TISSU SANGUIN - Syndrome hémorragique associé à une anomalie de la coagulation. Syndrome hémorragique associé à un trouble de la coagulation

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1 20 Novembre 2014 DESSI Romane L3 CR : AUDOUARD Justine Tissu sanguin Dr Corinne FRERE 32 pages Syndrome hémorragique associé à un trouble de la coagulation Plan A. Interrogatoire et aspects cliniques I. Interrogatoire II. Aspects cliniques B. Démarche diagnostique : Méthode d'exploration de l'hémostase I. Temps de saignements II. TCA et TQ III. Les tests de deuxième intention C. Déficits congénitaux en facteurs de la coagulation I. Maladie de Willebrand 1. Signes hémorragiques 2. Circonstances du diagnostic 3. Test de dépistage 4. Test de confirmation 5. Classification 6. Traitement II. Hémophilie 1. Généralités 2. Génétique de l hémophilie 3. Clinique 4. Diagnostic 5. Traitement 6. Hémophilie acquise III. Déficits congénitaux en dehors de l hémophilie 1. Déficits congénitaux des facteurs de la coagulation D. Anomalies acquises : Etiologies I. Insuffisance hépato-cellulaire II. Hypovitaminose K III. La coagulatio intravasculaire disséminée IV. Les Anticoagulants circulants Aujourd'hui, nous allons voir les anomalies de l'hémostase qui peuvent être à l'origine d'un syndrome hémorragique et puis quelle démarche nous devons adopter pour en faire le diagnostique. La prof a passé les rappels de physiologie que l'on a déjà vu si vous souhaiter les voir c'est la diapo 2 à la 16. Tout ce que j'ai mis en italique c'est soit ce qu'elle a rajouté à l'oral pour donner des informations complémentaires, soit ce qu'elle n'a pas dit/lu sur les diapos. 1/32

2 Syndrome hémorragique : Définition. C'est un saignement cutané, muqueux ou profond, considéré comme anormal pour une des caractéristiques suivantes : spontané ou disproportionné par rapport au traumatisme causal (petite plaie et saignement très abondamment pas normal, normalement le mécanisme de l'hémostase devrait rapidement arrêter l'hémorragie) ou diffus (partout dans l'organisme) ou à caractéristiques cliniques particulières (notamment quand il prend la forme d'un purpura ou hémorragie à l'intérieur de l'articulation : ce sont des signes qui orientent de façon assez caractéristique vers une maladie hémorragique) A- Interrogatoire et aspects cliniques. Ce qui est très important pour faire la bonne démarche diagnostic dans le cas d'un syndrome hémorragique, c'est l'interrogatoire et l'examen clinique. Il y a un tas d'éléments à l'interrogatoire qui vont nous orienter de façon assez précise vers telle ou telle anomalie de l'hémostase. I- Interrogatoire Il est important de recueillir : Les antécédents hémorragiques personnels : Date de début des symptômes (en post natal, dans l'enfance, à l'age adulte) : selon les maladies hémorragiques on ne va pas avoir la même date de début des symptômes. Type de saignement (cutané, muqueux (nez, gencive), viscéral, articulaire) : va nous orienter vers l'anomalie en question. Caractère spontané (saignement de nez survenant souvent sans traumatisme) ou provoqué (extraction dentaire, chirurgie) Fréquence et abondance des saignements (scores) : c'est un peu difficile de caractériser l'abondance du saignement car c'est très variable d'un patient à l'autre, c'est très subjectif. Il existe des scores pour quantifier le saignement. On essaie d'évaluer l'abondance de façon objective et on demande au patient s'il a été transfusé ou pas après une hémorragie et si oui combien de culot globulaire il a reçu. Chez la femme (saignements gynécologiques) : ménorragies (menstruations abondantes et prolongées), voir des ménométrorragies (saignements entre en pendant les règles) qui peuvent être le signe révélateur d'une maladie hémorragique. Il faut déterminer leur abondance. Notion d'anémie (carence martiale) : peut signer un saignement à bas bruit qui dure depuis longtemps. Prise d'anticoagulant (anti-vit K, héparine, anti-coagulants oraux), d'antiagrégants (aspirine) : peuvent être à l'origine d'hémorragies. Antécédents chirurgicaux : pour certaines de ces maladies hémorragiques, le mode de révélation va être une chirurgie. Antécédents familiaux : dans le cadre des anomalies constitutionnelles pour les grandes maladies, il y a une histoire familiale. 2/32

