Estimation du débit de filtration glomérulaire et adaptation posologique des médicaments

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1 Estimation du débit de filtration glomérulaire et adaptation posologique des médicaments F. Glowacki, Service de Néphrologie CHRU de Lille APHNEP, 12 Mars 2015

2 Le problème de l adaptation des posologies en insuffisance rénale A partir d un cas clinique

3 Femme, 78 ans, 51 kg Antécédent s: HTA, diabète insulino traité depuis 7 ans, rétinopathie photocoagulée Cardiopathie ischémique stable

4 Il y a 1 mois Traitements préexistants Triatec : 5 mg/j Lasilix LP 60 mg/j Créatinine : 18 mg/l Urée : 0,4 g/l Kardégic : 160 mg/j Na : 138 mg/l Tahor 20 mg/j Protéines : 68 g/l Insuline LDL cholestérol: 0,92 g/l HbA1C : 6,6%

5 Il y a 1 semaine Zelitrex : 1 grx 3/j

6 Aujourd hui Syndrome confusionnel, sans signe de focalisation Scanner cérébral, ponction lombaire : normaux. Toxicité neurologique du valaciclovir.

7 Cette patiente avait elle une insuffisance rénale sévère? Lors de l introduction du traitement : 78 ans 51 Kg Créatinine : 18 mg

8 Concrètement Cockcroft : 20 ml/min Femme caucasienne de 78 ans Créatinine : 18 mg/l Poids 51 kg MDRD : 28 ml/min/1.73m 2 CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m 2

9 Concrètement Femme caucasienne de 78 ans Créatinine : 18 mg/l Poids 51 kg Cockcroft : 20 ml/min MDRD : 28 ml/min/1.73m 2 Quelle valeur choisir? CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m 2

10 Comment adapter les doses chez l IRC. Le produit est à élimination hépatique : «faux ami»

11 Modification pharmacocinétique en insuffisance rénale Modification de l absorption (variation de ph gastrique) Modification de la liaison à l albumine : modification du vol. de distribution Modification de l activité de certains cytochromes.

12 Comment adapter les doses chez l IRC. Le produit est à élimination hépatique : «faux ami» Le produit est à élimination rénale : «facile!»: adaptation des doses en fonction du DFG Vidal, GPR

13 Problème de l estimation du DFG Comment estimer le DFG? Que faire de cette estimation?, quelle vision critique?

14 L IRC gériatrique: un tsunami annoncé? Patients IRCT incident débutant la dialyse : Nephronor Répartition des Incidents selon l'âge nombre de patients < >90 Age médian : 71 ans tranche d'âge

15 Enquête transversale Clairance urinaire de l Inuline chez 70 hommes par tranche d âge Patients hospitalisés (hors Mal rénale diagnostiquée comme telle en 1950) et membre du personnel Davies and Shock, J Clin Invest 29:

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17 Quand parler d IRC perspective historique. NKF-KDOQI (2002) CKD DEFINITION AND CLASSIFICATION SYSTEM Define chronic kidney disease (CKD) and to classify its stages, irrespective of underlying disease Evaluate laboratory measurements for the assessment of kidney disease Associate the level of kidney function with complications of CKD Stratify the risk of loss of kidney function (ESRD) and development of cardiovascular disease (CVD) and other complications of CKD Classification system was to be applied to both population analysis and to individual patient management

18 Clinical Actions for Progressive Stages of CKD CKD Stage Risk Description At increased risk Kidney damage 1 with normal or GFR GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Action * 90 with CKD risk factors 90 Evaluate for CKD Reduce/control CKD risk factors Diagnose and treat comorbid conditions Address progression factors Reduce/control CVD risk factors 2 Kidney damage with mild GFR Estimate progression *All actions for prior stages 3 Moderate GFR Severe GFR Kidney failure <15 or dialysis Evaluate and treat complications *All actions for prior stages Prepare for kidney replacement Evaluate and treat complications Kidney replacement if uremia present *Actions for each progressive stage of CKD also include all the actions for prior stages. NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1-S266.

19 Définition de la MRC : les prérequis Avant ANAES 2002

20 Maintenant Stade DFG (ml/min/1,73m²) 1 : 90 Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté 2 : entre 60 et 89 Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué 3 : entre 30 et 59 Insuffisance rénale chronique modérée 4 : entre 15 et 29 Insuffisance rénale chronique sévère 5 : < 15 Insuffisance rénale chronique terminale * Avec marqueurs d atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois. Société de Néphrologie 24 janvier 2009

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22 Comment estimer le DFG?

23 Marc Froissard 2009.

24 Les formules basées sur la créatinine Cockcroft MDRD Population Canada 1976 USA 1999 N GFR moyenne Référence Clairance créatinine iothalamate Assay Jaffé Jaffé cinétique % femme 4 40 % black 0 (?) 12 Age moyen Poids moyen Correction par SC non oui

25 Formule de Cockroft. Prédit la clairance de la Créat et non pas le DFG C (ml/min) = [140 - âge (années)] x poids (en kg) / 72 x créatininémie (mg/100ml) auteurs estimaient que la production de créatinine chez la femme était de 15 % inférieure à celle de l homme à âge et à poids égal. K = 1 pour les hommes et 0,85 pour les femmes. Résultat non standardisé à la surf corporelle Cockroft, Nephron 1977

26 Validité de la formule de Cockroft. Comparaison à l'inuline : 2 études seulement Cockroft sous estime le DFG/inuline dans une population avec un DFG plutôt élevé. ANAES 2002

27 Validité de la formule de Cockroft. Comparaison aux méthodes isotopiques ANAES 2002 CG surestime pour des valeurs basses de DFG. Cockroft : abandonné dans les recommandations 2009.

