RECOMMANDATIONS SUR LA PREVENTION ET LA GESTION DES EFFETS INDESIRABLES DES CHIMIOTHERAPIES PER OS

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1 RECOMMANDATIONS SUR LA PREVENTION ET LA GESTION DES EFFETS INDESIRABLES DES CHIMIOTHERAPIES PER OS Projet pilote : Prise en charge des toxicités des chimiothérapies par voie orale indiquées en hématologie NOTE DE CADRAGE Institut National du Cancer (INCa). B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 1

2 SOMMAIRE 1. CONTEXTE OBJECTIFS MÉTHODE SYNTHESES DES DONNEES DE LA LITTERATURE ELABORATION DU DOCUMENT «GESTION DES EFFETS INDESIRABLES ASSOCIES A L UTILISATION D UNE CHIMIOTHERAPIE PAR VOIE ORALE» PRODUCTION INITIALE EN HEMATOLOGIE ORGANISATION DE L EXPERTISE DELAIS PREVISIONNELS DISPOSITIF DE PREVENTION DES CONFLITS D INTERET... 9 ANNEXES...11

3 1. CONTEXTE Le nombre de patients ayant un cancer et recevant une chimiothérapie administrée par voie orale a augmenté de façon importante ces dernières années. Ce phénomène s explique d abord par un nombre croissant de molécules per os disponibles. Par ailleurs, plus de la moitié des molécules per os qui sont arrivées sur le marché depuis 2001 appartiennent à la classe des thérapies ciblées et plus précisément à celle des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Ces thérapies ciblées se distinguent souvent des chimiothérapies conventionnelles par une prise au long cours, jusqu à progression de la maladie ou intolérance. La population prévalente des patients recevant une chimiothérapie par voie orale augmente en conséquence, les patients pouvant rester sous traitement plusieurs années. Les chimiothérapies par voie orale ne sont pas une simple alternative à la voie injectable. Mis à part le cas des quelques molécules cytotoxiques, il n y a le plus souvent pas d équivalent injectable des molécules per os ; aucun ITK n est ainsi disponible par voie injectable. Au-delà d une modalité d administration différente, les chimiothérapies per os sont le plus souvent des innovations thérapeutiques 1 ayant démontré un gain d efficacité soit chez des patients en situation d échec thérapeutique soit en première ligne de traitement. Certaines sont devenues le traitement de référence dans l indication qu elles traitent ; c est le cas de l imatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Pour autant, la fréquence des effets indésirables associés aux chimiothérapies per os et leurs niveaux de gravité restent élevés. Les équipes hospitalières sont d ailleurs fortement sollicitées par les patients pour faire face à ces toxicités qui apparaissent le plus souvent en ville. Les professionnels de santé de ville (médecins généralistes, pharmaciens d officine, infirmiers libéraux) sont également concernés par la prise en charge de ces patients. Un état des lieux, réalisé par l INCa, a permis d identifier différentes initiatives locales autour du suivi des patients traités par chimiothérapies orales, dont l élaboration et la diffusion de documents d information. L existence de ces outils témoigne d un besoin pour le terrain. Toutefois, ceux-ci ne couvrent pas l ensemble du territoire et des différences existent entre eux. Il existe donc un besoin de mettre à disposition, notamment pour les professionnels de santé de ville, une information au niveau national sur la toxicité des chimiothérapies administrées par voie orale. La diffusion d une recommandation à tous les professionnels de santé susceptibles de rencontrer ces patients pourrait permettre de gérer plus efficacement les toxicités les moins graves, d éviter le recours à certaines hospitalisations et d orienter rapidement les patients nécessitant une prise en charge spécialisée en cas de toxicités plus importantes (notamment lorsqu un arrêt de traitement ou une adaptation de la posologie peuvent être requis). L amélioration de la tolérance devrait également être associée à une meilleure observance du traitement et de ce fait à une plus grande efficacité. En outre, ces recommandations devraient permettre d homogénéiser la prise en charge sur le territoire. 1 Sur la prériode , plus de 50% des indications des chimiothérapies per os qui ont été évaluées par la Commission de la transparence ont obtenu une Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) de niveau I (majeure) à III (modérée). B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 3