3 II- Aspects cliniques Il faut examiner le patient de façon minutieuse. L'examen clinique doit rechercher des signes en faveur d'une maladie hémorragique. Noter : Le siège de l'hémorragie : Cutané (purpura pétéchial, ecchymoses) Muqueux (bouche, pharynx) : surtout, examiner la sphère ORL. Profond (hématome musculaire) Articulaire (hémarthrose) Le caractère diffus ou localisé (nécessité d'examiner tout le corps et les muqueuses buccales). Les signes en faveur d'une maladie sous-jacente : beaucoup d'anomalies de l'hémostase sont secondaires à une autre maladie. (insuffisance hépatique diminution de synthèse des facteurs de la coagulation, insuffisance rénale, maladie auto-immune, néoplasie..) a- Purpura (extravasation de GR, non effaçable à la vitropression) Il peut être pétéchial (punctiforme, prédominant aux parties déclives ou aux zones de frottement), ecchymotique (plan, non compressif), ou nécrotique (centré par une zone noire, évoluant vers la nécrose). Le purpura indique une anomalie de l'hémostase primaire. Il ne s'observe jamais dans les maladies de la coagulation proprement dites, si on a une hémophilie on n'observera jamais ce type d'hémorragie. Reconnaître les différents types de saignement est important car lors de l'exploration, du bilan de coagulation que l'on va prescrire, on va prescrire plutôt tel ou tel examen. Si on observe un purpura, il faut faire une exploration de l'hémostase primaire qu'on ne fait pas de façon systématique. b- Epistaxis (Saignements de nez) Antérieures ou postérieures, uni- ou bilatérales, souvent en rapport avec une cause locale à rechercher par un examen ORL, redoutables quand elles sont associées à un trouble de l'hémostase, à traiter par méchage antérieur en 1ère intention, puis postérieur et enfin parfois par hémostase locale. 3/32

4 Saignements très très fréquents. Dû à une anomalie de l'hémostase primaire, à condition qu'elle ne soit pas du à une cause ORL, il faut que le patient ait eu au préalable un examen ORL. Si l'épistaxis cesse après un méchage, ça ne sera pas en faveur d'une maladie de l'hémostase mais plutôt en faveur d'une cause ORL. Par contre si elles sont répétées, résistent aux méchages et sont spontanées, cela va nous orienter vers une anomalie de l'hémostase primaire. C'est le saignement le plus fréquemment observé dans la maladie la plus fréquente de l'hémostase : la maladie de Willebrand. c- Gingivorragies (saignements des gencives) Elles n'ont aucune valeur quand elles surviennent pendant le brossage des dents. Elles sont en faveur d'une coagulopathie quand elles sont spontanées mais ne mettent jamais en péril le pronostic vital (généralement saignements de faible volume). d- Hémorragies digestives, pulmonaires et urinaires Hémorragies digestives : hématémèses (saignement haut) / méléna (saignement bas, sang digéré) / rectorragies Hémorragies pulmonaires : hémoptysies Hémorragies urinaires : Hématuries e- Ménométrorragies Elles sont quasi-constantes en cas de troubles de l'hémostase. Un examen gynécologique doit cependant écarter une cause locale. Un des modes de révélation le plus fréquent de la maladie de Willebrand sont les règles très très abondantes. Certaines jeunes filles lors de leurs premières règles saignent tellement qu'il faut parfois les transfuser et c'est à ce moment là qu'on fait le diagnostique de la maladie de Willebrand à la puberté. f- Hématome (saignement profond, musculaire, articulaire ou viscéral) Peuvent entraîner des compressions nerveuses ou vasculaires, et entraîner une urgence fonctionnelle. Les hématomes signalent en principe un trouble de coagulation : les plus fréquents sont les accidents hémorragiques sous anticoagulants et, en ce qui concerne la pathologie constitutionnelle, l hémophilie. Hématomes de volume ou de siège atypiques. 4/32

5 g- Hémarthrose (cf paragraphe Hémophilie) Saignements caractéristiques de l'hémophilie. Ils ont lieu à l'intérieur de l'articulation, secondairement à des micro-traumatismes qui ne devraient pas entrainer de saignements. Collection de sang dans l'articulation syndrome inflammatoire local important le patient va avoir une véritable arthropathie qui est due à l'inflammation chronique au niveau de cette articulation. h- Hémorragies rétiniennes Asymptomatiques ou responsables d'une baisse de l'acuité visuelle, mises en évidence par le fond d oeil. Leur présence est un facteur de risque pour une hémorragie cérébroméningée. C'est un signe de gravité. i- Saignements et orientation diagnostique Ces saignements vont plutôt nous orienter d'emblée vers une maladie de l'hémostase primaire (plaquettes et facteur de Willebrand) ou vers une maladie de la coagulation (cascade de la coagulation). Saignement retardé : patient qui a une chirurgie saigne un peu au moment de la chirurgie mais pas de façon dramatique mais par contre dès la fin de la chirurgie ou quelques heures après, il y a un saignement secondaire et il faut reprendre le patient au bloc. Après avoir fait l'interrogatoire et l'examen clinique, on est déjà orienté vers une anomalie constitutionelle ou pas, une histoire familliale ou pas, et on pense plutôt à une anomalie de l'hémostase ou à une anomalie de la coagulation. B- Démarche diagnostique : Méthode d'exploration de l'hémostase Dans la pratique quotidienne lorsque l'on demande un bilan de coagulation, on explore quasiment jamais l'hémostase primaire. La seule chose demandée de façon traditionnelle est la numération plaquettaire, ce qui va nous permettre de diagnostiquer éventuellement une thrombopénie qui peut être à l'origine d'un saignement mais qui ne nous dira rien de l'aspect fonctionnelle des plaquettes et du facteur de willebrand. Si on a recueillie à l'interrogatoire et à l'examen clinique des signes qui sont plutôt en faveur d'une anomalie de l'hémostase primaire il faut penser à demander un examen qui va explorer l'hémostase primaire. Ce n'est pas systématique. 5/32

