CANCER DE L ESTOMAC CHIMIOTHÉRAPIES NÉO ADJUVANTES, ADJUVANTES ET PALLIATIVES. GIRAUD Laura Dr ZAANAN Aziz Oncologie digestive HEGP Pr TAIEB

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1 CANCER DE L ESTOMAC CHIMIOTHÉRAPIES NÉO ADJUVANTES, ADJUVANTES ET PALLIATIVES GIRAUD Laura Dr ZAANAN Aziz Oncologie digestive HEGP Pr TAIEB

2 GENERALITES Incidence : 6400 / an Sex ratio : deux hommes pour une femme Age moyen au diagnostic : 70 ans 3 ème cause de mortalité par cancer Type histologique : adénocarcinome 95% Classification de Lauren : Forme intestinale (53%) Forme diffuse (33%) Mixte (10%)

3 PRONOSTIC Survie globale : 15% à 5 ans Pronostic : fonction de la résécabilité è Tumeur résécable : 20 à 50% à 5 ans è Métastatique : médiane 4-5 mois sans chimiothérapie

4 CLASSIFICATIONS CANCER GASTRIQUE Classification UICC 2009

5 DIFFÉRENTS TRAITEMENTS Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie

6 BILAN DIAGNOSTIC ET EXTENSION Diagnostic positif : FOGD avec biopsies (examen histologique, recherche du statut HER2) Bilan d extension : Scanner TAP +/- Echo-endoscopie ( suspicion de linite, extension, infiltration pariétale ) TEP TDM (accord d expert) Bilan pré-thérapeutique: Etat général (OMS) Evaluation onco-gériatrique Nutritionnelle Evaluation cardiologique, pulmonaire, rénale

7 PRISE EN CHARGE

8 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

9 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE Essai MAGIC, cancer gastriques opérables Critères de l essai : survie globle / PFS Traitement : 1. Groupe chimiothérapie (n=250) o 3 cures d ECF préopératoire o Chirurgie après 3 à 6 semaines o 3 cures d ECF postopératoire (6 à 12 semaines après la chirurgie) 2. Chirurgie seule (n=253) o 6 semaines après la randomisation

10 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE Survie globale à 5 ans : 23% si chirurgie seule, 36,3% si chimiothérapie péri opératoire HR : 0,75 ( 0,60-0,93), p=0,009 Survie sans progression : HR : 0,66 ( 0,53-0,81) p < 0,001 42% des patients ont effectué l ensemble du protocole dans le bras chimiothérapie

11 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE Chirurgie Chimio périopératoire Chirurgie seule Résection curative 69% 66% Morbidité post-opératoire 46% 45% Mortalité post-opératoire 14% 15% NS NS Anatomopathologie Chimiothérapie péri opératoire Chirurgie seule ypt1-t2 51% 37% ypn1-n2 84% 70,5% P= 0,002 P=0,01

12 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE Essai FFCD 9703, 2006, phase III Cancer gastriques jugés résécables 2 groupes : N = 113 Chimiothérapie pré-opératoire : cycles J1J28 : - Cisplatine 100 mg/m2 J1-5FU IV 800 mg/m2/j 5j N = 111 Chirurgie seule - +/- chimiothérapie post opératoire si reponse ou stabilité chez pn+ Ychou and al, JCO, 2006 ASCO, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 4510

13 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE CT + chir N= 113 Chirurgie N=111 CT pré op N=98% (87%) Chirurgie N=108 (96%) Chirurgie N= 110 (99%) CT post op ( 1-4 cycles ) N=54 (51%)

14 CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE Bonne tolérance Résection curative RO : 84% vs 73% p = 0,004 SSR à 5 ans : 21% (14-30%) vs 34% (HR 0,65 p =0,003) +13% Survie globale : 24% vs 38 % (HR 0,69, p 0,02) +14% è 5FU- cisplatine bonne alternative a l ECF en néo adjuvant

15 TRAITEMENTS ADJUVANTS

16 TRAITEMENTS ADJUVANTS Objectifs : Prévenir le risque de récidive locorégionale et métastatique Améliorer la survie Différents moyens : Chimiothérapie adjuvante Radiothérapie adjuvante Radio chimiothérapie adjuvante

17 RADIO CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Essai Mac Donald, phase III Réséction R0 Cancer gastriques ou cardia Stade I à IV MO 2/3 T3 ou T4 85% N+ N=281 N=275 Chimiothérapie pr FUFOL Encadrant une radio chimiothérapie (FUFOL + 45 Gy ) Pas de traitement MACDONALD JS, et al.. N Engl J Med 2001; 345:

18 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Survie globale : Médiane : 36 mois RCT 27 mois pas RCT P = 0,05 Survie sans récidive : Médiane 30 mois RCT 19 mois pas RCT P<0,001

19 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Mais toxicité grade 3-4 : hématologique 54%, digestive 33% Curage ganglionnaire < D1 donc insuffisant dans 54% 33% des patients dans le groupe RCT ont eu un traitement incomplet (17% arrêt pour toxicité) è radio-chimiothérapie adjuvante améliore la survie chirurgie non optimale

20 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Cependant, remplacer la chimiothérapie FUFOL par LV5FU2 semble mieux toléré 23 patients 1 seul arrêt pour toxicité Dahan L, et al. Gastroenterol Clin Biol. 2005

21 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE The ARTIST trial N= 228 N=230 Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:

22 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DFS 3 ans : XP/XRT/XP : 78,2% XP : 74,2% P= 0,0862 Sous groupe de patients avec envahissement ganglionnaire DFS 3 ans : XP/XRT/XP : 77,5% XP : 73,3% P=0,0365 Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:

23 RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Analyse multivariée Amélioration de la DFS dans le bras radiothérapie HR 0,6865 (IC95 0,4735 à 0,9952) Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:

24 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

25 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE JAMA. 2010;303(17):

26 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE HR = 0,82 IC 95% (0,75-0,90) P< 0,001 JAMA. 2010;303(17):

27 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Classic study CDJ principal : DFS à 3 ans CDJ secondaire : survie globale BANG Lancet 379: ; 2012

28 CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

29 CANCERS GASTRIQUES RESECABLES

30 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

31 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Bénéfice démontré par rapport à un traitement symptomatique (symptômes, QV) Chimiothérapie augmente la durée de vie en situation métastatique par rapport au soin de confort (HR 0,37, IC95% 0,24-0,55) Poly chimiothérapie plus efficaces que les monothérapies en terme de durée de vie ( HR 0,82, IC95% (0,74-0,90)

32 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Chimio Bsc HR IC95% Murad Cancer 1993 Pyrhonen BJC 1995 FAMTX ,33 0,17-0,64 FEMTX ,25 0,25-0,47 Scheuthauer Ann hematol 1996² ELF ,49 0,33-0,74 Total ,39 0,28-0,52 EFFICACE : 11 mois vs 4,3 mois P<0,00001 Cochrane Database Syst Rev Mar 17;3:CD004064

33 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES «Anciens» 5FU Anthracyclines cisplatine

34 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Poly chimiothérapie > mono chimiothérapie Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / CDDP Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5fu / Anthra Wagner A et al. J Clin Oncol 2006 Cochrane Database Syst Rev Mar 17;3:CD004064

35 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES «Anciens» 5FU Anthracyclines cisplatine FUP ECF «modernes» Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan

36 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Objectif principal : TTP (temps jusqu à progression) Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24:

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38 DCF MODIFIE / 2 SEMAINES MOINS TOXIQUE ET PLUS EFFICACE! M.A. Shah et al. ASCO Abstract 4014

39 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES «Anciens» 5FU Anthracyclines cisplatine FUP ECF DCF mdcf «modernes» Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan

40 OBJECTIF PRINCIPAL : SURVIE GLOBALE Real 2

41 CDDP = OXALIPLATINE 5FU IV = CAPECITABINE

42 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES «Anciens» 5FU Anthracyclines cisplatine FUP ECF DCF mdcf EOX FOLFOX «modernes» Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan

43 CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES Objectif principal : temps jusqu'à échec thérapeutique Objectif secondaire : - PFS, OS - Toxicité - Taux de reponse, QdV R. Guimbaudet al, J ClinOncol27:15s, 2009 (abstr 4533 )

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45 PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES «Anciens» 5FU Anthracyclines cisplatine FUP ECF DCF mdcf EOX FOLFOX «modernes» Taxanes Oxaliplatine 5FU oral Irinotecan FOLFIRI

