Traitement des thromboses chez l enfant : médicaments antithrombotiques et fibrinolytiques

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1 Réanimation 2001 ; 10 : Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S /FLA RAPPORT D EXPERTS Traitement des thromboses chez l enfant : médicaments antithrombotiques et fibrinolytiques J. Camboulives*, O. Paut Département d anesthésie-réanimation pédiatrique, hôpital d enfants de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385, Marseille cedex 5, France (Reçu le 4 mai 2001 ; accepté le 6 mai 2001) Les données concernant l hémostase du nouveau-né renforcent l argument d un traitement anticoagulant en cas de complications thromboemboliques. Les recommandations établies pour le traitement de ces complications chez l adulte sont habituellement extrapolées à l enfant mais sont loin d être optimales car les particularités de l hémostase du nouveau-né vont influencer aussi bien le traitement anticoagulant que le traitement thrombolytique. Les données disponibles ne permettent pas de dire si la réponse au traitement thrombolytique est similaire ou différente de celle de l adulte. Cependant, la thrombolyse in vitro d un caillot de sang du cordon par la streptokinase, l urokinase (UK) et l activateur tissulaire du plasminogène (t-pa) est diminuée comparativement à celle de l adulte. Cette diminution de la réponse thrombolytique est due aux taux bas de plasminogène des nouveau-nés [1]. Quand la concentration en plasminogène est augmentée dans le sang du cordon, la réponse thrombolytique est restaurée. AGENTS ANTITHROMBOTIQUES ET THROMBOLYTIQUES UTILISÉS EN PÉDIATRIE Les agents antithrombotiques utilisés en réanimation pédiatrique sont l héparine, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et les anticoagulants par voie orale ou antagonistes de la vitamine K (AVK), les agents thrombolytiques comprennent la streptokinase (SK), l urokinase (UK) et l activateur tissulaire du plasminogène (t-pa). Héparine Les activités anticoagulante et antithrombotique de l héparine sont médiées par l antithrombine (AT) qui entraîne une inhibition de la thrombine et du facteur Xa. L héparine sert de catalyseur à la réaction thrombine antithrombine qu elle accélère près de mille fois. La concentration d AT est âge-dépendante avec des valeurs normales plus faibles chez le nouveau-né (0,51 U/mL) et le prématuré (0,14 U/mL). Chez le nouveau-né, on a rapporté à la fois une sensibilité et une résistance à l héparine comparativement à l adulte. Cette augmentation de la sensibilité est basée sur l effet de l héparine sur le temps de céphaline activée (TCA). L augmentation physiologique du TCA du nouveau-né, due à une diminution des facteurs vitamino-k-dépendants, lui confère cette sensibilité augmentée à l héparine pour ce test [2]. Au contraire, la résistance à l héparine est reflétée par des taux bas d antithrombine (AT) et sa capacité diminuée à inhiber la thrombine ou le facteur X activé (Xa) quand ces tests sont utilisés chez le nouveau-né [2]. Dans un modèle expérimental de thrombose néonatale, les porcelets sont résistants aux effets de l héparine comparativement aux porcs adultes. L augmentation des taux d AT ou de la concentration d héparine restaure l activité antithrombotique de l héparine. L utilisation de l héparine est également influencée par des données pharmacocinétiques. L héparine est éliminée plus rapidement chez le jeune enfant en raison d une augmentation de son volume de distribution. Ces observations suggèrent fortement que *Correspondance et tirés à part. Adresse jcamboulives@ap-hm.fr (J. Camboulives).