6 Exploration de l'hémostase. Objectifs : Rechercher une anomalie biologique / constitutionnelle de l'hémostase en raison d'un syndrome hémorragique Exclure une anomalie avant un geste chirurgical (on le fait systématiquement chez l'enfant et après interrogatoire chez l'adulte) Surveiller un traitement anticoagulant Syndrome hémorragique : En première intention, on ne demande pas toujours une exploration de l'hémostase primaire. Si on la demande, on demande généralement un test global. Examens de 1ère intention : (test global) +/- Temps de saignement ou temps d'occlusion plaquettaire (dans certains centres, petite machine qui fait un espèce de temps de saignement in vitro) Temps de Quick (TQ) ou Taux de Prothrombine (TP) Temps de céphaline avec activateur (TCA) Taux du fibrinogène I- Temps de saignements Nous allons en faire plein car il y a des services où les infirmières ne veulent pas les faire donc ce sont les externes en médecine qui les font. Examen qui explore de façon globale l'hémostase primaire : plaquettes, facteur de Willebrand et le vaisseau. Si le vaisseau est anormal allongement du temps de saignement qui sera dû à cette anomalie vasculaire. On fait une petite incision sur la peau de l'avant-bras généralement. Il faut un brassard à tension, un chronomètre et un petit dispositif standardisé. Nettoyer la face antérieur de l'avant-bras avec un désinfectant (pas de l'alcool car fait saigner). Mettre un brassard à tension, le gonfler à 40mmHg, poser le dispositif qui va faire une incision standardisée : 1mm de profondeur et généralement 5mm de largeur. Appuyer, cela fait une petite incision, c'est un système automatique de bistouri petite plaie. Il va y avoir d'abord une vasoconstriction, la peau devient toute blanche en 1 ou 2 secondes puis une goutte de sang se forme et normalement au bout de 4 à 8 minutes, un patient qui a des plaquettes, un vaisseau et un facteur de Willebrand normaux va spontanément s'arrêter de saigner. Il se sera former un thrombus plaquettaire qui arrête le saignement. Petit disque blanc qui pendant l'examen recueille le sang sur un buvard. Il n'a aucune valeur diagnostique, c'est seulement pour que ça ne saigne pas de partout et que ça ne soit pas sale. 6/32

7 Allongement du temps de saignement Cela peut être du à : une prise médicamenteuse (très souvent) : vérifier à l'interrogatoire que le patient n'a pas pris d'antiagrégant plaquettaire. Il y a d'autres médicaments qui peuvent allonger le temps de saignement comme les anti-inflammatoires, les ATB. Une thrombopénie sévère < 80G/l : si il y a une thrombopénie on ne peut pas interpréter cette allongement du temps de saignement. Anémie sévère (Hb < 8g/dl) : on ne peut pas interpréter le temps de saignement Peut dépister : thombopathie : anomalies qualitatives fonctionnelles des plaquettes maladie de Willebrand anomalie de la paroi vasculaire : purpuras (pétéchies hémorragiques cutanés). Il va falloir dans ces cas là, explorer ces différents acteurs de l'hémostase primaire, en particulier les plaquettes et la maladie de Willebrand. 7/32

8 II- TCA et TQ Outre ce temps de saignement, on va principalement raisonner à l'aide de 2 tests qui sont des tests globaux de la coagulation : le Temps de Céphaline + Activateur et le Temps de Quick (appelé Taux de Prothrombine quand il est exprimé en pourcentage). Ces 2 tests explorent chacun une des 2 voies de coagulation : il y a une voie endogène et une voie exogène. La voie physiologique d'initiation est la voie exogène. Quand on fait un TCA ou un TQ, on active l'une ou l'autre voie. a- Le Temps de Céphaline + Activateur TCA : c est le temps de coagulation d un plasma citraté, recalcifié, en présence de phospholipides en concentration optimale après activation de la phase contact. Les traitements anti-coagulants : L héparine (inhibiteur FII et FX) et l hirudine (inhibiteur direct FII qui n'est plus beaucoup utilisé) allongent ce test ainsi que certains antiphospholipides. Quand on fait un TCA, on met de la céphaline (mélange de phospholipides), une substance appelée activateur qui va activer la voie endogène et du calcium puisque l'on travaille sur un plasma citraté (citrate : chélateur du calcium). On a besoin de calcium pour que la coagulation se fasse, on renverse l'effet du citrate en rajoutant du calcium exogène. 8/32