4 Enfin, elles seront le socle d une information de référence à destination des patients qui sera produite en miroir. Ce projet constitue la mise en œuvre de l action 3.1 du Plan cancer Action 3.1 : Définir les bonnes pratiques d utilisation des chimiothérapies orales pour accompagner les professionnels en ville et à l hôpital. Définir des guides nationaux précisant les modalités d utilisation des chimiothérapies orales, les conditions de prévention et de gestion des toxicités afférentes à ces médicaments sur la base des travaux déjà initiés en région par les OMEDIT et RRC. 2. OBJECTIFS Ce projet a pour objectif de produire et diffuser des recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge des toxicités des chimiothérapies per os, aux professionnels de santé dont les patients sont concernés par ces traitements. Ces recommandations doivent permettre de garantir une gestion de ces toxicités qui soit homogène sur l ensemble du territoire et à tout moment de la prise en charge, y compris pendant le temps ambulatoire, en tenant compte du rôle des différents professionnels de santé. Ce travail, issu des données de la littérature et de l avis d experts, présentera par molécule et par type d effets indésirables les éléments cliniques, biologiques et radiologiques adaptés au suivi des patients recevant une chimiothérapie per os ainsi que les mesures préventives pour éviter l apparition de ces toxicités et la conduite à tenir en cas de toxicité avérée. Il s agira d une description non exhaustive des effets indésirables mais centrée sur ceux qui nécessitent une prise en charge spécifique (en termes de prévention, de suivi ou de gestion), compte tenu en particulier de leur fréquence élevée ou de leur gravité. Il s attachera également à expliciter la façon dont les actions de soins des professionnels de santé de ville s articulent avec celles des équipes hospitalières, en particulier les spécialistes en cancérologie. La gestion des effets indésirables des chimiothérapies per os sera présentée en spécifiant les toxicités (selon la nature de l effet indésirable et son niveau de gravité) qui nécessitent de réorienter impérativement le patient vers son équipe de soins spécialisés en cancérologie et/ou le recours à une hospitalisation en urgence. La pertinence d une déclinaison de ce travail dans un second temps dans un outil plus complet (reprenant à la fois la gestion des toxicités mais également d autres données telles que les indications thérapeutiques, la posologie, les interactions médicamenteuses...) sera évaluée et notamment discutée avec le groupe de travail. 3. MÉTHODE Le travail relatif à la gestion des effets indésirables associés à l utilisation d une chimiothérapie par voie orale sera conduit par groupes de molécules. Les groupes seront faits par classes pharmaco-thérapeutiques. Ce choix a été fait en considérant que :

5 il existe des effets indésirables communs aux médicaments appartenant à une même classe pharmacologique (effet classe) ; les indications thérapeutiques des médicaments appartenant à une même classe pharmacologique concernent le plus souvent des populations de malades comparables et donc susceptibles d être pris en charge de façon comparable Synthèses des données de la littérature. Pour une classe pharmaco-thérapeutique donnée, une «synthèse» des données existantes relatives à la prévention et à la gestion des effets indésirables sera rédigée par l INCa et fournie comme base de travail pour les experts. La synthèse sera réalisée à partir des données issues des sources suivantes : Résumés des caractéristiques du produit 2 (RCP) des médicaments princeps de la classe pharmaco-thérapeutique ; Articles publiés et identifiés par notre recherche bibliographique Pubmed (équations de la recherche bibliographique en annexe). Un travail préliminaire a montré que le niveau de preuves des données publiées dans la littérature relatives à la prise en charge des toxicités des chimiothérapies per os était globalement faible. Dans le cas où la recherche bibliographique identifierait des essais cliniques, ceux-ci seront privilégiés. Dans le cas inverse, la sélection des articles retenus sera être adaptée et intégrera les données ayant un niveau de preuve plus faible (consensus d experts publiés notamment). Pour chacune des sources retenues, les données suivantes seront recueillies : nature de l effet indésirable ; examens cliniques, radiologiques ou biologiques à mettre en oeuvre pour détecter l effet indésirable ; mesures de prévention proposées pour éviter l apparition de l effet indésirable ; conduite à tenir lorsque l effet indésirable est apparu. Les bilans à réaliser à l instauration du traitement ne seront pas intégrés dans la synthèse des données de la littérature considérant que ces points ne relèvent pas du suivi des patients. Sauf cas particulier, les interactions médicamenteuses à éviter ne seront pas non plus relevées de façon systématique, considérant que l information est disponible de façon exhaustive dans le RCP de chaque spécialité. N.B. : Ne seront présentés dans ce document de synthèse que les effets indésirables pour lesquels il aura été retrouvé, dans les sources bibliographiques consultées, des recommandations en termes de prévention des toxicités, de surveillance avant l apparition de ces toxicités ou de conduite à tenir pour la gestion de ces toxicités une fois apparues. 2 Disponible sur le site de l European Medicines Agency. B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 5

6 3.2. Elaboration du document «gestion des effets indésirables associés à l utilisation d une chimiothérapie par voie orale» Pour chaque classe pharmaco-thérapeutique, la synthèse des données publiées sera fournie comme base de travail aux experts. La synthèse vise l exhaustivité cependant il est possible que certaines toxicités n aient pas encore fait l objet de publications sur leur prise en charge. Aussi, le périmètre des toxicités étudiées pourra être élargi sur avis d experts lors de la formulation des recommandations. Les experts auront pour missions : de formuler, les mesures préventives à mettre en oeuvre, les bilans et examens à réaliser pour le suivi du patient et la prise en charge des effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves qui sont associés aux chimiothérapies par voie orale, en particulier pour les toxicités nouvellements apparues avec ces thérapies orales ; d identifier ce qui devrait systématiquement être réalisé par l équipe hospitalière prenant en charge le patient pour son cancer, notamment en fonction du niveau de gravité de l effet indésirable Production initiale en hématologie Le nombre de chimiothérapies per os est important et pour chacune d entre elles, le nombre de toxicités pouvant survenir peut également être élevé. Par ailleurs, le niveau de preuve associé aux mesures préventives et à la gestion de ces toxicités apparaît le plus souvent faible. A titre exploratoire, les recommandations proposées ici concerneront la prise en charge des toxicités des chimiothérapies par voie orale indiquées en hématologie. Cette étape permettra d envisager de manière plus fine la conduite du projet pour les autres classes thérapeutiques en fonction des limites et des axes d amélioration qui auront été perçus à cette occasion. Le choix a été fait de débuter ce projet par les chimiothérapies orales non cytotoxiques indiquées en hématologie. Ces molécules peuvent être regroupées en trois classes pharmacothérapeutiques : les médicaments anti BCR-ABL (5 molécules) ; les analogues du thalidomide (3 molécules) ; les médicaments anti-jak (1 molécule). Les indications de ces molécules sont présentées en annexe. Le choix s est porté sur l hématologie suite à une analyse des données de l assurance maladie qui a révélé que la classe des antis BCR-ABL et la classe des analogues du thalidomide dans le traitement du myélome multiple étaient les classes les plus remboursées en euros et en nombre de boites). Il a été décidé de restreindre dans un premier temps ce projet aux molécules non cytotoxiques (thérapies ciblées et analogues de la thalidomide) par soucis de faisabilité et considérant que les cytotoxiques, molécules plus anciennes, ont des profils de toxicité mieux connus. Les cytotoxiques indiqués en hématologie seront traités dans un second temps.