2 488 J. Camboulives, O. Paut la dose optimale d héparine peut différer chez le jeune enfant de celle de l adulte. Modalités thérapeutiques et surveillance Les doses thérapeutiques d héparine sont celles nécessaires pour atteindre les valeurs thérapeutiques retenues chez l adulte et basées sur le TCA. En l absence d essais cliniques chez l enfant, les valeurs thérapeutiques sont extrapolées de l adulte avec un TCA qui reflète une héparinémie de 0,2 à 0,4 U/mL (par titration à la protamine) ou une concentration d anti-xa de 0,3 à 0,7 U/mL. En raison des différences de sensibilité des réactifs utilisés pour le TCA, les laboratoires de coagulation doivent standardiser les valeurs de TCA correspondant à ces seuils thérapeutiques. Le protocole d administration de l héparine chez l enfant retenu dans la cinquième conférence de consensus américaine et proposé par Michelson et al. [3] tient compte d une relative résistance à l héparine chez le nourrisson de moins de un an (tableau I). L héparine est l anticoagulant de choix chez le nouveau-né. Les doses recommandées pour l héparinisation du nouveau-né reposent sur des évidences faibles, car ce traitement n a jamais été évalué par des études contrôlées appropriées en cas de thrombose néonatale. Dans une étude non contrôlée incluant 15 patients présentant une thrombose, l héparine a été utilisée chez le nouveau-né à une dose de charge de 50 à 100 U/kg suivie d une perfusion continue à la posologie moyenne de 27 U kg 1 h 1 [4]. Dans son rapport scientifique et de standardisation, le sous-comité américain sur l hémostase néonatale recommande, pour le traitement anticoagulant en cas de thrombose néonatale, une posologie de départ d héparine basée sur cette étude : 50 U/kg en dose de charge et 20 U kg 1 h 1 en entretien [5]. La perfusion continue est la voie d administration préférée en raison de la courte demi-vie d élimination de l héparine (35 à 42 minutes chez le nouveau-né) [4]. Le plus grand volume de distribution rend compte de cette clairance plus rapide. Il explique également la nécessité d augmenter la dose d héparine (en kilogramme de poids) pour obtenir des concentrations comparables à celles de l adulte. Il n existe pas de valeurs thérapeutiques validées pour contrôler un traitement par l héparine chez le nouveau-né. Dans l étude précédente, un taux thérapeutique de 0,3 à 0,5 U d héparine par ml était arbitrairement choisi [4]. Comme on l a vuprécédemment, le dosage de l anti-xa ou la titration de protamine sous-estime la concentration d héparine dans le plasma du nouveau-néàmoins que le déficit en AT III soit corrigé dans ce test. La méthode idéale pour la surveillance d un traitement par l héparine chez le nouveau-né doit être non seulement précise, sensible, spécifique mais aussi réalisable en microméthode. Effets secondaires Les complications les plus importantes de l héparinothérapie sont le saignement, l ostéoporose et la thrombopénie induite par l héparine. En pédiatrie, la fréquence de saignements importants, justifiant une transfusion sanguine, ou d hémorragies intracérébrales est estimée à seulement 2 % [6]. En raison de l élimination rapide de l héparine, l arrêt de la perfusion permet habituellement de contrôler le saignement. En cas de nécessité immédiate, l administration intraveineuse de protamine permet de neutraliser l activité anticoagulante de l héparine Héparines de bas poids moléculaire Les HBPM possèdent une forte activité anti-facteur Xa et une faible action vis-à-vis du facteur IIa. Le rapport activité anti-xa / activité anti-iia est supérieur à quatre. En raison de cette propriété, la surveillance d un traitement par HBPM, quand elle est indiquée, ne doit pas Tableau I. Protocole pour l administration d héparine et son ajustement en pédiatrie (d après [3]). 1. Dose de charge : héparine 75 U/kg en 10 min 2. Dose d entretien initiale : 28 U kg 1 h 1 pour les nourrissons de moins de 1 an 3. Dose d entretien initale : 20 U kg 1 h 1 pour les enfants de plus de 1 an 4. Ajuster l héparine pour maintenir le TCA à s (en admettant qu il reflète un taux d anti-xa de 0,30 0,70 U/mL) TCA(s) Bolus (U/kg) Arrêt (min) Changement de dose (%) Repétition du TCA < h h jour suivant h h > h 5. Faire un TCA 4 h après la dose de charge d héparine et 4 h après chaque changement de la vitesse de perfusion 6. Quand le TCA est à des valeurs thérapeutiques, un TCA quotidien suffit TCA : temps de céphaline activée ; Xa : facteur X activé.