9 Le TCA explore la voie endogène de la coagulation donc les facteurs VIII, IX, XI, XII et la voie commune donc les facteurs V, X et II et le fibrinogène. Après avoir rajouté les substances, on chronomètre le temps que ça met à coaguler. Le plasma va se transformer en fibrine et on mesure le temps que l'on met à détecter la fibrine. Dans un appareil, on met le tube à l'intérieur duquel il y a un aimant (système électromagnétique). L'aimant tourne jusqu'à ce que se forme la fibrine qui est une protéine insoluble. Elle va prendre en masse cet aimant et on chronomètre jusqu'à ce que l'aimant arrête de tourner. Le TCA est sensible au déficit en facteur XII, XI, PK, KHPM, IX, VIII, X, V, II et I (fibrinogène). b- Le Temps de Quick On fait exactement la même chose mais avec l'autre voie. On rajoute un mélange de phospholipides et de facteur tissulaire qui est le déclencheur de la voie exogène de la coagulation, du calcium puis on chronomètre le temps de formation de la fibrine. Il explore l'autre voie de la coagulation, la voie exogène (qui contient seulement le FVII) et aussi la voie commune. TQ : c est le temps de coagulation d un plasma citraté, recalcifié, en présence d un excès de facteur tissulaire et de phospholipides procoagulants. Le TQ est obtenu en secondes, le résultat convertit en % et en INR. Il est sensible au déficit en facteur VII, X, V, II et I. Les 2 temps (TCA et TQ) explorent tous les deux la voie commune, le TCA n'explore que la voie endogène et le TQ n'explore que la voie exogène. On va toujours raisonner en utilisant à la fois le TCA et le TQ. Si j'ai une anomalie du TCA seulement, c'est due aux facteurs qui sont explorés que par le TCA donc FVIII, FIX, FXI et FXII. Si j'ai une anomalie du TQ seulement, c'est dû aux facteurs qui sont explorés que par le TQ donc le FVII. Si mes 2 temps sont allongés cela va être dû à ce qui est exploré par les 2 temps : la voie commune de la coagulation : les facteurs V, X, II. C'est ce que l'on fait en 1 ère intention. Si on a une anomalie d'un de ces temps comme il sont globaux, on va être obligé d'aller mesurer les différents facteurs de la coagulation qui pourraient être impliqués pour voir lequel est réellement impliqué : si c'est une anomalie combinée de plusieurs facteurs ou si c'est un déficit en facteur particulier. III- Les tests de deuxième intention Ils servent à identifier l anomalie: Mesure spécifique d un facteur Recherche d un inhibiteur acquis de la coagulation Dosage d un antigène d un facteur de la coagulation Dosage des D-dimères (marqueurs de destruction de la fibrine) et des marqueurs d un état prothrombotique 9/32

10 1- TQ, TCA et Fibrinogène normaux : STOP Il n'y a PAS d'anomalie de la coagulation. Ce n'est pas la peine d'aller doser les facteurs de la coagulation. 2- TCA isolément allongé (TQ normal) Tout ce qui est exploré par le TQ est normal. La voie commune est exploré aussi par le TQ donc elle est normale. Ce sera forcément dû à une anomalie de la voie endogène. Il faut toujours se poser une question : Est-ce que ce n'est pas dû à la présence d'héparine dans le tube? Ça peut être dû au fait que le patient est traité par de l'héparine ou au tube (certains tubes contiennent de l'héparine, il faut respecter un ordre particulier de prélèvement des tubes et les couleurs des tubes, sinon on peut avoir une contamination). Il peut aussi avoir une pollution par l'héparine sur les patients qui sont prélevés sur des cathéters, les cathéters sont héparinés, ils doivent être purgés avant mais ils ne sont pas toujours bien purgés. Dans ces cas là on a un test qui s'appelle le Temps de thrombine. TCA isolément allongé : Temps de thrombine (TT) On rajoute de la thrombine dans le plasma du patient. Elle est très diluée. TT allongé s'il y a de l'héparine car l'héparine est un inhibiteur de la thrombine. Ce temps de thrombine ne nous sert quasiment qu'à détecter la présence d'héparine. C'est quasiment la seule cause d'allongement, il peut être allongé dans les anomalies du fibrinogène mais c'est vraiment utiliser au labo pour voir s'il y a de l'héparine ou pas dans le tube. Si contamination par de l'héparine, il faut refaire le prélèvement. TT normal : test de mélange sur le TCA Si le TT est normal alors le TCA est vraiment allongé. Le patient peut avoir un déficit en FVIII, IX, XI ou XII. On va doser ces facteurs. Dans un premier temps avant de les doser, on peut faire un mélange : le test du mélange. 10/32