28 Quid de la formule de Cockroft. Performance de prédiction de la formule de Cockcroft et Gault varie selon le niveau de DFG. sous-estime le DFG lorsque le DFG est supérieur à ml/min surestime le DFG lorsque celui-ci est inférieur à 50 ml/min. National Kidney Foundation : biais (écart systématique par rapport à la méthode de référence) variable selon les études de 14 à +25 % mais performance de l équation jugée suffisante, puisque la majorité des mesures (75 %) se situait dans les 30 % de la valeur du DFG mesurée par la méthode de référence.

29 1628 patients Créat : mg/l Mal Ral de toute cause GFR mesuré par 125Iiothalamate. «Création» de nouvelles formules de prédiction du GFR.

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31 Formule MDRD Formule MDRD simplifiée 186 X (Créat (mg/gl)) X (Age) x (0.742 fem) x (1.212 Black)

32 MDRD fait mieux que le Cockroft Froissard M

33 Pour les patients avec IR : pas de différence. Froissard M

34 850 pts bilan cardio-vasc Enzym. Creat< 15 mg/l 18 à 93 ans BMI : 15 à 58 Clairance 99Tc-DTPA MDRD et Cockroft Jaffe (historique) et enzymatique MDRD> Cockroft

35 Obésité : CK surestime, MDRD sous estime : rien ne marche

36 26 patients ans BMI : Créat : Comparaison : Inuline, MDRD, Cockroft. Cockroft : surestimation par rapport a l inuline : 34% MDRD : meilleur en IRCT que le Cockroft.

37 En synthèse. Mdrd globalement plus performant que le Cockroft. Limité pour des valeur normales (basses) de créatininémie : peu de valeur diagnostique au delà de 60 ml/min/1.73 m 2 En 2009, la Société de Néphrologie a recommandé d abandonner la formule de Cockcroft-Gault et d utiliser l équation MDRD.

38 Calibration pourquoi :IDMS sensibilité extrême de la formule pour les valeur très basses. CV important dans les valeurs basses Nécessaire d utiliser une standardisation IDMS.

39 En pratique Après la phase Cockroft: passage au MDRD. Pas plus compliqué (pas de poids) Interprétation > 60, pas forcément de Interprétation > 60, pas forcément de valeur

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41 Formule CKD-EPI

42 Bénéfice «clinique» de la formule?

43 Pose pb de faisabilité labo : peu de labo utilise une technique enzymatique, cout>jaffe.

44 Patients >65 ans F Vrtovsnik mgfr : Cr 51 -EDTA

45 Pour les patients âgés de plus de 75 ans : validation des 2 formules MDRD et CKD-EPI.

46 Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. 394 pts; >74 ans Performances CKD-EPI>MDRD : marginally better «In our hands, in the elderly, both equations appear to work reasonably and broadly equivalently». Lamb E

47 455 patients d un centre de cancérologie : comparaison de différentes formules d estimation à une détermination instrumentale du DFG (DTPA- Tc). Comparaison des concordances de doses de chimiothérapies calculées avec ces formules.

48 IBW : ideal body w

49 Problème des cas particuliers: Qui est (ou sera ) le plus malade? 38 ans, 100kg, Creat: 13.5 mg/l Cockroft = 107 ml/mn MDRD : 59 ml/min/1.73m2 CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2 82 ans, 60 kg, Creat =12 mg/l. Cockroft = 48 ml/mn. MDRD : 59 ml/min/1.73m2 CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2

50 Avantages et inconvénients des différentes méthodes directes de détermination Inuline Élimination rénale par filtration glomérulaire exclusive Absence de métabolisme extra rénal Clairance plasmatique et urinaire 51Cr-EDTA 125I-iothalamate 99mTc-DTPA Injection unique d une faible dose suivie de prélèvements sanguins Clairance plasmatique et urinaire Précision de la mesure Iohexol Injection unique d une faible dose suivie de prélèvements sanguins Précision de la mesure Épreuve longue Nécessité d une perfusion continue Techniques de dosage délicates Limites d utilisation chez le diabétique Substances irradiantes Injection uniquement dans les laboratoires agréés Contrôle de la qualité du marquage nécessaire et période physique courte pour le 99mTc- DTPA Sécrétion tubulaire pour le 125I-iothalamate Praticabilité réduite du fait de l HPLC CI allergie PdC iodés

51 Dernière limite : la cohérence des méthodes. Méthodes estimation du DFG????

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55 Estimation DFG et adaptation des doses : un slogan!

56 Estimation du DFG : réalité plus complexe. Connaître les limites des formules. Etre systématiquement méfiant chez sujet agé, dénutri. Peu d avantage au CK, beaucoup de risque. Pas de bénéfice évident au CKD-EPI : la formule MDRD reste un bon compromis. Cas particulier : mesure directe du DFG.