3 Traitement des thromboses chez l enfant 489 être effectué par un TCA mais par un dosage de l anti- Xa. Les HBPM présentent une biodisponibilité proche de 100 %. Après injection sous-cutanée, le pic plasmatique est atteint vers la troisième heure. L activité anti-xa persiste pendant au moins 18 heures après l injection. L utilisation des HBPM présente de nombreux avantages chez l enfant : pharmacocinétique plus prévisible que celle de l héparine et surtout facilité d administration par voie sous-cutanée, à raison d une injection toutes les 12 heures ou à l aide d un cathéter souscutané laissé en place [7]. Les posologies d HBPM ont été peu étudiées chez l enfant. Une étude de niveau 4 a étudié les doses d énoxaprarine (Lovenoxt)nécessaires pour obtenir des taux thérapeutiques d anti-xa [7]. Les nouveau-nés et les nourrissons de moins de deux mois nécessitent des doses supérieures (1,5 mg/kg, toutes les 12 h) à celles des enfants plus grands (1 mg/kg toutes les 12 h). La durée du traitement est habituellement de 14 jours. Comparativement à l héparine, le coût d un traitement par HBPM est réduit de 30 % en raison d une diminution des examens biologiques et du temps d administration de l héparine. Anticoagulation par voie orale Les antivitamines K inhibent de façon compétitive la vitamine K. En raison d un déficit physiologique en facteurs vitamino-k-dépendants chez le nouveau-né et du risque de saignement, l utilisation d AVK doit être évitée durant le premier mois de vie [5]. La warfarine ou Coumadinet est l agent le plus largement utilisé en Amérique du Nord chez l enfant [8]. L activité anticoagulante obtenue avec les AVK est mesurée par le temps de prothrombine (TP) sensible à une diminution des facteurs II, VII et X. Cette sensibilité est cependant très variable selon le réactif utilisé.la mesure du TP a été standardisée à l aide d un indice de sensibilité ou ISI (International Sensitivity Index). L INR (International Normalized Ratio) a permis d homogénéiser les résultats provenant de laboratoires différents : INR = (TP patient / TP contrôle) ISI Les valeurs thérapeutiques de l INR recommandées chez l enfant sont extrapolées de celles de l adulte, avec un INR entre 2 et 3 en cas de thrombose veineuse et entre 2,5 et 3,5 en cas de valve cardiaque mécanique [9]. Cinq publications fournissent des informations sur la dose de charge d anticoagulants par voie orale : quatre sont de niveau 5 et une de niveau 4 [9-13]. Sur les sept publications qui fournissent des informations sur les doses d entretien nécessaires pour obtenir un INR entre 2 et 3, cinq sont de niveau 5 et deux de niveau 3 [9-14]. L étude la plus importante portant sur 115 patients trouve que le nourrisson nécessite des doses plus importantes de warfarine (0,32 mg/kg) que le grand enfant (0,09 mg/kg) pour maintenir un INR entre 2 et 3 [9]. Un protocole d anticoagulation par warfarine est proposé (tableau II). En respectant les niveaux d activité anticoagulante préconisés, les AVK ont une bonne tolérance. Tous les auteurs s accordent pour dire que la surveillance d un traitement par AVK est difficile chez l enfant [9-15]. En dehors des modifications tenant au régime alimentaire, de nombreux médicaments peuvent interférer avec les AVK, de même que les variations tenant à l âge du patient. Une surveillance par TP sur sang total en prélèvement capillaire a été récemment introduite en pédiatrie avec de bons résultats [16]. Tableau II. Protocole d anticoagulation par voie orale pour maintenir un International Normalized Ratio entre 2 et 3 chez l enfant (d après [9]). 1.Jour1:sil INRdedépart est entre 1 et 1,3 : dose initiale de warfarine (Coumadinet) = 0,2 mg/kg per os 2. Jours 1 à 4:sil INR est : INR Action 1,1 1,4 Répéter la dose initiale 1,5 1,9 50 % de la dose initiale 2,0 3,0 50 % de la dose initiale 3,1 3,5 25 % de la dose initiale > 3,5 Arrêt jusqu à un INR < 4,5 et ensuite repartir à 50 % de moins que la dose précédente 3. Après 4 jours. Doses d entretien recommandées INR Action 1,1 1,4 Augmentation de 20 % de la dose précédente 1,5 1,9 Augmentation de 10 % de la dose précédente 2,0 3,0 Pas de modification 3,1 3,5 Diminution de 20 % de la dose > 3,5 Arrêt, faire un INR chaque jour jusqu à un INR < 3,5 et repartir ensuite à 20 % de moins que la dose précédente INR : International Normalized Ratio.

4 490 J. Camboulives, O. Paut Tableau III. Traitement thrombolytique en pédiatrie : thrombolyse systémique *(d après [3]). Charge Entretien Examens UK U/kg U kg 1 h h Fibrinogène,TT, TP, TCA SK U/kg U kg 1 h h Idem t-pa Aucune 0,1-0,6 mg kg 1 h 1 pendant 6 h Idem UK : urokinase ; SK : streptokinase ; t-pa: activateur tissulaire du plasminogène ; TT : temps de thrombine ; TP : temps de prothrombine ; TCA : temps de céphaline activé. *L administration d héparine est débutée durant ou immédiatement après lafin du traitement thrombolytique. La dose de charge d héparine peut être omise. La durée du traitement d entretien est incertaine. Les posologies indiquées sont des suggestions de départ. Certains patients peuvent répondre après des durées de traitement plus ou moins longues. Effets secondaires Le saignement est la principale complication du traitement par AVK. Ce saignement dépend de l intensité du traitement, de la pathologie sous-jacente ainsi que de la prise concomitante d aspirine. Des saignements minimes surviennent chez près de 20 % des enfants [9], alors que le risque de saignement important chez les enfants porteurs de valves mécaniques est similaire à l adulte (< 3,2/100 patient-années). AGENTS THROMBOLYTIQUES Trois agents thrombolytiques sont utilisés en pédiatrie : SK, UK et t-pa. Ils agissent tous en convertissant le plasminogène endogène en plasmine. Une concentration de plasminogène diminuée physiologiquement à la période néonatale [17] ou abaissée secondairement dans nombres de pathologies [18] peut réduire l effet thrombolytique de ces trois agents. Une revue de la littérature par Medline entre 1966 et 1994 (203 références) indique la fréquence relative d utilisation des trois principaux agents thrombolytique en pédiatrie : streptokinase (SK = 35 %), urokinase (UK = 45 %) et activateur tissulaire du plasminogène (t-pa = 19 %). Il existe une évolution progressive depuis l utilisation de la SK entre 1960 et 1970 vers l UK au milieu des années 1980 puis vers le t-pa à partir de 1990 [19]. Streptokinase La SK est un activateur indirect du système fibrinolytique, convertissant le plasminogène en plasmine par l intermédiaire d un mécanisme proactivateuractivateur. Quand la SK est administrée, elle se combine de façon équimolaire avec le plasminogène pour former un complexe activateur. La SK induit une activation systémique extensive du système fibrinolytique, déplète l α 2 -antiplasmine et dégrade le fibrinogène circulant. La SK est une protéine bactérienne, extraite de culture de streptocoques et donc antigénique. La SK est inhibée par les anticorps antistreptokinase et nécessite en début de traitement l administration d une dose de charge pour neutraliser ou inhiber les anticorps circulants. Le tableau III indique les posologies d agents thrombolytiques les plus couramment utilisées en pédiatrie. Ces recommandations reposent sur deux études de niveau 4 et sur plusieurs études de niveau 5 [18, 19]. La SK ne doit pas être utilisée pour reperméabiliser un cathéter central en raison du risque allergique avec des doses répétées. Urokinase L UK est un activateur direct du plasminogène. Contrairement à la SK, c est une protéine non antigénique. L UK est préférable à la SK à la période néonatale en dépit d un coût supérieur. La relation dose effet linéaire est un des principaux avantages de cet activateur direct du plasminogène par rapport à la SK. Son administration est ainsi plus prévisible et plus sûre chez le nouveau-né [20]. Les posologies utilisées pour obtenir une action systémique sont indiquée sur le tableau III. Ces posologies sont augmentées jusqu à dissolution du caillot ou amélioration de la perméabilité vasculaire. De fortes doses peuvent entraîner la production de produits de dégradation de la fibrine (PDF) à propriétés anticoagulantes. Il n y a pas d études comparant la thrombolyse systémique à un traitement local chez l enfant. Entre 1966 et 1997, 70 cas de thrombolyse locale ont été rapportés chez l enfant dans la littérature anglaise, avec une lyse complète ou partielle dans 70 % des cas et un saignement important chez 11 % des enfants. Rien ne permet de conclure à l avantage d un traitement local par rapport à une thrombolyse systémique. De faibles doses d UK sont assez largement utilisées pour rétablir la perméabilité d un cathéter obstrué selon le schéma proposé dans le tableau IV [21]. En pratique, 1mL d une ampoule de 5 ml d UK est dilué dans 3 ml de sérum isotonique et injecté dans la lumière du cathéter avec un clampage du cathéter pendant 2 à 4h. Ce traitement est inefficace si le cathéter est obstrué depuis plusieurs jours.

5 Traitement des thromboses chez l enfant 491 Tableau IV. Traitement thrombolytique en pédiatrie : faible dose d urokinase pour cathéter obstrué (d après [21]). Posologie Examens Injection UK (5 000 U/mL) 1,5 3 ml dans la lumière 2 4 h Aucun Perfusion UK (150 U kg 1 h 1 ) dans la lumière h Fibrinogène, TT, TP, TCA UK : urokinase ; TT : temps de thrombine ; TP : temps de prothrombine ; TCA : temps de céphaline activé. Activateur tissulaire du plasminogène Obtenu à partir de tissus animaux puis humains, il est actuellement produit par génie génétique : recombinant t-pa (rt-pa). À la différence des deux précédents thrombolytiques qui sont des agents non fibrinesélectifs, le t-pa active de façon préférentielle le plasminogène associé àla fibrine. La plasmine, associée à la surface de la fibrine, est protégée d une inhibition rapide par l α 2 -antiplasmine et peut donc efficacement dégrader la fibrine du thrombus [22]. Cela explique qu en l absence de fibrine, le t-pa soit un activateur du plasminogène peu performant. Les doses de t-pa utilisées à la période néonatale ont été déterminées empiriquement à partir de schémas thérapeutiques utilisés chez l adulte dans l infarctus du myocarde. Le t-pa s administre en perfusion continue à 1 une posologie > 0,25 mg kg 1 h précédé ou non d une dose de charge de 0,1 mg/kg en bolus. La durée moyenne du traitement est 3 à 4 