11 Test du mélange On fait ce test du mélange pour être sûr qu'il y a un déficit d'un de ces facteurs et que ça n'est pas dû à la présence d'un anticorps qu'on appelle anti-phospholipide qui peut allonger le TCA. TCA isolément allongé : Mélange : correction : déficit en facteur VIII, IX ou contact Si le patient a un déficit en facteur de la coagulation, le facteur qui est absent chez lui va être apporté par le plasma témoin qui lui a un taux normal de tous les facteurs de la coagulation. On va avoir un raccourcissement du TCA. TCA isolément allongé : Mélange : pas de correction : AC Si le patient a cet AC anti-phospholipide qui interfère avec la coagulation, quand on va faire la mélange, l'ac va être présent dans le mélange et il va allonger le TCA du mélange comme il allongeait le TCA du malade. Selon le résultat de ce test du mélange : si le TCA s'est raccourcie on va aller vers l'hypothèse d'un déficit en facteur, par contre s'il est resté allongé on va aller vers l'hypothèse d'un AC anti-phospholipide. Et selon on va prescrire dans le 1 er cas un dosage des facteurs de la coagulation, dans le 2 nd cas, on va prescrire une recherche d'anti-phospholipide. 11/32

12 3- TQ isolément allongé : facteur VII Le TP explore le FVII (voie exogène) et la voie commune. Si le TCA est normal alors la voie commune est normale. Le seul facteur qui peut être en cause est le FVII. Généralement, un allongement isolé du TQ est dû à un problème de FVII qui peut être un AC anti-fvii ou un déficit constitutionnel ou acquis en FVII donc on va doser le FVII. 4- TQ + TCA allongés : complexe prothrombinique (II, V, X) L'allongement est dû à une anomalie d'un des facteurs qui est exploré par les 2 tests, une anomalie de la voie commune. On va doser les facteurs X, V et II. Généralement, quand on demande TQ et TCA, on demande aussi un dosage du fibrinogène. 5- Fibrinogène isolément bas : Plus rare. Recherche d une hypo (diminution) ou dysfibrinogénémie (anomalie fonctionelle) dosage immunologique du fibrinogène pour les différencier. Dysfibrinogénémie : test fonctionnel : fibrinogène bas dosage immunologique : taux normal de fibrinogène. Un fibrinogène bas peut être retrouvé dans des anomalies acquises de la coagulation, en particulier des anomalies de consommation, ce qu'on appelle la coagulation intravasculaire disséminée qui est une coagulation qui va s'emballer et qui va consommer tous les facteurs de la coagulation, le fibrinogène et des caillots de fibrine vont se former partout dans l'organisme. Selon ce que l'on trouve avec ces tests globaux on va aller doser tel ou tel facteur de la coagulation. 12/32

13 C- Déficits congénitaux en facteurs de la coagulation 2 à retenir car relativement fréquents : Maladie de Willebrand : maladie très fréquente de l'hémostase, 1% de la population touchée, la plupart des formes sont des formes qui ne sont pas très sévères mais il faut savoir prendre en charge les patients. Hémophilie : moins fréquente, 1 patient / , maladie très hémorragique. I- Maladie de Willebrand La plus fréquente de toutes les anomalies constitutionnelles de l'hémostase. C'est une affection hémorragique constitutionnelle. Fréquence : 1 % de la population Transmission Autosomale généralement Dominante : cas dans la famille à toutes les générations. Anomalie du Facteur Willebrand (VWF) qui peut être une anomalie qualitative ou quantitative. Grande hétérogénéité clinique, phénotypique et génotypique (au sein d'une même famille il n'y a pas le même mode de présentation). Important de faire le diagnostic en cas de chirurgie car même si le patient n'a pas de saignements abondants, il sera dans une situation à risque hémorragique Appelée maladie de Willebrand car a été décrite par Erik Von Willebrand ( ). Né à Vasa, Finland, en M.D. en 1896 à Helsinki.T hèse en Chef du Dept. de Médecine Interne. Diaconesse, Hôpital d Helsinki, Il a pour la première fois tracé un arbre généalogique d'une maladie hémorragique à transmission autosomique dominante puisqu'il y avait des femmes et des hommes atteints et que ça ne sautait pas de génération. On a appelé ça la maladie de Willebrand. Maladie hémorragique : antécédents personnels et ou familiaux de syndrome hémorragique (plutôt des saignements cutanéo-muqueux (car VWF intervient dans l'hémostase primaire), et spontanés). Elle est liée à un déficit quantitatif (types 1 et 3 (très hémorragique, extrêmement rare)) ou qualitatif (anomalie fonctionnelle, n'arrive pas bien à jouer son rôle dans l'hémostase primaire, 30% cas : type 2) du facteur Willebrand (VWF) Résulte d une anomalie moléculaire d au moins l un des 2 allèles du gène du facteur Willebrand (VWF) : anomalies très variées donc on ne les recherche pas. Transmission autosomale dominante ou récessive dans qq cas particulier. Extrêmement hétérogène sur le plan phénotypique et génotypique Risque hémorragique très variable Age du diagnostic très variable 1- Signes hémorragiques Peu spécifique : saignements cutanéo-muqueux dont les plus significatifs sont : augmentation des Ménorragies Saignement après extraction dentaire (mode de révélation assez fréquent) Hémarthroses rares (type 3 ++): 13/32

14 2- Circonstances du diagnostic Symptomatologie hémorragique : patient vient consulter pour un syndrome hémorragique Enquête familiale : dans la plupart des cas Fortuit : diagnostic biologique d un allongement isolé du TCA avec test du mélange corrigé (dans le cadre d'un bilan pré-opératoire) taux de FVIII, IX, XI, XII < 40% risque hémorragique élevé VWF transporte le FVIII. Lorsque l'on a une maladie de Willebrand avec un taux de VWF qui est autour de 40% ou inférieur on a généralement un taux de FVIII qui est corrélé au taux de VWF. On peut avoir une diminution du FVIII. Si on a une diminution du FVIII dû à la maladie de Willebrand cela va allonger le TCA. 3- Test de dépistage Dans la démarche diagnostic, quand on pense à une anomalie de l'hémostase primaire, on va faire un test global de l'hémostase en première intention. Selon l'endroit où on se trouve les tests d'exploration de l'hémostase primaire ne se font pas, ils se font dans les CHU et encore dans certains centres spécialisés. Temps de saignement : controversé (non spécifique (ne diagnostique pas que la maladie de willebrand), opérateur dépendant et l'allongement n'est pas corrélé au risque hémorragique du patient) Numération des plaquettes (Normale. Peut être diminuée dans types 2B) : il y a une forme particulière de l'anomalies qui s'accompagnent d'un thrombopénie. Temps de céphaline + activeur intensité de l allongement corrélée avec l importance du déficit en FVIII intensité de l allongement fonction de la sensibilité du réactif utilisé vis-à-vis des déficits modérés en FVIII. dans les limites de la normale chez ~ 50% des patients Temps d occlusion (PFA-100): très sensible à toutes les anomalies du VWF sauf celles du type 2N Parfois, tous ces tests sont normaux. Si on pense vraiment que le patient peut avoir une maladie de Willebrand, il ne faut pas s'arrêter à ces tests de dépistage, il faut demander une exploration du facteur de Willebrand. 4- Test de confirmation Dosage du facteur Willebrand : tests fonctionnels : VWF:RCo test de référence: mesure l activité cofacteur de la ristocétine du VWF (liaison à la GPIb plaquettaire) c'est le seul qui est remboursé par la sécurité sociale. Plasma du patient + plaquettes normales (plaquettes commercialisées qui ont la glycoprotéine Ib plaquettaire qui est le récepteur du VWF). On rajoute dans le tube de la ristocétine : ATB qui a la particularité de changer la conformation du VWF qui normalement dans la circulation ne se lie pas spontanément aux plaquettes. Le fait que la ristocétine soit présente change se conformation et rend le site de liaison à la GPIb plaquettaire accessible. Le VWF va se lier aux plaquettes et va provoquer un agglutinât dans le tube. On a des calibrations pour déterminer le pourcentage du VWF du patient. 14/32

15 VWF:CB (collagen binding) mesure la capacité du VWF à se fixer au collagène non effectué en première intention (laboratoires spécialisés) test immunologique: VWF:Ag mesure la concentration plasmatique du VWF indépendamment de sa fonction. Dosage du facteur VIII : les concentrations plasmatiques de FVIII sont liées à la concentration plasmatique du VWF Dans les problèmes de coagulation, on utilise beaucoup les tests fonctionnels. Si on utilise un test fonctionnel, on dépiste à la fois les anomalies qualitatives et quantitatives. Si on utilise qu'un test quantitatif on va passer à côté des anomalies qualitatives. En 1ère intention, il faut toujours faire un test fonctionnel. En pratique, ce n'est pas toujours fait car le test fonctionnel est plus dur à faire que le test immunologique. Après le test fonctionnel, si le VWF est diminué on rajoute un dosage immunologique comme le dosage ELISA pour savoir si le patient à un déficit qualitatif ou quantitatif. On rajoute toujours un dosage de FVIII puisque quand il y a moins de VWF il y a moins de FVIII. 5- Classification Type 1 : déficit quantitatif partiel en VWF, 50 à 75% des cas, transmission dominante. Ils saignent un peu mais dans la plupart des cas c'est modéré, ils leur restent assez de VWF pour qu'ils ne fassent pas d'hémorragies dramatiques. Types 2 : déficit qualitatif en VWF, 15 à 30% des cas, transmission dominante ou récessive Type 3 : déficit quantitatif quasi total en VWF, < 5% des cas, transmission récessive C'est important de classer/typer les patients car le traitement ne va pas forcément être le même. 6- Traitement 3 modalités +/- combinées : Desmopressine [DDAVP] utilisée dans le diabète insipide néphrogénique (Octim voie nasale, Minirin voie injectable) : augmentation des taux circulants de VWF par libération des réserves endothéliales nécessite un test pré-thérapeutique On l'administre pdt 1, 2, 4H augmentation relative du taux de VWF et souvent c'est suffisant pour arracher une dent, pour faire un petit geste. C'est pour ça qu'il faut savoir si le patient a un déficit qui est quantitatif total ou partiel. Substitution par concentré de Facteur Willebrand (+facteur VIII si situation d'urgence) : pour un déficit très profond Antifibrinolytique Exacyl : pour hémorragies mineures 15/32

16 II-Hémophilie 1- Généralités La + grave des maladies hémorragiques. La 2nd + fréquent après la maladie de Willebrand. 1/ naissances (80% A, 20%B) C'est une maladie hémorragique due à l absence ou la diminution d un facteur de la coagulation: hémophilie A : FVIII, hémophilie B : FIX Ces 2 facteurs sont dans la voie endogène de la coagulation laquelle sert à l'amplification de la coagulation. Très homogène : Dans la même famille, tout le monde à la même phénotype. La gravité de la maladie est strictement corrélé au taux de FVIII. Classification : hémophilie sévère : facteur < 1% : Hémorragie spontanée. hémophilie modérée : facteur entre 1 et 5% : Au moindre petit traumatisme : hémorragies hémophilie atténuée ou mineure : facteur entre 5 et 40% : Découvert la plupart du temps sur un bilan systématique de coagulation pré-opératoire. Facteur VIII Glycoprotéine de 2351 aa synthétisée essentiellement par le foie mais autres sources (cellule endothéliale, mégacaryocyte au niv des poumons...) Co-facteur du F.IX dans la voie endogène de la coagulation. Circule dans le plasma sous forme complexée avec le VWF qui le protège d une dégradation protéolytique précoce et le concentre au niveau des sites de lésions vasculaires Demi-vie : 12 h Facteur IX Enzyme : Sérine protéase de 415 aa Synthétisé par le foie Vitamine K dépendant Demi-vie : 24h 2- Génétique de l hémophilie Transmission liée au sexe. Les gènes codant pour le F.VIII et le IX sont sur le chromosome X. Le gène peut être absent (délétion) ou muté entraînant une absence ou une diminution de la production de facteur. La mutation apparue est définitive et se transmet de génération en génération. L anomalie génétique sera donc la même au sein d une fratrie : même forme et même sévérité. 30% des hémophilies sont dues à une mutation de novo Pour les garçons : un seul chromosome X provenant de la mère, toutes leurs filles seront conductrices, les fils ne seront pas atteints. Pour les filles conductrices : l anomalie sera compensée par le gène normal=phénomène de lyonisation (expression d'un seul chromosome X chez les filles). Une fille de conductrice a 1 chance sur 2 d être porteuse du gène anormal, les fils, 1 chance sur 2 d être hémophiles Maladie qui est célèbre dans l'histoire. La reine Victoria était conductrice d'hémophilie. Cas d'hémophilie dans les 3 branches de la famille, en particulier dans la branche russe. La mère de Nicolas II qui était atteint d'hémophilie pensait que Raspoutine était un guérisseur et elle l'avait fait intervenir lors de crise d'hémarthrose et il avait soit disant guéri l'enfant. 16/32

17 Hémophilie A : Anomalies moléculaires Gène de 186 kb, 26 exons, localisé en Xq Possède au niveau de l intron 22, 2 gènes additionnels F8A et F8B de fonction inconnue 45% des hémophiles sévères ont une inversion de l intron 22 : recombinaison homologue entre le gène F8A de l intron 22 et une des copies situées à l extérieur du gène inversion et translocation des exons 1 à 22 et 23 à 26 protéine tronquée contenant les exons 1 à 22 du gène donc non fonctionnelle. Ce mécanisme est responsable de la moitié des hémophilies. Diagnostic génétique : systématiquement recherche de l'inversion de l'intron 22, soit cette inversion est présente soit elle est absente alors on séquence le gène pour trouver la mutation en cause. Une inversion similaire au niveau de l intron 1 a été décrite dans 5% des hémophilies sévères Mutations ponctuelles (85% faux sens et 15% non sens), délétions ou insertions Hémophilie B : Anomalies moléculaires Gène de 33.5 kb, 8 exons, localisé en Xq. Mutations ponctuelles essentiellement dont 2/3 de mutations non sens. Insertions, délétions ou réarrangements complexes. Une substitution dans la région promoteur : facteur IX Leiden Plus de 2100 mutations ont été décrites. Quand on fait un diagnostic d'hémophilie de novo dans une famille, on séquence tout le gène jusqu'à ce qu'on trouve l'anomalie. Une fois l'anomalie trouvée, on va chercher chez les autres membres spécifiquement cette anomalie. 17/32