46 CHIMIOTHÉRAPIES 2 ÈME LIGNE 1.Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI ) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois. 2.Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [ ] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois. 3.Etude COUGAR 02 (n=168) vs BSC : docetaxel Trois phases III positives vs BSC

47 /3 SEM

48 THÉRAPIES CIBLÉES

49 RÔLE DE DU TRASTUZUMAB HER2 : récepteur codé par un proto-oncogène Amplification génique entraine surexpression à la surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire è La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout cancer oesogastrique métastatique

50 RÔLE DU TRASTUZUMAB IHC 0 OU 1+ STOP 3+ HERCEPTIN 2+ FISH Surexpression protéine HER (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20 à 25% des cancers gastriques

51 RÔLE DU TRASTUZUMAB Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 Prévient l activation de HER2 en bloquant son domaine extra cellulaire

52 RÔLE DE L HERCEPTIN Etude TOGA, phase III Efficacité de l HERCEPTIN + chimiothérapie ( 5 FU- Cisplatine) En première ligne de chimiothérapie Cancers gastriques métastatiques, HER2 + (IHC 2+/FISH+ ou IHC3+) Efficacy Results from the ToGA Trial: A Phase III Study of Trastuzumab Added to Standard Chemotherapy in First- Line HER2Positive Advanced Gastric Cancer, Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2009;Abstract LBA4509

53 RÔLE DE L HERCEPTIN Survie globale Augmentation de la survie globale de 3 mois chez les patients traités par traztuzumab

54 Survie sans récidive RÔLE DE L HERCEPTIN

55 RÔLE DE L HERCEPTIN

56 RÔLE DE L HERCEPTIN Première thérapie ciblée efficace dans les cancers gastriques AMM en association avec 5FU-CISPLATINE Traitement de choix des cancers gastriques surexprimant HER2 Recherche de surexpression de HER2 si indication de traitement de première ligne et pas de ci

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58 INTÉRÊT DU BEVACIZUMAB Essai AVAGAST, phase III Etudie l intérêt de rajouter du bevacizumab à une chimiothérapie par 5FU cisplatine dans le traitement des cancers gastriques avancés Objectif principal : survie globale Y. Kang et al., ASCO 2010, LBA 4007

59 RÔLE DU BEVACIZUMAB N= 774, 95% métastatiques, 87% estomac, JOG 13%, intestinl : 40%/ diffus 50% SURVIE A UN AN : 50% VS 42% p= 0,03

60 RÔLE DU BEVACIZUMAB Une étude négative

61 RÔLE DU RAMUCIRUMAB Essai rainbow, étude internationale Cancers gastriques métastatiques progressifs sous chimio par 5FU-platine N = 655 Objectif principal : survie globale Paclitaxel + Ramucirumab (n=330) Paclitaxel + placebo ( n=335)

62 RÔLE DU RAMUCIRUMAB Survie a 1 an 40% vs 30% Taux de réponse 28% vs 16% (p=0,0001)

63 RÔLE DU RAMUCIRUMAB Efficacité du Ramucirumab en deuxième ligne de cancer gastriques progressifs Faible toxicité Premier anti angiogénique efficace dans le cancer gastrique à un stade avancé Essai rainfall : en cours, ramu en première ligne de cancers gastriques avancés en association avec 5FU et cisplatine

64 DE NOUVELLES PERSPECTIVES PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti tumoraux PDL1 PDL2 : ligands de PD1 présents sur les cellules présentatrices d Ag et les cellules tumorales Liaison PD-L1 / L2 à PD1 : Induit une inhibition de l activité anti tumorale des cellules T Mécanisme impliqué dans le développement tumoral

65 PEMBROLIZUMAB YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001

66 CONCLUSION Chirurgie est le seul traitement curatif Chimiothérapie péri opératoire montre un bénéfice pour les tumeurs >T2 et/ou N+ Chimiothérapie adjuvante à proposer selon la tumeur, le terrain, discussion RCP Chimiothérapie palliative en 1 ère et 2 ème ligne chez patient en bon état général : bénéfice certain vs BSC Statut HER Intérêt des thérapies ciblées ( Ramucirumab )