h, ce qui représente une posologie moyenne de 1 mg/kg (tableau III) [23, 24]. La demi-vie du t-pa étant très courte (3 à 7 min chez l adulte), plusieurs auteurs ont proposé des perfusions continues locales [25, 26]. La durée du traitement, habituellement courte, est déterminée par la réponse au traitement thrombolytique et nécessite une évaluation rapprochée par échographie Doppler. Des taux bas de plasminogène réduisent la réponse fibrinolytique et nécessite parfois un traitement substitutif. Les données de la littérature montre une bonne efficacité du traitement thrombolytique en pédiatrie. Pour les trois agents thrombolytiques, une revue récente de la littérature pédiatrique indique une complète résolution ou un rétablissement du flux chez 81 % des patients, une résolution partielle dans 14 % et une absence de résolution dans seulement 5 % des cas. Si les complications hémorragiques mineures (saignement aux points de ponction, ecchymoses) surviennent dans 54 % des cas, un seul saignement majeur est rapporté sur 203 patients traités [19]. INDICATIONS Thromboses chez le nouveau-né Deux enquêtes prospectives récentes [27, 28] indiquent que trois localisations thrombotiques préférentielles sont retrouvées chez le nouveau-né : thrombose des veines rénales, thrombose artérielle et thrombose veineuse. L étude canadienne rapporte 2,4 thromboses cliniquement apparentes pour 1000 admissions en unité de soins intensifs néonataux [27]. La majorité des patients (70 %) ont des facteurs de risque associé [28]. Si l on exclut les thromboses des veines rénales, dans 89 % des cas ces thromboses sont associées à un cathéter intravasculaire et dans 21 % à une infection systémique [27]. L attitude thérapeutique varie grandement d un centre à l autre et apparaît être moins déterminée par la sévérité de la maladie thrombotique que par des préférences locales. Dans chaque cas, le risque individuel de morbidité dû à la thrombose doit être mis en balance avec le risque thérapeutique. Une histoire de saignement important (intracérébral, pulmonaire ou digestif) ou une intervention chirurgicale récente sont des contre-indications absolues à un traitement thrombolytique chez le nouveau-né [24]. Dans tous les cas le taux de plaquettes doit être maintenu au dessus de L 1 et la concentration de fibrinogène au dessus de 1,5 g.l 1 [29]. Avant de débuter un traitement anticoagulant et/ou thrombolytique, l existence d une hémorragie cérébrale ou d un infarcissement hémorragique doit être éliminée par échographie ou par scanner. Thromboses des veines rénales Si un traitement général est toujours indiqué, l utilisation des anticoagulants et des agents thrombolytiques reste controversée en l absence d études contrôlées évaluant le rapport bénéfice/risque de ces thérapeutiques. Une attitude thérapeutique basée sur l extension de la thrombose a été proposée par Andrew et al. [30]. Un traitement de soutien semble suffisant en cas de thrombose veineuse rénale unilatérale, en l absence d urémie et d extension dans la veine cave inférieure. Ce seul traitement est rapporté dans 62 % des cas dans l enquête canadienne et 23 % des cas dans l enquête allemande [27, 28]. Une héparinothérapie peut être instituée en cas de thrombose unilatérale avec extension dans la veine cave inférieure ou en cas de thrombose veineuse bilatérale, en raison du risque d embolie pulmonaire et d insuffisance rénale complète. Cette modalité thérapeutique est retrouvée dans respectivement 24 et 66 % des cas [27, 28]. Enfin un traitement thrombolytique peut être proposé en présence d une thrombose bilaté

6 492 J. Camboulives, O. Paut rale avec insuffisance rénale. Cette modalité thérapeutique n est pas retrouvée dans cette indication dans l enquête canadienne et dans seulement 11 % des cas dans l enquête allemande [27, 28]. Thromboses artérielles Le traitement curatif d une thrombose sur cathéter artériel ombilical doit être adapté en fonction de la sévérité de la thrombose et du terrain. Vailas et al. [31] distinguent dans leur série : les thromboses mineures où la seule manifestation est une hypertension artérielle ; les thromboses modérées avec atteinte multiviscérale mais avec conservation de la diurèse ; les thromboses majeures associées à une oligurie ou une anurie. Tous les enfants du premier groupe s améliorent sans traitement spécifique. Les enfants du deuxième groupe s améliorent après des thérapeutiques variées (héparine, thrombolyse ou chirurgie). Tous les enfants du troisième groupe décèdent quel que soit le traitement. Il semble licite de proposer une héparinisation et/une thrombolyse dans les stades 2 et 3 en l absence de contre-indication. Le t-pa semble être l agent thrombolytique de choix en raison de ses faibles effets systémiques qui l ont fait utiliser avec succès et sans complications hémorragiques même chez des prématurés de faible poids de naissance [32]. Thromboses veineuses La thérapeutique dépend