10/04/2015. Age et prévalence des effets indésirables médicamenteux. Les facteurs de risques d effets indésirables chez le sujet âgé

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1 Percent patients with ADR 10/04/2015 Carmelo LAFUENTE Service de Gériatrie - La Triade GH Pitié-Salpetrière-Charles Foix Ivry-sur-Seine Age et prévalence des effets indésirables médicamenteux Age (years) Nolan L et al, JAGS 36: ,1988 Les facteurs de risques d effets indésirables chez le sujet âgé Age en lui-même? Polypathologies Polymédication (+++) Antécédent(s) d effet(s) indésirable(s) médicamenteux Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 1

2 Relations entre le nombre de médicaments pris et l incidence des effets indésirables Nolan L et al, JAGS 1988, 36: Hilmer SL et al, Ther and Clin Risk Management 2005: L augmentation des effets indésirables est-elle liée à l âge? Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: Les facteurs de risques d effets indésirables chez le sujet âgé Age en lui-même Polypathologies Polymédication (+++) Antécédent(s) d effet(s) indésirable(s) médicamenteux Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 2

3 Pharmacocinétique et pharmacodynamie pharmacocinétique pharmacodynamie Etude du devenir du médicament dans l organisme Etude des effets du médicament sur l organisme «Ce que l organisme fait au médicament» «Ce que le médicament fait à l organisme» Les étapes de la pharmacocinétique d un médicament Administration du médicament Passage du médicament dans la circulation générale RESORPTION DISTRIBUTION Distribution du médicament dans les tissus ELIMINATION Concentration du médicament au site d action Métabolisme hépatique et/ou excrétion du médicament Effet pharmacologique Pharmacocinétique Influence du vieillissement Etapes pharmacocinétiques Paramètres pharmacocinétiques Absorption biodisponibilité (F) Distribution volume de distribution (V D ) Elimination clairance totale (Cl ) 3

4 Absorption d un médicament après administration orale vers la circulation générale Résorption des médicaments chez le sujet âgé 1. Modifications liées à l âge pouvant modifier la résorption des médicaments administrés par voie orale - ph gastrique - ralentissement de la vidange gastrique - débit splanchnique - mobilité intestinale 2. Conséquences sur la résorption digestive des médicaments chez le sujet âgé : minimes - biodisponibilité peu modifiée - vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif Age et résorption buccale du fentanyl n=12 dans chaque groupe - 67 ± 4 ans - 26 ± 6 ans Kharasch ED et al, Anesthesiology,

5 La distribution des médicaments La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans les tissus Elle est influencée par plusieurs facteurs : - la fixation aux protéines plasmatiques - le débit sanguin - la composition des organes en eau et lipides - la perméabilité des membranes Elle est quantifiée par le volume de distribution (Vd) : volume virtuel dans lequel le médicament se distribuerait s il était à la même concentration que dans le plasma Distribution des médicaments chez le sujet âgé 1. Modifications liées à l âge pouvant modifier la distribution des médicaments chez le sujet âgé - Modification de la composition corporelle (+++) - eau corporelle totale : -10 à 15 % - tissu adipeux : 18 à 36%, hommes 33 à 46%, femmes - masse musculaire - Réduction des débits sanguins des organes et tissus. 2. Conséquences sur la distribution des médicaments chez le sujet âgé - Vd des médicaments liposolubles - Vd des médicaments hydrosolubles - allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau. Age et volume de distribution Diazépam r = Volume de distribution Antipyrine 0.7 r = Age (années) (Greenblatt, 1982) 5

6 Le métabolisme des médicaments METABOLISME HEPATIQUE EXCRETION Réactions de phase I Réactions de phase II Médicament Médicament Médicament Métabolite Métabolite conjugué Métabolite conjugué Excrétion rénale et/ou biliaire Modifications hépatiques liées à l âge - Modifications anatomo-pathologiques - du poids (18 à 24 %) et du volume du foie (25 à 35%) - nombre d hépatocytes - débit sanguin hépatique (35 à 40 %) - Modifications biochimiques - activités des enzymes de conjugaison conservées - activités des cytochromes P450 (CYP 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6) conservées sur des fragments de biopsies hépatiques Métabolisme hépatique des médicaments chez le sujet âgé absence de modification du métabolisme des médicaments métabolisés par conjugaison diminution de la clairance de certains médicaments métabolisés par les CYP, contrastant avec une conservation des activités des CYP in vitro capacité d induction et d inhibition enzymatique conservées importante variabilité interindividuelle, masquant l effet propre de l âge 6

