Apport de la pharmacocinétique au suivi thérapeutique pharmacologique

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1 Apport de la pharmacocinétique au suivi thérapeutique pharmacologique Pr F. STANKE-LABESQUE Laboratoire de pharmacologie CHU Grenoble INSERM 1042

2 Voies d administration Médicament = Principe(s) actif(s)+ excipients Effet(s) Pharmacologique(s) Devenir du médicament dans l organisme Effet du médicament sur le site d action Pharmacocinétique Pharmacodynamie Etude de la relation dose-concentration Etude de la relation dose/concentration-effet

3 Principaux paramètres pharmacocinétiques Au choix : demi-vie d élimination, clairance, biodisponibilité, volume de distribution Etapes Pharmacocinétiques Résorption Distribution Métabolisation Elimination Paramètres Pharmacocinétiques????

4 Principaux paramètres pharmacocinétiques Etapes Pharmacocinétiques Résorption Distribution Métabolisation Elimination Paramètres Pharmacocinétiques Biodisponibilité Volume de distribution Clairance Clairance et demi-vie d élimination

5 Quelques définitions Biodisponibilité : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale + Tmax Volume de distribution : volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à sa concentration tissulaire Clairance : Volume de plasma épuré de la substance par unité de temps Demi-vie d élimination : temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de principe actif soit divisé par 2

6 Pharmacocinétique et développement des médicaments Minasian et al, Clin Pharmacol Ther 2014

7 STP définition TDM is the measurement and interpretation of drug concentrations in biological fluids so as to determine the correct drug dosage for an individual patient».

8 Suivi Thérapeutique Pharmacologique Pré-requis pharmacologiques L effet thérapeutique n est pas directement mesurable Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité

9 Notion de suivi thérapeutique pharmacologique proportionalité dose/effet pharmacologique donc effet clinique Log [concentration]

10 Suivi thérapeutique Pharmacologique Pré-requis pharmacologiques L effet thérapeutique n est pas directement mesurable Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité Médicaments à marge thérapeutique étroite

11 Médicaments à marge thérapeutique Effet Effet bénéfique étroite Effet indésirable CE 50 CT 50 Log [concentration en PA] Risque d inefficacité risque accru de toxicité Index (ou marge) thérapeutique

12 Suivi thérapeutique Pharmacologique L effet thérapeutique n est pas directement mesurable Il existe une relation concentration/efficacité et/ou concentration/ toxicité Médicament à marge thérapeutique étroite Grande variabilité inter-individuelle de la relation dose-concentration Variabilité intra-individuelle faible ou prévisible chez un même patient

13 Cyclosporin (ng/ml) Grande variabilité inter-individuelle des concentrations de médicaments AUC 0-4 Time post-dose (hours)

14 Ribavirin (mg/l) Grande variabilité inter-individuelle des concentrations résiduelles de ribavirine 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 0 d0 w1 w2 w4 w12 Weeks of treatment n=36, genotypes 1 or 4, naifs Ribavirine : 1000 mg/j Ribavirine concentration à S4 : mg/l, CV =53 % Larrat et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003

15 Grande variabilité interindividuelle Faible variabilité intra-individuelle Concentrations de ribavirine dans le serum Variabilité intra individuelle : 13 % Jen et al, Ther Drug Monitor 2000; 22:

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17 Facteurs de variation des [C]plasmatiques voie d'administration forme galénique posologie durée, séquence d'administration constantes pk du médicament Vd Cl T1/2 biodisponibilité physiologie, pathologie, environnement,

18 Quels sont les différents paramètres pharmacocinétiques utiles au STP?

19 Quels sont les différents paramètres pharmacocinétiques utiles au STP?

20 Principales particularités pharmacocinétiques Au choix : Nouveau né Femme enceinte Sujet âgé Vd molécules lipophiles Vd molécules hydrophiles Clairance hépatique Clairance rénale

21 Paramètres pharmacocinétiques et contexte physiologique Au choix : Nouveau né Femme enceinte Sujet âgé Vd molécules lipophiles Vd molécules hydrophiles Clairance hépatique Clairance rénale

22 Clairance de la laomtigine (L/Kg/jour) Ex : Pharmacocinétique des antiépileptiques chez la femme enceinte 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 Post conception TM1 TM2 TM3 post partum Augmentation du nombre de crises d épilepsie chez toutes les patientes Augmentation des posologies de lamotrigine pendant la grossesse Surdosage au post partum Tran et al, Neurology 2002

23 Dans quelles situations ces paramètres sont ils sujets à variation? Physiologie : nouveaux nés, enfants, sujets agés, femmes enceintes Pathologie : insuffisance rénale, insuffisance hépatique Patients de réanimation Patients polymédiqués : interactions d ordre pharmacocinétique : induction, inhibition Populations cibles pour lesquelles le STP est recommandé

24 STP : Quels paramètres mesurer?

25 STP de la CsA : quel paramètre? Par la mesure de l AUC0-12h Bon index de l exposition totale Bonne corrélation avec l incidence du rejet aigu Mais non réalisable de façon quotidienne en pratique clinique

26 STP de la CsA : quel paramètre? Cyclosporin (ng/ml) AUC 0-4 Time post-dose (hours) Grande variabilité des [CsA] durant les 4 premières heures

27 STP de la CsA : comment? Cantarovich et al, Transplantation : 1621

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30 STP : Quels paramètres mesurer?

31 La concentration résiduelle Exemple du tacrolimus <3 mois 3-12 mois >12 mois R 2 0,76 0,64 0,67 Saint-Marcoux et al Ther Drug Monit 2013; 35:322

32 STP : Quels paramètres mesurer?

33 L aire sous la courbe Exemple de l acide mycophénolique AUC 0-12h est le meilleur index d exposition Mais difficilement réalisable en pratique clinique Mourad et al Clin Chem 2001; 47:88

34 STP du MPA C 0 vs AUC 0-12 h AUC 0-3 h vs AUC 0-12H MPA AUC 0-12 h (mg/h/l)

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36 The consensus of the group is that TDM remains a critically important research tool, indicated to individualize mycophenolate dosing, and may further optimize the care of our kidney transplant population. Individualization of MMF dose by TDM based on MPA AUC is a way for overcoming the problems of interpatient variability and time dependent variation of the pharmacokinetics of MPA. Transplantation Reviews 2011; 25:58-64

37 Quand faire le STP? A l état d équilibre des concentrations Après 5 T1/2 Après une dose de charge Dose de charge = Vd x Css

38 Quand faire du STP? STP et interaction médicamenteuse

39 Concentration CsA (µg/l) Association d un inhibiteur enzymatique (CytP450) HAART = Ténofovir + 3TC + lopinavir/ritonavir (400/100 mg) Posologie CsA (mg/j) Réduction d emblée de la posologie de l immunosuppresseur (d un facteur 2) STP rapide (dans les 2 jours) 0 Vogel et al, Liver Transplantation 2004

40 Association d un inducteur enzymatique Efavirenz 600 mg Zidovudine 300 mg x 2 Lamivudine 150 mg x 2 Tseng et al, N Eng J Med 2002; 16: