SYNDROME DE BROWN-VIALETTO VAN LAERE : UNE PATHOLOGIE NEUROMUSCULAIRE TRAITABLE PAR LA RIBOFLAVINE

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1 SYNDROME DE BROWN-VIALETTO VAN LAERE : UNE PATHOLOGIE NEUROMUSCULAIRE TRAITABLE PAR LA RIBOFLAVINE A. Merllié 1, L. Lion-François 2, V. Manel 2, S. Vasseur 1, C. Vianey-Saban 1, C. Acquaviva 1 1 Service Maladies Héréditaires du Métabolisme et Dépistage Néonatal, Centre de Biologie Est, CHU de Lyon 2 Service de Neuropédiatrie, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU de Lyon Nantes, 20 juin 2014

2 Syndrome de Brown-Vialetto Van Laere (1) Pathologie neuromusculaire rare : < 100 cas décrits Lié à une anomalie du transport cytoplasmique de la riboflavine transporteur RFVT2 : gène SLC52A2 (29 cas décrits) transporteur RFVT3 : gène SLC52A3 (23 cas décrits) Transport de la riboflavine

3 Syndrome de Brown-Vialetto Van Laere (2) Présentation clinique hétérogène : paralysie bulbaire, surdité, faiblesse musculaire Transmission autosomique récessive Bilan biochimique Riboflavine plasmatique : normale ou Profil des acylcarnitines plasmatiques : évocateur de MADD, parfois normal Supplémentation en riboflavine ± amélioration clinique normalisation bilan biochimique

4 A. âgée de 8 ans Admise en neuropédiatrie pour amaigrissement important et instabilité à la marche Parents apparentés (3 ème enfant/6) Dyspnée d effort avec hypoventilation alvéolaire depuis 1 an Puis apparition progressive d un syndrome bulbaire : dysphagie, dysarthrie, diplégie faciale, stase salivaire et voix nasonnée Fasciculations du menton, amyotrophie linguale évocatrices d une atteinte de la corne antérieure Syndrome pyramidal non déficitaire Evolution : altération de l état général : stase salivaire, fausses routes, détresse respiratoire

5 Examens complémentaires Examens complémentaires IRM encéphalique et médullaire normales EMG : atteinte de la corne antérieure dans le territoire facial (tracé neurogène et activités spontanées) Bilan biochimique Hyperlactacidémie modérée : 2150 µmol/l (VU < 1700 µmol/l) Bilan métabolique normal Profil des acylcarnitines plasmatiques Chromatographie des acides organiques urinaires Chromatographie des acides aminés plasmatiques Dosage de riboflavine plasmatique : non réalisé

6 Diététique : AE continue Traitement Prise en charge Beflavine : 32 mg/kg/jour (200 mg matin, 200 mg midi, 400 mg soir) Levocarnyl : 2 g/jour Scopoderm Trachéotomie et gastrostomie Amélioration clinique Amélioration de l état général Prise de poids (+ 2 kg) Protraction de la langue possible Langage plus audible Forte suspicion de BVVLS : confirmation par analyse moléculaire

7 Etude génétique (1) Etude des gènes connus impliqués dans le BVVLS par séquençage haut-débit (panel de gènes) Détection d un nouveau variant à l état homozygote dans l exon 5 du gène SLC52A3 codant le transporteur RFVT3 c.[1234t>c];[1234t>c] soit p.[tyr412his];[tyr412his] Confirmation en séquençage classique (Sanger) Etude de la ségrégation des allèles : chaque parent est porteur hétérozygote de ce variant

8 Etude génétique (2) Tyrosine 412 Acide aminé très conservé entre les espèces Localisé dans l un des domaines transmembranaires du transporteur Ecart physico-chimique important entre tyrosine et histidine Logiciels de prédiction in silico LOGICIEL SIFT TM PolyPhen 2 TM Mutation Taster TM PREDICTION Deleterious Probably damaging Disease causing Variant très probablement délétère, confirmant le diagnostic de BVVLS

9 Conclusion 24 ème cas de syndrome de Brown-Vialetto Van Laere secondaire à une anomalie du transporteur RFVT3 Si le tableau clinique est très évocateur d un BVVLS Réaliser un bilan métabolique Profil des acylcarnitines plasmatiques ± chromatographie des acides organiques urinaires Profil pseudo-madd chez 18/29 (72%) patients atteints de BVVLS Dosage de riboflavine plasmatique Taux abaissé chez 11/23 (48%) patients atteints de BVVLS Instaurer un traitement d épreuve par la riboflavine Etudier les gènes impliqués

10 Merci de votre attention