7 La limitation de l apport d oxygène au foie : hypothèse de Le Couteur et al Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998 Age et modification de la clairance hépatique des médicaments % variation théophylline (CYP 1A2) - 22*, - 33*, - 15, +33, +17, -15 imipramine (CYP 2C19) - 45* diazépam (CYP 3 A4) -3, femme: - 6, - 17 ; homme : - 39*, - 48* témazepam (conjugaison) homme : -1 ; femme -12 vérapamil -32*, -42 morphine -18*, -35*, -16 *différence statistiquement significative Modifications rénales liées à l âge - Modifications anatomiques - poids des reins (cortex) - nombre de glomérules - Modifications fonctionnelles - flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans - filtration glomérulaire avec une importante variabilité interindividuelle - sécrétion et réabsorption tubulaire insuffisance rénale chronique «physiologique» 7

8 Sans audio Fonction rénale et vieillissement Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: Évaluation de la fonction rénale chez le sujet âgé pas d estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) à partir de la créatininémie mesure du débit de filtration glomérulaire avec un traceur exogène ( 99m c - DTPA, Inuline, Iohexol, EDTA, etc) estimation du DFG : - formule de Cockcroft et Gault - formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) ou CKD-EPI - formules utilisant la cystatine (seule ou + créatinine) Créatininémie et fonction rénale la créatinine est un produit du catabolisme protidique et du métabolisme musculaire la créatininémie dépend de l âge, du poids et du sexe du patient et ne doit pas être utilisé comme marqueur de la fonction rénale 30 ans 90 kg 110 µmol/l Cl CR = 110 ml/mn 80 ans 65 kg 110 µmol/l Cl CR = 40 ml/mn 8

9 Estimation du débit de filtration glomérulaire Formule de Cockcroft et Gault Cl creat = (ml/min/1.73m²) (140 âge) x poids 72 x creat (mg/dl) (x 0.85 si femme) x (1.73/SC) SC = surface corporelle en m² Formule MDRD Cl creat = x (creat) -1,154 x (âge) -0,203 (x si femme) (ml/min/1.73m²) Évaluation de la fonction rénale chez le sujet âgé - formule de Cockcroft et Gault ou - formule MDRD? Froissart M et Rossert J, Revue du Praticien, 2005 Excrétion rénale des médicaments chez le sujet âgé de l excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%) 9

10 Adaptation posologique dans l insuffisance rénale Deux principales méthodes d adaptation posologique : 1. Méthode de la dose Diminution de la dose administrée à chaque prise sa modification du rythme d administration. 2. Méthode de l intervalle D IR = D x Q IR 0 < Q IR < 1 Augmentation de l intervalle de temps entre deux prises sans modification de la dose administrée à chaque prise. IR = /Q IR 0 < Q IR < 1 Adaptation posologique Méthode de la dose dose 10 mg = 8 heures dose 1,7 mg = 8 heures Q IR = 0,17 Adaptation posologique Méthode de l intervalle = 8 heures dose 10 mg = 48 heures dose 10 mg Q IR = 0,17 10

11 Concentrations plasmatiques Méthodes de la dose et de l intervalle dose 1,7 mg = 8 heures = 48 heures dose 10 mg Pharmacocinétique Etapes Paramètres pharmacocinétiques primaires Paramètre pharmacocinétique secondaire Absorption Biodisponibilité ( F ) Demi-vie d élimination (t 1/2) Distribution Volume de distribution ( V D ) Elimination Clairance totale ( Cl ) Demi-vie d élimination d un médicament Temps au bout duquel la concentration plasmatique du médicament a diminué de moitié (ou encore le temps pour que la moitié du médicament soit éliminée de l organisme) Dépend de la clairance et du volume de distribution du médicament t 1/2 = 0.7 Cl T VD VD = volume de distribution Cl T = clairance totale exprimée en heure ou minute 11

12 Demi-vie d élimination d un médicament Paramètre évaluant la vitesse d élimination des médicaments Indépendante de la voie d administration du médicament Indépendante de la dose administrée pour la majorité des médicaments Peut varier considérablement selon les situations physiologiques et pathologiques modifiant le métabolisme ou l élimination du médicament (insuffisance rénale, insuffisance hépato-cellulaire) Paramètre important pour définir la fréquence d administration d un médicament Paramètre important pour estimer le temps pour arriver à l état d équilibre d un médicament Demi-vie d élimination des médicaments chez le sujet âgé De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé. t½ = 0,7 V D Cl T Conséquences - délai pour atteindre l état d équilibre ou pour éliminer le médicament allongé - espacement du rythme d administration pour éviter une accumulation. Age et pharmacocinétique du diazépam Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother,

13 Demi-vie d élimination des médicaments en fonction de l âge Adulte Sujet âgé amitriptyline 14,7 27,2 nortriptyline 26,8 45 (23,5 79) diltiazem 3,8 4,7 propranolol 4,5 5,6 morphine 2,95 4,4 t ½ exprimée en heures Etudes pharmacocinétiques chez le sujet âgé Apports données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques - biodisponibilité - volume de distribution - clairance d élimination - t ½ vie d élimination identification de modifications susceptibles de conduire à une adaptation posologique (dose, rythme d administration). Etudes pharmacocinétiques chez le sujet âgé Limites patients âgés volontaires sains en «bonne santé» (fit versus frail) pas de sujets très âgés pharmacocinétique du seul médicament étudié, le plus souvent après administration unique Données non représentatives de la pharmacocinétique du médicament dans les conditions réelles d utilisation. 13

