Leucémie aiguë promyélocytaire : à propos d un cas clinique

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1 CLINIQUE THÉMATIQUE LEUCÉMIES À AIGUËS TAPER Leucémie aiguë promyélocytaire : à propos d un cas clinique Thomas Hueso a, Stéphanie Jouve a, Ouda Ghoual a, Véronique Salaun a, Michèle Malet a, *, Xavier Troussard a 1. Observation Monsieur N, 33 ans, est hospitalisé en hématologie en 2013 pour la prise en charge d une leucémie aiguë. Il a comme antécédents une pancréatite aiguë dans un contexte d alcoolisation aiguë et une cholécystectomie pour lithiases vésiculaires. A l examen clinique, le patient présente une fièvre à 38,6 C, un syndrome hémorragique avec des ecchymoses récentes sur les avant-bras et les jambes et une hypertrophie amygdalienne droite. Il n existe ni adénopathie palpable, ni d hépato-splénomégalie. Les résultats de l hémogramme sont les suivants : hématies : 2,21 T/L, hémoglobine : 6,6 g/dl, VGM : 92,9 fl, CCMH : 33,8 g/dl, réticulocytes : 62 G/L, plaquettes : 21 G/L, leucocytes : 5,38 G/L (polynucléaires neutrophiles : 0,16 G/L, polynucléaires éosinophiles : 0,11 G/L, polynucléaires basophiles : 0,05 G/L, lymphocytes : 1,61 G/L et monocytes : 0,11 G/L). L examen du frottis sanguin coloré au May- Grunwald-Giemsa (MGG) montre la présence de 60 % de blastes avec un noyau bilobé en aile de papillon évoquant des promyélocytes anormaux, certains ont des corps d Auer en fagots dans le cytoplasme. A noter l absence de schizocytes et d amas plaquettaires. Le myélogramme met en évidence une moelle infiltrée avec 74 % de blastes dystrophiques avec un noyau nucléolé, bilobé en aile de papillon, un cytoplasme très granuleux avec présence de nombreux corps d Auer parfois disposés en fagots à la coloration au MGG (figures 1 A à E). La réaction à la myélopéroxydase (MPO) est positive pour 100 % des blastes avec une forte intensité (figures 2 A à B). Le diagnostic de leucémie aiguë à promyélocytes (LAP) est retenu. Le bilan d hémostase montre un taux de prothrombine (TP) : 53 %, un fibrinogène : 0,8 g/l, le facteur V : 36 %, les facteurs VII+X : 65 %, le facteur II : 84 %, les complexes solubles sont positifs et les produits de dégradation de la fibrine (PDF) augmentés : 640 μg/ml. Ces résultats suggèrent la présence d une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). La clairance de la créatinine est à 90 ml/mn/1,73 m 2 au MDRD (modification of diet in renal disease). Le bilan hépatique est normal hormis une légère augmentation des a Laboratoire d hématologie Centre hospitalier universitaire de Caen Avenue de la Côte-de-Nacre Caen cedex * Correspondance malet-m@chu-caen.fr article reçu le 31 octobre 2014, accepté le 26 janvier Elsevier Masson SAS Tous droits réservés. gamma GT à 94 U/L (pour une norme entre 5 et 55 U/L). Les LDH sont augmentés à 546 U/L, la CRP est également élevée (114 mg/l). Aucun foyer infectieux n est retrouvé. A noter que les hémocultures et l examen cytobactériologique des urines sont stériles. L immunophénotypage par cytométrie en flux (CMF) sur la moelle met en évidence une population blastique représentant 66 % des cellules, positives pour CD117 (70 %), CD13 (97 %), CD33 (99 %), MPO (98 %) et CD64 (97 %), négatives pour HLADR et CD34, exprimant faiblement CD45 (figure 3). La biologie moléculaire détecte par RQ PCR (real time quantitative PCR) le transcrit PML-RARα de type bcr1 (figure 4). Le caryotype identifie la présence d une translocation t(15;17)(q22;q12) dans 4 mitoses sur 21 mitoses. Devant ce diagnostic de LAP (leucémie aiguë myéloïde type 3 classification de French-American-British FAB ou leucémie aiguë myéloïde avec t(15;17)(q22;q12) ; (PML/RARα) selon OMS 2008), le patient est inclus dans le protocole APL2006 qui compare à 2 ans la survie sans événement chez les patients traités par acide tout-transrétinoique (ATRA), trioxyde d arsenic (ATO) ou aracytine en consolidation associé à l idarubicine. Le patient est traité lors de l induction par ATRA : 45 mg/m 2 de J1 à J30, idarubicine : 12 mg/m 2 de J3 à J7 et cytarabine (aracytine) 200 mg/m 2 de J3 à J9. Le taux de plaquettes est maintenu au-dessus de 50 G/L par des transfusions répétées. La sortie d aplasie est obtenue à J26 après le début de l induction. Cliniquement, le syndrome hémorragique et l hypertrophie amygdalienne droite ont disparu. À J34, le patient est en rémission complète (RC) avec un myélogramme normal, un transcrit PML-RARα indétectable et un caryotype médullaire normal. Le patient bénéficie de 2 cures de consolidation dans le bras B par idarubicine : 12 mg/m 2 de J1 à J3 et ATRA 45 mg/m 2 de J1 à J15 à 1 mois d intervalle puis d un traitement de maintenance par ATRA, methotrexate et mercaptopurine pendant 2 ans. À 3 mois du traitement de maintenance, le patient est toujours en RC clinique, cytologique, cytogénétique et moléculaire. 2. Discussion 2.1. La leucémie aiguë à promyélocytes : un diagnostic clinico-biologique La LAP représente 1 % des hémopathies myéloïdes et atteint principalement l adulte d âge moyen. La survie globale à 5 ans est de 62 % en Europe et s améliore REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL N 471 // 93

2 CLINIQUE Figure 1 Promyélocytes anormaux. A, B, C : sang ; D, E : moelle. x A A. MGG. B B. MGG. C C. MGG. D D. MGG. E E. MGG. A Figure 2 Promyélocytes anormaux. A : sang ; B : moelle. x A. MPO coloration à la pyronine. B. MPO coloration à la pyronine. Figure 3 Aspects en cytométrie en flux (CMF) de la LAP avec des promyélocytes exprimant faiblement CD45. B notamment ces dernières années, faisant de la LAP une leucémie de bon pronostic comparé aux autres leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Le risque de décès à 5 ans est plus élevé en Europe de l Est et du Sud, en rapport probablement avec un accès aux soins moins facile et à un manque de disponibilité des nouveaux traitements. Outre la répartition géographique, la mortalité est aussi liée à l âge du patient, avec un risque de décès plus élevé après 55 ans [1]. Le tableau clinique de la LAP associe une CIVD avec syndrome hémorragique, une pancytopénie, avec parfois la présence de promyélocytes anormaux sur le frottis sanguin. Les promyélocytes médullaires tumoraux sont hypergranuleux, dysmorphiques avec un haut rapport nucléo-cytoplasmique, les noyaux sont nucléolés bilobés en aile de papillon avec une chromatine fine. Au sein du cytoplasme, les granulations sont nombreuses et peuvent dissimuler le noyau. Il existe des corps d Auer disposés en fagots. La réaction à la MPO est fortement positive. Dans la forme variante de la LAP (20 % des LAP) [2], il existe une hyperleucocytose avec des promyélocytes comportant de rares granulations azurophiles de petite taille et des noyaux bilobés parfois nucléolés. La réaction à la MPO est aussi fortement positive. En CMF, les blastes n expriment pas HLADR, CD34, CD11a, CD11b et CD18, mais CD33 est fortement exprimé ainsi que CD117. Les marqueurs de différenciation granulocytaire CD13, CD65, CD15, CD35 ou CD10 sont négatifs ou faiblement exprimés. 20 % des LAP expriment le CD56 et ont un pronostic défavorable [3]. Le transcrit présent dans la LAP 94 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL N 471

3 LEUCÉMIES AIGUËS Figure 4 PML/RARa bcr1 au diagnostic. Seuil de détection est codé par un gène de fusion entre le gène du «retinoic acid receptor α» (RARα) localisé sur le chromosome 17 et «le nuclear regulatory factor gène α» (PML) localisé sur le chromosome 15. Trois points de cassure sur le gène PML ont été identifiés : bcr1, bcr2 et bcr3 responsables de la formation de trois transcrits différents. La cassure en bcr1 représente 60 % des cas, les cassures en bcr2 et 3 seraient plutôt associées aux formes variantes. Le transcrit de fusion est un promoteur de gêne qui inhibe la différenciation des promyélocytes induisant une accumulation de ces derniers dans la moelle [4]. Dans les LAP avec t(11;17)(q23;q12), 1 % des LAP, les promyélocytes ont un noyau rond, un aspect pseudo Pelger, un cytoplasme très granuleux sans corps d Auer. Le transcrit PML-RARα est la cible de l ATRA et de l ATO, faisant de la LAP le modèle de leucémogenèse le plus abouti avec des taux de rémission nettement supérieurs à ceux des autres leucémies aiguës Prise en charge initiale La LAP est une urgence hématologique. Dès le diagnostic évoqué par le biologiste, la prise en charge doit être rapide et réalisée dans un service spécialisé. Le score de Sanz permet de classer la LAP en risque faible, intermédiaire ou haut risque. Ce score se base sur la numération des leucocytes et des plaquettes [5]. Ce score permet d orienter la prise en charge initiale ainsi pour les formes de risque bas et intermédiaire (leucocytes < 10 G/L), l ATRA est débuté à la dose de 45 mg/m 2, 1 à 3 jours avant le début de la chimiothérapie. Dans les formes à haut risque (leucocytes > 10 G/L, plaquettes < 40 G/L), l ATRA et la chimiothérapie sont débutés de façon concomitante, afin d éviter le syndrome de différenciation majoré par l hyperleucocytose et l ATRA. C est dans les premiers jours que la mortalité est la plus élevée. Le taux de mortalité précoce est évalué entre 15 et 25 % durant l induction. Il est essentiellement lié à la CIVD et aux infections [6-8]. Une surveillance biologique rapprochée avec un hémogramme, un bilan d hémostase comprenant un TP, un temps de céphaline activée (TCA) et un fibrinogène, des complexes solubles et des PDF est préconisée tant que la CIVD est présente. Les transfusions plaquettaires et de plasma frais congelé permettent de maintenir la numération plaquettaire entre 30 G/L et 50 G/L et le fibrinogène supérieur à 1,50 g/l. Il n existe pas de recommandations pour l administration d héparine sauf REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL N 471 // 95

4 en cas de thrombose associée. Dans notre observation, l ATRA a été débuté 48 heures avant la chimiothérapie, à la dose de 45 mg/m 2 de J1 à J30, permettant d arrêter la CIVD. Quinze concentrés plaquettaires d aphérèse ont été nécessaires afin de maintenir les plaquettes au-dessus de 50 G/L. Le fibrinogène s est corrigé spontanément Le syndrome de différenciation : une complication majeure liée au traitement Le syndrome de différenciation est connu sous le nom d ATRA syndrome. Il est observé entre 2 et 21 jours après l introduction de l ATRA. Sa physiopathologie n est pas claire : il serait dû à un relargage cytokinique par les cellules blastiques en voie de différenciation. Les cytokines telles que l interleukine 1 (IL-1), IL-β, IL-6, IL-8 et le TNF-α (tumor necrosis factor α) sont responsables de lésions endothéliales induisant un syndrome de fuite capillaire. Les propriétés d adhésion des promyélocytes seraient également modifiées pouvant engendrer leur agrégation et leur migration vers les tissus. Le diagnostic est radio-clinique associant une prise de poids brutale avec un syndrome œdémateux, un infiltrat pulmonaire diffus bilatéral, des épanchements pleuro péricardiques et une insuffisance rénale aiguë [9]. Le traitement repose sur la corticothérapie : dexamethasone (10 mg/m 2 /12 h) et arrêt temporaire de l ATRA en cas d atteinte organique sévère. Le PETHEMA (Programa espanol de tratamientos en hematologia) propose une prise en charge prophylactique permettant de réduire de manière significative l incidence du syndrome de différenciation (11,3 % vs 16,6 % p = 0,07 dans l essai LPA 99) par 15 jours de corticoïdes à la dose de 2,5 mg/m 2 /12 h, suite à l introduction de l ATRA chez les patients ayant un diagnostic de LAP avec une leucocytose supérieure à 5 G/L. Cette prophylaxie n a cependant aucun impact sur la survie avec une mortalité liée à ce syndrome de l ordre de 1 % [10] L acide tout transrétinoique : avec ou sans chimiothérapie? L association ATRA + chimiothérapie est considérée comme le traitement de référence de la LAP avec des RC supérieures à 80 %. Cependant les effets indésirables ne sont pas négligeables notamment avec la toxicité cardiaque des anthracyclines [11]. Des rechutes extra-médullaires sont également constatées [12] ainsi que des cancers ou encore des syndromes myélodysplasiques secondaires [13]. L association ATRA+ATO permet d induire de façon synergique l apoptose des cellules leucémiques et la différenciation des promyélocytes en dégradant le transcrit de fusion PML-RARα essentiellement par l arsenic, l ATRA quant à lui permet de lever l inhibition du transcrit sur les gènes de la myélopoïèse [14]. Une étude de phase 3 randomisée multicentrique publiée en 2012 a permis de montrer la non infériorité de l association ATRA+ATO par rapport à ATRA + chimiothérapie en traitement d induction avec une survie sans événement à 2 ans évaluée à 97 % dans le groupe ATRA+ATO versus 85 % dans le groupe ATRA + anthracyclines (p : 0,02 étude de non infériorité) [15]. Concernant le traitement de maintenance, deux études randomisées ont permis de montrer un béné- fice sur le taux de rechute quel que soit le niveau de risque [16, 17]. Il comporte une chimiothérapie par mercaptopurine et méthotrexate associé à l ATRA. En France, ce traitement est donné de manière intermittente sur deux ans, aux États-Unis, il est donné de façon continue sur un an. Cependant, il n y a aucune donnée prospective sur une supériorité de l un ou de l autre Suivi de la maladie résiduelle Le transcrit PML-RARα est retrouvé dans 90 % des cas de LAP. Le suivi est validé chez les patients traités par ATRA + chimiothérapie, afin de dépister les rechutes moléculaires avant la rechute clinique. Les patients traités en rechute moléculaire (donc infra clinique) peuvent recevoir des doses moins fortes minimisant les effets indésirables. La MRD est réalisée en biologie moléculaire par RQ-PCR dans le sang ou la moelle. Cette technique est sensible ( ) et peut être standardisée. Réalisée en fin d induction, elle peut être positive même si le patient est en rémission hématologique. En fin de consolidation, elle a une valeur pronostique très importante [18]. Pour les patients traités par ATO en première ligne, une MRD positive en fin d induction serait prédictive d un risque augmenté de rechute [19]. À la fin du traitement de maintenance, la MRD est réalisée le plus souvent sur sang périphérique tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans minimum après la rémission complète. Pour les années suivantes, il n y a pas de recommandation précise mais un suivi annuel de la MRD pendant 10 ans est habituellement réalisé. 3. Conclusion La LAP est une urgence diagnostique et thérapeutique en hématologie. Elle doit être évoquée devant tout tableau de pancytopénie, associé souvent à un syndrome hémorragique justifiant une analyse rigoureuse du frottis sanguin à l issue de laquelle le biologiste peut aisément porter le diagnostic de LAP. Évoquer le diagnostic de LAP aboutit à une prise en charge dans un service spécialisé, justifie la réalisation d un myélogramme en urgence, et la mise en place d un traitement par ATRA sans attendre la confirmation diagnostique par la biologie moléculaire ou le caryotype. La CIVD et les infections restent les principales causes de mortalité précoce nécessitant un support transfusionnel et une surveillance clinico-biologique rapprochée. Depuis l avènement de l ATRA, le pronostic de la LAP s est transformé avec des taux de RC à 80 %. Cependant la chimiothérapie par anthracycline n est pas sans induire de toxicité au long terme. Aujourd hui, les hématologues se tournent vers l ATO qui, en association avec l ATRA, agit de façon synergique sur la cellule blastique avec une toxicité sur les tissus sains très faible et des taux de rémission similaires voire supérieurs à la chimiothérapie. Le suivi de la MRD par biologie moléculaire est essentiel à moyen et long terme permettant le diagnostic de rechute infra-clinique dont le traitement précoce pourra améliorer la survie des patients. Déclaration d intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d intérêts en relation avec cet article. 96 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL N 471

5 LEUCÉMIES AIGUËS Références [1] Sant M, Minicozzi P, Mounier M, et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age : results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol 2014;15 (9): [2] Sucic M, Zadro R, Burazer B, et al. Acute promyelocytic leukemia M3 : cytomorphologic, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular variants. J Hematother Stem Cell Res 2002;11(6): [3] Ferrara F, Morabito F, Martino B, el al. CD56 expression is an indicator of poor clinical outcome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with simultaneous all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18(6): [4] Bour G, Lalevee S, Rochette-Egly C. Protein kinases and the proteasome join in the combinatorial control of transcription by nuclear retinoic acid receptors. Trends Cell Biol 2007;17(6): [5] Sanz MA, Martin G, Gonzalez M, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracyclinemonochemotherapy : a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004;103(4): [6] Lehmann S, Ravn A, Carlsson L, et al. Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia : a population-based report from the Swedish adult acute leukemia registry. Leukemia 2011;25(7): [7] McClellan JS, Kohrt JE, Coutre S, et al. Treatment advances have not improved the early death rate in acute promyelocyticleukemia. Haematologica 2012;97(1): [8] Rashidi A, Riley M, Goldin TA, et al. Delay in the administration of alltrans retinoic acid and its effects on early mortality in acute promyelocytic leukemia : Final results of a multicentric study in the United States. Leuk Res 2014;38(9): [9] Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The retinoic acid syndrome in acute promyelocyticleukemia. Ann Intern Med 1992;117(4): [10] Sanz MA, Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocyticleukemia. Blood 2014;123(18): [11] Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin : a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97(11): [12] Specchia G, Lo-Coco F, Vignetti M, et al. Extramedullary involvement at relapse in acute promyelocytic leukemia patients treated or not with all-trans retinoic acid : a report by the Gruppo italiano malattie ematologiche del l adulto. J Clin Oncol 2001;19(20): [13] Lobe F, Rigal-Huguet A, Vekhoff B, et al. Myelodysplastic syndrome after acute promyelocytic leukemia : the European APL group experience. Leukemia 2003;17(8): [14] Lallemand-Breitenbach V, Guillemin MC, Janin A, et al. Retinoic acid and arsenic synergize to eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocyticleukemia. J Exp Med 1999;189(7): [15] Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369(2): [16] Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL group. Blood 1999;94(4): [17] Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al. All-trans-retinoic acid in acute promyelocyticleukemia. N Engl J Med 1997;337(15): [18] Grimwade D, Lo-Coco F. Acute promyelocytic leukemia : a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002;16(10): [19] Chendamarai E, Balasubramanian P, George B, et al. Role of minimal residual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy. Blood 2022;119(15): REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL N 471 // 97