des patients TCC en phase comateuse ou d amnésie post-traumatique.

31 L étude concerne principalement 3 points : 1) Le rythme global de récupération : À partir de la phase aiguë, durant la période d APT et audelà. 2) L évolution des troubles comportementaux, qui sont d importants obstacles à la réadaptation. (Richard et coll. 2003; Ponsford, 2004). 3) Le rythme spécifique de récupération des fonctions cognitives suivantes : La mémoire de travail, la mémoire sémantique, l attention et certains aspects du fonctionnement cognitif exécutif

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33 Les lésions traumatiques ont comme conséquence la manifestation, transitoire ou permanente, de troubles cognitifs et comportementaux. Les aspects touchés sont : l attention, la mémoire de travail, la mémoire sémantique, le fonctionnement exécutif et l agressivité comportementale. Face à ces problèmes, en 20 ans d observations cliniques, les médicaments utilisés chez les TCC ont beaucoup évolué et ont eu un impact positif indéniable. Glenn & Wroblewski 2005; Arciniegas & Silver, 2007; Meythaler, Zafonte, Lombard & Camiolo-Reddy, 2007

34 Le MPH et l AMA ont fait l objet d études chez les TCC. DeMarchi et coll. (2005) proposent que le méthylphénidate (MPH) et l amantadine (AMA) devraient être utilisés dans le traitement de certains déficits cognitifs. Les résultats semblent prometteurs sur certains aspects du fonctionnement cognitif. Nickels, Schneider et coll. 1994; Whyte, Hart et coll. 1997; Worzniak, Fetters et coll. 1997; Grade, Redford et coll. 1998; Zafonte, Watanabe et coll. 1998; Schneider, Drew-Cates et coll. 1999; Meythaler, Brunner, Johnson, & Novack, 2002, Willmott & Ponsford, 2009; Wheaton, Mathias & Vink, 2011; Frenette et coll., 2012.

35 Le MPH : Est l un des seuls médicaments avec un effet positif sur la concentration et la vitesse de traitement de l information en phase aiguë. Il aurait des effets positifs sur l'attention et les fonctions mnésiques. Selon DeMarchi & coll., (2005) le MPH est efficace dans le traitements des troubles cognitifs et comportementaux tels que le traitement global de l information, la parole, la mémoire, l attention, la capacité d organisation, le contrôle de l impulsivité et l agitation.

36 Il est généralement reconnu que le MPH améliore la vigilance, le temps de réaction, la mémoire à court terme et l apprentissage de matériel verbal et non verbal. Le MPH réduit les comportements impulsifs Kimko, Cross et coll., Le MPH est bénéfique auprès des patients comateux en phase aiguë et ceux dont l état de conscience est altéré.

37 L AMA : Est utile, à la fois en phase aiguë et chronique, sur l attention, la concentration, l éveil et la mobilité; A démontré des effets sur l anxiété et l agitation; DeMarchi & coll., 2005; Est utile lors de problèmes cognitifs et comportementaux, en traitement aiguë ou chronique, plus précisément sur l apathie, la motivation, la vigilance, la concentration, l attention, l agitation et l anxiété; Aurait un effet positif sur divers facteurs de croissance neuronaux; N a révélé aucun effet sur la mémoire.

38 L AMA : Pourrait jouer un rôle très important chez les TCC en phase aigüe. Devrait être utilisée afin de traiter une capacité d éveil sousoptimale «hypoarousal» et la fatigabilité accrue qui fait suite à un TCC. Arciniegas & Silver, Son utilisation s appuie sur un double rationnel avec un effet bénéfique à court et à long : Protège les voies neuronales de l excitotoxicité lors de la phase aiguë; A aussi une action stimulante sur les voies dopaminergiques durant la période de réadaptation.

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40 Résultats attendus auprès des patients des groupes AMA et MPH comparativement au groupe placebo : Une résurgence comateuse et une récupération des fonctions cognitives plus rapide; Une réduction des troubles du comportement; Une période comateuse (en jour) significativement inférieure; Une période d amnésie post-traumatique (en jour) significativement inférieure.

41 Résultats attendus auprès des patients des groupes AMA et MPH comparativement au groupe placebo (suite) : Une diminution significative de l agitation et de l agressivité (score total cumulé de l ABS pour toute la durée de l étude); De manière générale, un rythme de récupération (comateuse, mnésique et cognitive) qui devrait être plus rapide.

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43 Description des participants avec TCC Objectif de 72 participants. Répartition en trois groupes selon le traitement : 1) Avec AMA (24) 2) Avec MPH (24) 3) Avec placebo (24) En double insu Sans cross-over Randomisation par le service de pharmacie

44 La valeur idéale afin de maximiser la puissance statistique est de 72 participants, selon une puissance de 0,85 pour une taille d effet de 0,40. Critères d inclusion des participants: 1. Âgés entre 18 et 65 ans; 2. Avec diagnostic de traumatisme cérébral modéré à sévère (selon échelle de Glascow et expertise médicale); 3. Sont en phase comateuse ou d APT; 4. Ont une condition médicale stable; 5. Absence d hypertension intracrânienne.