7 3.4. Organisation de l expertise L expertise sera divisée en trois étapes : 1. Etape 1: proposition de recommandations par le groupe de travail Pour la première étape de ce travail, des experts seront sollicités afin d élaborer une première proposition de recommandations. Au-delà des prises en charges préventives et curatives des effets indésirables, cette première proposition devrait également préciser les prises en charge nécessitant impérativement un recours à une équipe hospitalière. Ce groupe d experts réunira des médecins ayant l habitude de prescrire les chimiothérapies per os concernées (pour cette phase pilote, il s agira en pratique d hématologues), de professionnels de santé de ville (médecins généralistes, pharmaciens, infirmiers) et de professionnels exerçant dans des structures ou réseaux dédiés à la gestion des chimiothérapies par voie orale. Les experts participant seront identifiés en lien avec les sociétés savantes et par appel à experts, après analyse de leurs liens d intérêt (voir infra 3.6). Au besoin, et après avis des experts, d autres disciplines pourront d ores et déjà être intégrées à cette étape si elles sont préssenties comme indispensables pour définir la prise en charge de quelques toxicités. La synthèse des données publiées de la littérature préparée par l INCa sera envoyée à chaque expert qui transmettra en retour ses propositions relatives à son champ de compétence. L INCa colligera l ensemble des propositions. L ensemble des experts sera ensuite réuni et les propositions faites pour chacune des molécules seront discutées collégialement pour aboutir à une première version de recommandations (1 ère réunion). 2. Etape 2 : relecture nationale Les propositions issues de l étape 1 seront soumises à l avis de relecteurs ( relecteurs sollicités). Ce panel de relecteurs intégrera des hématologues, des représentants de professionnels de santé de ville (médecins généralistes, infirmiers, pharmaciens). Si nécessaire, et sur avis du groupe d experts réunis à l étape 1, d autres disciplines pourront être intégrées à la relecture. Les relecteurs seront identifiés sur propositions : des sociétés savantes concernées (cf. SFH, CNMG, SFPO, AFIC), de l ensemble des 26 OMEDIT (en lien avec le RRC de leur région), d un appel à experts publié sur le site de l INCa ciblant hématologues, médecins généralistes, infirmiers et pharmaciens officinaux. Les commentaires issus de cette relecture seront colligés et présentés lors de l étape 3 au groupe de travail. 3. Etape 3 : formulation par le groupe de travail des recommandations relatives à la gestion des toxicités associées aux chimiothérapies orales. Le groupe de travail sera composé du groupe d experts ayant proposé les recommandations préliminaires soumises à la relecture nationale pouvant être élargi à d autres professionnels en fonction des retours de la relecture nationale. B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 7

8 La composition du groupe de travail devra permettre d intégrer toutes les compétences nécessaires pour la gestion des toxicités des chimiothérapies par voie orale et sera représentatif du mode d exercice. Le «groupe de travail» aura pour rôle de discuter de la formulation des recommandations au regard des commentaires issus de la relecture nationale. La faisaibilité en ambulatoire des éléments de conduite à tenir recommandés sera également questionnée. Résumé mobilisation des experts 1. Groupe de travail (propositions de recommandations préliminaires) Les experts mobilisés seront notamment : des hématologues (4 à 7 personnes) sur sollicitation de la SFH des médecins généralistes (3 à 4 personnes) sur sollicitation du CNMG des pharmaciens d officine et hospitalier (1 à 2 personnes) sur sollicitation de la SFPO des infirmiers (1 à 2 personnes) sur sollicitation de l AFIC Un appel à expert sera également publié en parallèle sur le site de l INCa pour permettre les candidatures spontanées. Il sera discuté avec les experts, lors de la mise en place du groupe de travail, de l intérêt d intégrer d autres disciplines. 2. Relecteurs [environ 80 personnes sollicitées dont a minima 30 médecins généralistes, pharmaciens et infirmiers] : Les relecteurs seront identifiés sur sollicitation de la SFH, CNMG, AFIC, SFPO, appel à experts et les OMEDIT (x26) Les disciplines à intégrer dans le panel de relecteurs seront discutées avec le groupe de travail. 3. Groupe de travail pouvant être élargi (consolidation des recommandations après intégration des commentaires issus de la relecture nationales) En plus des experts composant le groupe de travail ayant participé à la formulation des recommandations préliminaires, le groupe pourra être élargi à d autres experts en fonction des retours de la relecture nationale et ainsi inclure toutes les compétences nécessaires pour la gestion des toxicités. Ces experts seront identifiés sur sollicitation de leurs sociétés savantes et sur appel à experts. Des représentants de 1 à 2 OMEDIT ayant l expérience dans la production de fiche d informations sur la gestion de ces toxicités ainsi que des représentants des patients concernés par les molécules visées par l expertise seront invités à participer aux discussions.