de l extension de la thrombose, de sa localisation et des risques d embolie pulmonaire. L administration d héparine semble licite en l absence de contre-indication. Dans les deux enquêtes néonatales, en moyenne la moitié des patients recevaient une héparinothérapie. Ce traitement doit s accompagner bien évidemment du retrait du cathéter à l origine de la thrombose et d une antibiothérapie bactéricide en cas de thrombose septique. Le traitement des thromboses auriculaires droites sur cathéter reste controversé. Si un thrombus asymptomatique, de petite taille et immobile ne pose pas de problème thérapeutique (héparine sous couvert d une surveillance échographique régulière), un thrombus symptomatique, volumineux et mobile peut faire discuter une thrombectomie chirurgicale [33]. Les thrombolytiques ont été utilisés avec succès mais ne sont pas sans risque d embolie pulmonaire massive [34]. RÉSULTATS La mortalité après thrombose à la période néonatale reste faible, avec un taux de survie à la sortie de l hôpital de 82 à 91 %. Le taux de mortalité le plus bas (5 %) est observé chez les enfants porteurs d une thrombose des veines rénales, alors qu à l opposé les thromboses aortiques et auriculaires droites ont une évolution moins favorable [35]. Si l on considère l efficacité àcourt terme des trois modalités thérapeutiques, on constate que dans l enquête allemande par exemple le traitement de support général ne rétablit pas la perméabilité vasculaire dans la plupart des cas alors que le traitement thrombolytique a une efficacité complète dans 70 % des cas. Cependant, la morbidité des thromboses néonatales est loin d être négligeable. Un syndrome postphlébitique peut n apparaître que cinq à dix ans plus tard (raccourcissement ou allongement d un membre inférieur ou hypertension portale secondaire à un cathéter veineux ombilical par exemple). Thromboses chez l enfant Les recommandations de la cinquième Conférence de consensus américaine publiées en 1998 concernant les thromboses de l enfant sont basées sur des études de niveau 4 ou 5 et sont extrapolées de recommandations de grade A chez l adulte [3]. Les enfants (âges de plus de deux mois) présentant une pathologie thromboembolique doivent être traités par héparine intraveineuse à posologie suffisante pour allonger le TCA à des valeurs correspondant à un taux d anti-xa compris entre 0,3 et 0,7 U/mL ; Ce traitement doit être poursuivi pendant cinq à dix jours avec relais précoce par les AVK de façon à ce qu il y ait un chevauchement de traitement pendant quatre à cinq jours. En pratique, l héparine et les AVK peuvent être débutés en même temps avec arrêt de l héparine au sixième jour si l INR est à des valeurs thérapeutiques ; Les HBPM largement employées chez l adulte peuvent être utilisées chez l enfant en dépit d informations limitées [7]. Les HBPM sont poursuivies pendant un minimum de cinq jours en faisant chevaucher ce traitement avec les AVK. L objectif thérapeutique est d obtenir une activité anti-xa entre 0,5 et 1 U/mL 4 à 6h aprèsl injection ; L anticoagulation par voie orale doit être poursuivie pendant au moins trois mois en utilisant un AVK de façon à obtenir un INR entre 2 et 3 ; L utilisation des agents thrombolytiques dans le traitement des thromboses veineuses doit être individualisée. Des essais cliniques sont nécessaires avant que des recommandations définitives ne soient formulées. Anomalies congénitales prédisposant à la thrombose Déficit homozygote en protéine C et protéine S Les nouveau-nés présentant un purpura fulminans secondaire à un déficit en protéine C ou S doivent

7 Traitement des thromboses chez l enfant 493 recevoir un traitement substitutif par concentré de protéine C (Protéine C-LFB : ampoule 500 U/10 ml, produit sous ATU) ou plasma frais congelé (Plasma viroinactivé) pendant approximativement six à huit semaines jusqu à cicatrisation des lésions cutanées [36]. Une anticoagulation par voie orale est ensuite introduite avec un INR entre 3 et 4,5. La durée du traitement est indéfinie. En cas de déficit homozygote avec une concentration mesurable de protéine C ou S, une anticoagulation par HBPM est une option thérapeutique. Déficit en antithrombine Le déficit est le plus souvent quantitatif et modéré [37]. Le traitement à la phase aiguë consiste en l administration d héparine durant une semaine suivie dès la48 e heure d AVK [38]. Des transfusions de concentrés d antithrombine (Aclotinet LFB : ampoule 5 et 10 ml à 100 U/mL) peuvent être proposés à la phase aiguë [39, 40]. Le traitement au long cours consiste en l administration d AVK en maintenant l INR entre 2 et 3. Autres pathologies Déficit en protéine S auto-immun Il s agit d un purpura fulminans idiopathique postinfectieux avec effondrement de la protéine S [41]. Les enfants sont porteurs d auto-anticorps anti-protéine S qui persistent moins de trois mois après l épisode aigu [42]. Le traitement consiste en une héparinisation immédiate, la transfusion de plasma frais et dans les cas compliqués d une thrombose des gros vaisseaux d une thrombolyse par t-pa pour limiter les complications thromboemboliques [42]. Purpura fulminans infectieux Les progrès de la réanimation pédiatrique permettent la survie de patients gravement atteints mais au prix parfois de très lourdes séquelles ischémiques au niveau des membres. Ces séquelles sont secondaires à une microthrombose vasculaire due à la CIVD. De nombreux traitements ont été proposés dans le but de corriger les anomalies de la coagulation observées dans le purpura fulminans : plasma frais congelé, héparine, concentré d antithrombine III, concentré de protéine C [43, 44]. Ces thérapeutiques peuvent améliorer la coagulation mais sont de peu d utilité pour dissoudre les thromboses microvasculaires existantes. Des observations récentes suggèrent que le t-pa pourrait être un thérapeutique utile dans le purpura fulminans méningococcémique [45, 46]. En effet des données expérimentales ont montré que l endotoxine augmente la libération de l inhibiteur de l activateur du plasminogène à partir des cellules endothéliales et des plaquettes, réduisant ainsi la fibrinolyse. Le t-pa utilisé chez un nourrisson en état critique (1,25 mg/kg en 4 h) à permis de rétablir la perfusion tissulaire, avec correction du collapsus et survie de l enfant [46]. Des études prospectives multicentriques seront nécessaires pour prouver l efficacité et les conditions d utilisation de ce traitement. CONCLUSION Le traitement des thromboses de l enfant est le plus souvent extrapolé des recommandations établies chez l adulte bien que cette approche ne soit pas optimale compte tenu des particularités diagnostiques et thérapeutiques propres de l enfant. Ces particularités tiennent à un équilibre coagulolytique précaire particulièrement à la période néonatale, à la plus grande incidence des manifestations thromboemboliques dans le système cave supérieur et à des réponses différentes au traitement anticoagulant (héparine ou AVK) ou thrombolytique. Des études contrôlées multicentriques sont nécessaires pour comparer l efficacité des thérapeutiques proposées avec un niveau de preuve suffisant. La mise en place d un programme pédiatrique de dépistage de la thrombophilie apparaît comme une nécessité pour améliorer la prise en charge de la maladie thromboembolique de l enfant. RÉFÉRENCES 1 Andrew M, Brooker L, Paes B, Weitz J. Fibrin clot lysis by thrombolytic agents is impaired in newborns due to a low plasminogen concentration. Thromb Haemostas 1992 ; 68 : Vieira A, Ofosu F, Andrew M. Heparin sensitivity and resistance in the neonate : an explanation. Thromb Res 1991 ; 63 : Michelson AD, Bovill E, Monagle P, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1998 ; 114 : 748S-69S. 4 McDonald MM, Hathaway WE. Anticoagulant therapy by continuous heparinization in newborn and older infants. J Pediatr 1982 ; 101 : Schmidt B, Andrew M. Report of scientific and standardization subcommittee on neonatal hemostasis. Diagnosis and treatment of neonatal thrombosis. Thromb Haemostas 1992 ; 67 : Andrew M, Marzinotto V, Massiccotte P, Blanchette V, Ginsberg J, Brill-Edwards P, et al. Heparin therapy in pediatric patients : a prospective cohort study. Pediatr Res 1994 ; 35 : Massicotte P, Adams M, Marzinotto V, Brooker LA, Andrew M. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease : a dose finding study. J Pediatr 1996 ; 128 : Andrew M, Michelson AD, Bovill E, Leaker M, Massicotte MP. Guidelines for antithrombotic therapy in pediatric patients. J Pediatr 1998 ; 132 : Andrew M, Marzinotto V, Brooker LA, Adams M, Ginsberg J, Freedom R, et al. Oral anticoagulation therapy in pediatric patients : a prospective study. Thromb Haemost 1994 ; 71 : Carpentieri U, Nghiem QX, Harris LC. Clinical experience with an oral anticoagulant in children. Arch Dis Child 1976 ; 51 :

8 494 J. Camboulives, O. Paut 11 Woods A, Vargas J, Berri G, Kreutzer G, Meschengieser S, Lazzari MA. Antithrombotic therapy in children and adolescents. Thromb Res 1986 ; 42 : Doyle JJ, Koren G, Cheng MY, Blanchette VS. Anticoagulation with sodium warfarin in children : effect of a loading regimen. J Pediatr 1988 ; 113 : Evans DI, Rowlands M, Poller L. Survey of oral anticoagulant treatment in children. J Clin Pathol 1992 ; 45 : Bradley LM, Midgley FM, Watson DC, Getson PR, Scott LP. Anticoagulation therapy in children with mechanical prosthetic cardiac valves. Am J Cardiol 1985 ; 56 : Tait RC, Ladusans EJ, El-Metaal M, Patel RG. Oral anticoagulation in paediatric patients ; dose requirements and complications. Arch Dis Child 1996 ; 74 : Massicotte P, Marzinotto V, Vegh P, Adams M, Andrew M. Home monitoring of warfarin therapy with a whole blood prothrombin time monitor. J Pediatr 1995 ; 127 : Andrew M. Developmental hemostasis : relevance to newborns and infants. In : Nathan DG, Orkin SH, Eds. Hematology of infancy and childhood. 