14 Age et modifications pharmacodynamiques réduction de l activité des mécanismes homéostatiques réduction de la capacité d adaptation à des situations de «stress» modifications des récepteurs Modifications des effets pharmacodynamiques (augmentation ou diminution) et augmentation des effets indésirables. Modifications pharmacodynamiques avec l âge Modifications de la réponse aux médicaments, exemples : - SNC : sensibilité aux effets neurologiques, y compris des médocs non psychotropes! - Rein : déshydratation, alts. du Na+ et K+ - Cardiovasc : tendance bradycardie, pire contrôle TA - Coagulation : tendance hémorragique, réduction doses maintien AVK ICH International Conference on Harmonisation ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Studies in Support of Special Population : Geriatrics ICH E

15 Études pharmacocinétiques chez le sujet âgé Recommandations ICH Objectif : déterminer s il existe des différences significatives entre adultes et sujets âgés, sains ou atteints de la pathologie Recommandations : - ensure that the population included in studies is representative of the target population - appropriate representation of the geriatric population (including patients with concomitant therapies and co-morbidities) - pharmacokinetics in geriatric patients should be evaluated : - études dose unique - poursuite des études si nécessaire - prélèvements ciblés lors des études de phase 2/3 Études pharmacodynamiques chez le sujet âgé Recommandations ICH non systématiques recommandées pour : - médicaments ayant des effets centraux - expliquer des effets différents entre sujets jeunes et âgés, non liés à des différences pharmacocinétiques Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez le sujet âgé intérêt limité dans les conditions actuelles de leur réalisation nécessité d essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé, incluant des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 15

16 Age 75 y, % 10/04/2015 Les essais thérapeutiques chez le sujet âgé en 2000, 3% des études randomisés et 1,2% de 706 métaanalyses chez des sujets de plus de 65 ans (Nair, 2002) exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l âge sans justification (Bugeja et al, 1997) sur 214 études sur l infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60% (Cameron and Williams, 1996) D après Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004 Enrollment and exclusion of elderly patients in clinical trials of acute coronary syndromes (593 randomized trials) Mean Age75y Trials not enrolling any Trial years Patient Age, y Exclusion, % Patients aged 75y, % Lee PY et al, JAMA, 2001 Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes Proportion of all patients with MI in the United States A - Elderly Patients 75 years 40 Proportion enrolled in RCTs of MI Proportion enrolled in US RCTs of MI Trial Periods Lee PY et al, JAMA,

17 Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst - Eur) patients 70 ans suivi moyen de 2 ans (1-9,7 mois) accidents vasculaires cérébraux de 42% évènements cardiovasculaires de 31% Staessen JA et al, Lancet, 1997 Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial patients 75 ans (70-82) suivi moyen de 3 ans (2.8-4) risque de 15% (maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux) Shepherd J et al, Lancet, 2002 Suite Nécessité d une évolution de la recherche clinique chez les sujets âgés. Par quels moyens? 17

18 Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly (Review) Klotz. Drug Metabolism Reviews 2009;41:67-76 Meta-analysis : PK and PD and the aging kidney PHARMACOLOGIE ET SUJETS Aymans AGES et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: Modifications pharmacologie avec l âge Résorption : - Résorption digestive ralentie, pic plasmatique plus tardif - Mais biodisponibilité finale inchangée Distribution : - Modifications de la composition corporelle : tissu gras, masse musculaire et masse maigre - Vd médicaments liposolubles Métabolisme : - Réduction du métabolisme hépatique de certains médicaments (CYP P450) 18

19 Modifications pharmacologie avec l âge Transport et diffusion : albumine et dénutrition Attention aux médicaments très liés aux protéines Élimination : - Insuffisance rénale très fréquente - Pas toujours : fonction rénale normale dans 1/3 patients âgés - Estimation du DFG à faire systématiquement Modifications de la réponse aux médicaments : - SNC : sensibilité aux effets neurologiques - Rein : déshydratation, hypona+, alts. K+ - Coagulation : tendance hémorragique Sans audio Modifications pharmacologie avec l âge : Conséquences Augmentation de la AUC et T1/2 de nombreux médocs. Sensibilité accrue aux effets indésirables potentiels : - Neurologiques, cardiovasc. rénaux et hémorragiques Mais modifications très variables : - d un médicament à un autre, dans une même classe thérap. - Pas de règle généralisable pour tous les médicaments - Ne pas réduire la dose de tout médicament! Variabilité entre individus augmentée : - Attention aux SA polypathologiques, dénutris, de bas poids 19