9 3.5. Délais prévisionnels Le délais de production estimé pour l élaboration de recommandations sur la gestion des toxicités associées aux chimiothérapies per os sur ces 9 molécules en hématologie est estimé à 4 mois (cf. calendrier prévisionnel). Etape du projet Délai estimé Recherche des données de la littérature disponibles sur la gestion des toxicités des chimiothérapies per os pour les trois classes pharmaco-thérapeutiques, dont le recueil des informations disponibles auprès des laboratoires commercialisant les molécules concernées Rédaction d une synthèse des données identifiées. Envoi de la synthèse au groupe d experts en charge de proposer des recommandations préliminaires et retour des propositions de chaque expert (2 semaines) Synthèse des retours par l INCa (2 semaines) Réunion 1 : séance plénière. Discussion et validation des propositions de recommandations pour la gestion des toxicités associées aux chimiothérapies par voie orale. Finalisation du document et envoi en relecture nationale (1 semaine) Relecture nationale (3 semaines) Synthèse des commentaires parl INCa (2 semaines). Réunion 2 : groupe de travail Formulation des recommandations Finalisation pré-validation institutionnelle 4 semaines 4 semaines - 6 semaines - 2 semaines 3.6. Dispositif de prévention des conflits d intérêt Chaque participant au projet (Groupe de travail) remplira une déclaration publique d intérêts (DPI), qui sera analysée selon la grille de dépistage prévue par l INCa 3. En complément, pour garantir l indépendance de l expertise et la confidentialité des documents intermédiaires, l INCa a prévu la mise en œuvre des éléments suivants : Publication de toutes les DPI sur le site internet de l INCa Mise à disposition de tous les membres du groupe d une synthèse des déclarations des uns et des autres afin de favoriser la transparence, et mise en vigilance des coordonnateurs scientifiques et de l équipe projet INCa dans l animation des débats Distribution de la charte de déontologie et rappel des règles déontologiques en début de chaque réunion, 3 Le dispositif de prévention des conflits d intérêt et les déclarations d intérêt sont disponibles sur B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 9

10 En cas de risque de conflit(s) majeur(s), mise en œuvre par l équipe projet INCa des exclusions temporaires éventuelles décidées conjointement. A ce titre les dispositions prises, les noms des experts et les questions cliniques concernées sont précisées dans le document final.

11 ANNEXES Méthodologie pour l identification des articles publiés dans la littérature : exemple pour la classe pharmaco-thérapeutiques des médicaments ciblant BCR-ABL. Équation de recherche Medline (OvidSP) 1. (manag$ or guidelin$ or recommandation$ or prevent$ or detect$).ti. 2. (toxic$ or intolerant or side effect$ or risk$ or complicat$ or adverse event$ or induced).ti. 3. Consensus Development Conference, NIH.pt. 4. Consensus Development Conference.pt or 4 6. bosutinib.nm. 7. AP24534.nm. 8. imatinib.nm. 9. dasatinib.nm. 10. "4-methyl-N-(3-(4-methylimidazol-1-yl)-5- (trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-pyridin-3- ylpyrimidin-2-yl)amino)benzamide".nm. 11. or/ and 2 and limit 12 to (human and (english or french) and yr= ) and 13 Description de la recherche Recommandations Toxicité Consensus Groupe BCR-ABL* Limites (dates et langues) *Mots clés dépendant de la classe pharmaco-thérapeutique considérée. B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 11

12 Indications des chimiothérapies orales en hématologie et appartenant aux trois premières classes pharmaco-thérapeutiques traitées (anti BCR-ABL, thalidomide et ses analogue, anti-jak). Spécialité DCI Indications Bosulif bosutinib Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB) précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées. Glivec imatinib Patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie. Glivec imatinib Patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique. Glivec imatinib Patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention. Glivec imatinib Patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie. Glivec imatinib Patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) Glivec imatinib Patients adultes atteints d un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRalpha. Glivec imatinib Traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d un traitement chirurgical Iclusig ponatinib Leucémie myéloïde chronique (LMC) en ph ase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I Iclusig ponatinib Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib ou une intolérance au dasatinib et p our qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I

13 Jakavi ruxolitinib Traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle. Pomalidomide CLG pomalidomide Pomalidomide Celgene est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement Revlimid lenalidomide Revlimid est indiqué pour le traitement des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées Revlimid lenalidomide En association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Revlimid est indiqué chez les adultes. Sprycel dasatinib Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur. Sprycel dasatinib LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate. Sprycel dasatinib Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée. Tasigna nilotinib Traitement de la leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif en phase chronique et accélérée chez l'adulte avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur par imatinib Tasigna nilotinib Chez l adulte dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée Thalidomide CLG thalidomide En association au melphalan et à la prednisone, pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Thalidomide Celgene doit être prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses, B o n u s a g e d u M é d i c a m e n t - C h i m i o t h é r a p i e s p a r v o i e o r a l e N o t e d e c a d r a g e 13