5th edition. Philadelphia : WB Saunders company ; p Leaker M, Massicotte MP, Mitchell L, Weitz J, Superina R, Andrew M. Fibrin clot lysis by tissue plasminogen activator is impaired in plasma from pediatric patients undergoing orthopedic liver transplantation. Transplantation 1995 ; 60 : Leaker M, Massicotte MP, Brooker LA, Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric patients : a comprehensive review of the literature. Thromb Haemostas 1996 ; 76 : Schmidt B, Zipursky A. Thrombotic disease in newborn infants. Clin Perinatol 1984 ; 11 : Andrew M, Michelson AD, Bovill T, Leaker M, Massicotte P, Marzinotto V, et al. The prevention and treatment of thromboembolic disease in children : a need for thrombophilia programs. J Pediatr Hemato Oncol 1997 ; 19 : Collen D. Thrombolytic therapy. Thromb Haemostas 1997 ; 78 : Daoud P, Quetin P, Saillant A, Rousset A, Castaing H. Thrombose artérielle néonatale spontanée traitée par activateur tissulaire du plasminogène. Arch Pédiatr 1997;4: Farnoux C, Camard O, Pinquier D, Hurtaud-Roux MF, Sebag G, Schlegel N, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator therapy of thrombosis in 16 neonates. J Pediatr 1998 ; 133 : Dillon W, Fox PS, Berg CJ, Cardella JF, Krummel TM. Recombinant tissu plasminogen activator for neonatal and pediatric vascular thrombolytic therapy. J Pediatr Surg 1993 ; 28 : Anderson BJ, Keeley SR, Johnson ND. Caval thrombolysis in neonates using low doses of recombinant human tissue-type plasminogen activator. Anaesth Intens Care 1991 ; 19 : Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis : report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995 ; 96 : Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany : two-year survey. Arch Dis Child 1997 ; 76 : F163-F7. 29 Weiner GM, Castle VP, DiPietro MA, Faix RG. Successful treatment of neonatal arterial thromboses with recombinant tissue plasminogen activator. J Pediatr 1998 ; 133 : Andrew M, Brooker LA. Hemostatic complications in renal disorders of the young. Pediatr Nephrol 1996 ; 10 : Vailas GN, Brouillette RT, Scott JP, Shkolnik A, Conway J, Wiringa K. Neonatal aortic thrombosis : recent experience. J Pediatr 1986 ; 109 : Kennedy LA, Drummond WH, Knight ME, Millsaps MM, Williams JL. Successful treatment of neonatal aortic thrombois with tissue plasminogen activator. J Pediatr 1990 ; 116 : Paut O, Kreitmann B, Silicani MA, Wernert F, Brouin P, Viard L, et al. Successful management of a right fungeal atrial thrombosis in a critically ill child. Intensive Care Med 1992 ; 18 : Vitoux-Brot C, Beaufils F, Schlegel N, Mercier JC, Lescœur- Berg B. Traitement des thromboses auriculaires droites sur cathéter de l enfant. In : Schlegel N, Beaufils F, Eds. Hémorragies et thromboses en pédiatrie. Paris : Arnette ; p Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombotic disease : prevention, diagnosis, and treatment. J Pediatr 1988 ; 113 : Dreyfus M, Magny JF, Bridey F, Schwart HP, Planché C, Dehan M, et al. Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N Engl J Med 1991 ; 325 : Lefrançois C, Derlon A, Le Querrec A, Cochu T, Sillard B, Deshayes JP, et al. Les déficits constitutionnels en antithrombine III, protéine C et protéine S. Étude de 31 sujets appartant à huit familles non apparentées. Ann Fr Anesth Réanim 1990 ; 9 : Kot V, Slacmeulder M, Jochmans K, Ninane J. Déficit en antithrombine et thromboses chez le jeune enfant. Arch Pédiatr 1999;6: Menache D, Grossman BJ, Jackson CM. Antithrombin III : physiology, deficiency and replacement therapy. Transfusion 1992 ; 32 : Sanchez J, Velasco F, Alvarez R, Roman J, Torres A. Aortic thrombosis in a neonate with hereditary antithrombin III deficiency : successfull outcome with thrombolytic and replacement treatment. Acta Paediat 1996 ; 85 : Alessi MC, Aillaud MF, Boyer-Neumann C, Viard L, Camboulives J, Juhan-Vague I. Cutaneous necrosis associated with acquired severe protein S deficiency. Thromb Haemost 1993 ; 69 : Levin M, Eley BS, Louis J, Cohen H, Young L, Heydeman RS. Postinfectious purpura fulminans caused by an autoantibody directed against protein S. J Pediatr 1995 ; 127 : Fourrier F, Lestavel P, Chopin, Marey A, Goudemand J, Rime A, et al. Meningococcemia and purpura fulminans in adults : acute defiencies of protein C and S and early treatment with antithrombin III concentrates. Intensive Care Med 1990 ; 16 : Gerson WT, Dickerman JD, Bovill EG, Golden E. Severe acquired protein C deficiency in purpura fulminans associated with disseminated intravascular coagulation : treatment with protein C concentrate. Pediatrics 1993 ; 91 : Zenz W, Muntean W, Gallistl S, Zobel G, Grubbhauer HM. Recombinant tissue plasminogen activator treatment in two infants with fulminant meningococcemia. Pediatrics 1995 ; 96 : Aiuto LT, Barone SR, Cohen PS, Boxer RA. Recombinant tissue plasminogen activator restores perfusion in meningococcal purpura fulminans. Crit Care Med 1997 ; 25 :