45 Critères d exclusion : 1. État fonctionnel de base inconnu 2. Déficits fonctionnels et cognitifs significatifs connus 3. Déficits neurologiques connus : ACV, épilepsie, sclérose en plaques, Alzheimer, La Tourette, démence 4. Toxicomanie, alcoolisme (chronique) 5. Pathologies psychiatriques avec médication : schizophrénie, dépression majeure, PMD, démence; 6. Traumatisme spinal avec déficits majeurs 7. Maladies sévères; cancer 8. Toutes pathologies cardiaques : arythmie, infarctus, tachycardie ou HTA non contrôlé 9. Traitements stéroïdiens chroniques; 10. Insuffisance rénale 11. Glaucome 12. Grossesse 13. Allergie à l amantadine ou au méthylphénidate.

46 Recrutement Les personnes sollicitées, par le biais de leur famille ou directement, auront été admises en situation aiguë de TCC au CHA de l Enfant-Jésus. Le recrutement au protocole est effectuée par l équipe médicale qui transmet au responsable de la recherche le nom d un participant potentiel. Le responsable de la recherche procède à la vérification des critères d exclusions et d inclusions selon les informations disponibles au dossier médical. La personne victime de TCC, ou un membre de la famille proche, devra préalablement signer un formulaire de consentement. L autorisation du neurochirurgien ou du neurologue traitant est obligatoire pour le recrutement.

47 Déroulement L administration des médicaments et du placebo débutera immédiatement lorsque les participants TCC seront dans un état médical stable. Le dosage des pharmacothérapies demeure entièrement et en tout temps sous la responsabilité du médecin traitant, sauf pour les médicaments sous investigation, AMA et MPH. Parallèlement à l introduction des traitements, les évaluations cognitives et comportementales débuteront sur une base régulière. Les participants seront évalués durant une période déterminée par la durée de l APT sans dépasser 12 semaines.

48 Instruments d évaluation Le questionnaire sociodémographique Âge, scolarité, statut civil et autres informations pertinentes. L échelle d agitation comportementale (ABS scale) Inventaire de comportements afin d établir le niveau d agitation. L échelle de coma de Glasgow (ECG) Outil évaluant le niveau d éveil. Le test d orientation et d amnésie de Galveston (GOAT) Échelle d orientation et d amnésie de Galveston. L échelle de recouvrement comateux révisée. (CRS-R) Permet de suivre le recouvrement de la conscience et, si possible, le niveau de conscience atteint.

49 Instruments d évaluation (suite) Test de mesure de l attention et de la mémoire de travail : séquence de chiffres (Wechsler Adult Intelligence Scale third Edition) Consiste à mémoriser une série de chiffres présentée en mode verbal. Le rappel de la séquence en ordre direct est une mesure de l attention auditivo-verbale. Le rappel de la séquence en ordre indirect est considéré comme une mesure la mémoire de travail.

50 Instruments d évaluation (suite) Test de mesure de la fluidité verbale (Delis-Kaplan Executive Function System D-KEFS) Il mesure la compréhension et l expression verbale pour la fluidité, l accès à la mémoire sémantique pour la fluidité catégorielle et la flexibilité mentale, relevant du système exécutif, pour la condition d alternance. L outil dans son ensemble servira à mesurer la qualité du fonctionnement exécutif chez les participants de l étude.

51 Instruments d évaluation (suite) Test de mesure de l attention (Continuous Performance Test-II, CPT-II) Test informatisé qui évalue l attention soutenue et permet d observer le type de problème d attention sous-jacent (altérations de type inattention, impulsivité, éveil ou de maintien de la vigilance). Test des fonctions exécutives (Stroop de la D-KEFS) Épreuve mesurant les fonctions exécutives, plus précisément la flexibilité mentale.

52 Instruments d évaluation (suite) Test de mesure de la mémoire épisodique verbale (Hopkins Verbal Learning Test - Revised, HVLT-R) Permet d évaluer la mémoire du patient en mode verbal dans l immédiat et en différé. Échelle sur les habitudes de vie de MHAVIE (Noreau et coll., 2002) Utilisée afin d évaluer de manière quantitative le degré de réalisation des activités de la vie quotidienne chez les personnes atteintes d incapacités.

53 Instruments d évaluation (suite) Questionnaire d auto-évaluation des déficits cognitifs (Broadbent, Cooper, Fitzerald et Park, 1982) Composé de 25 courtes questions qui permettent d évaluer la perception des patients quant à leurs capacités cognitives en lien avec des activités du quotidien.

54 Tous les instruments cités et utilisés dans cette étude sont reconnus valides et fiables pour la mesure du fonctionnement cognitif ou des observations médicales.

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56 En premier lieu, une analyse des données sera réalisée afin d obtenir un profil descriptif global de l échantillon pour chacun des trois sous-groupes. La recherche de liens corrélationnels entre les variables sera faite principalement en fonction des données obtenues par le questionnaire sociodémographique. Dans la mesure du possible, les variables potentiellement confondantes pouvant altérer les résultats seront exclues.

57 Des ANOVA à mesures répétées seront utiles afin de relever des différences statistiquement significatives entre les groupes AMA et MPH et le groupe placebo par rapport aux variables d intérêt : nb de jour de coma, nb de jours en APT, score à l échelle CRS, score à l échelle ABS, scores des diverses fonctions cognitives. En dernier lieu, des analyses statistiques appropriées, en fonction de la nature des variables obtenues, pourront être effectuées afin de comparer l effet des deux médications (MPH et l AMA) vs placebo et les divers temps de mesures sur les variables d intérêts et en fonction des variables à contrôler statistiquement le cas échéant.

58 Période de questions