18 3- Clinique A l'interrogatoire dans les antécédents familiaux il n'y aura que des hommes malades. Clinique identique pour l hémophile A et B. Il y a une histoire familiale dans 2/3 des cas car 30% de cas de novo. Hémorragies : habituellement provoquées par un traumatisme minime, retardées et répétitives : Hémorragie néonatale (généralement intra-cérébral) ou Absence de saignement durant la petite enfance jusqu à l apprentissage de la marche (enfant tombe sur les genoux et coudes. Cela provoque des micro-traumatismes au niveau de ces articulations qui va se traduire par des hémarthroses qui vont apparaitre au moment de l'apprentissage de la marche) Saignements spontanés dans les muscles et articulations (micro-traumatismes) En cas d hémophile modérée ou atténuée, diagnostic après traumatisme ou chirurgie Il y a plusieurs âges de révélation de la maladie. Hémarthrose : saignement intra-articulaire Articulation douloureuse, chaude inflammatoire. Le patient a tendance à adopter une position antalgique (articulation plutôt en légère flexion). Cette inflammation locale va irriter la synoviale ce qui va conduire à une hypertrophie de la synoviale si hémorragies récurrentes et des dépôts de fer dans l articulation. Cela va conduire à des lésions du cartilage et de l os, arthropathie avec déformation articulaire, fonte musculaire, limitation fonctionnelle, rétraction tendineuse : arthrose évoluée. Si un jeune hémophile n'est pas traité, ces saignements peuvent entrainer la nécessité de poser des prothèses. Touche surtout les genoux, hanches, coudes, chevilles. La gravité est liée au caractère récidivant. Hématomes Le plus souvent provoqués, les plus graves sont les hématomes profonds. Ils peuvent entrainer une perte importante de sang avec anémie. Saignements importants par leur volume et par leur pronostic fonctionnel. Touchent le quadriceps, mollet ou psoas. Risque de compression nerveuse et de rétraction tendineuse. Risque de compression vasculaire ou respiratoire (si hématome au niveau de la sphère ORL compression au niveau du pharynx) Autres Hémorragies Hémorragies au niveau du système nerveux Saignement intracrânien ou intra-cérébral Toujours donner un traitement substitutif en cas de traumatisme au niveau de la tête Saignements digestifs, hématuries, épistaxis Saignement per opératoire chez l hémophile méconnu Toujours donné à un hémophile un traitement substitutif pour éviter les complications hémorragiques. 18/32

19 4- Diagnostic a- Biologique Hémostase primaire normale : c'est une anomalie de la coagulation pas de l'hémostase primaire. Allongement isolé du TCA : dosage des facteurs VIII, IX, XI, VWF (le seul test, parmis les tests globaux, qui explore le facteur VIII et XI est le TCA). Le F.XII est explorer par le TCA mais on le dose très rarement car un déficit en FXII n'entraîne pas de syndrome hémorragique donc ça explique un allongement isolé du TCA mais il n'y a aucun risque hémorragique par le patient et en plus ce n'est pas remboursé par la sécurité sociale. Diagnostic différentiel : Hémophilie acquise par auto-ac anti FVIII Maladie de Willebrand, variant Normandy (2N) : anomalie fonctionnelle anomalie de liaison du VWF au FVIII Bilan biologique : TCA allongé, VWF normal et F.VIII diminué Conductrice d hémophilie : FVIII un peu diminué b- Moléculaire L ADN est extrait à partir des leucocytes du sang périphérique. Son analyse permet d identifier une anomalie moléculaire (diagnostic direct) ou un marqueur informatif (diagnostic indirect) Dépistage des conductrices Diagnostic prénatal puisque si le bébé est hémophile on peut proposer à la mère une interruption thérapeutique de grossesse. Conductrice d hémophilie Fille d hémophile, femme ayant eu 2 enfants hémophiles ou 1 enfant hémophile avec des hémophiles dans la parenté maternelle. Les facteurs VIII ou IX sont soit normaux, soit diminués (phénomène de lyonisation : inactivation aléatoire d 1 des 2 chromosomes X au début de l embryogénèse) Importance du diagnostic génétique et de l arbre généalogique Diagnostic anténatal Diagnostic de Conductrice d hémophilie 5- Traitement Seul traitement possible : augmenter le taux du facteur manquant Traitement substitutif (dans la plupart des cas) : il n'est pas disponible depuis très longtemps. Desmopressine pour l hémophilie atténuée Historique On a commencé à fabriquer des concentrés plasmatiques de VWF dès Inactivation virale en 1986 Fractions recombinantes en 1992 pour le VIII et en 1999 pour le IX Avant on faisait des transfusions sanguines aux hémophiles qui saignaient. Affaire du sang contaminé : Parmi les hémophiles multitransfusés, beaucoup ont contracté le virus du SIDA. Dans les années 90 et 2000 énormément d'hémophiles sont morts du SIDA qu'ils avaient contractés. Beaucoup ont contracté le virus de l'hépatite C aussi. 19/32

20 Aujourd'hui il n'y a plus de problème puisque l'on a des produits recombinants. Les différents types de médicaments : Médicaments dérivés du sang d origine plasmatique Médicaments recombinants, obtenu par génie génétique à partir de culture de cellules animales Distribués par les pharmacies hospitalières : médicaments très chers Les médicaments d origine plasmatique : Préparés à partir de plasma humain. La sécurité vis à vis des maladies infectieuses est assurée par : La sélection des donneurs de sang Les tests de dépistage effectués sur chaque don du sang La fabrication comportant des étapes d élimination et d inactivation virale (solvant-détergeant, pasteurisation ou nanofiltration) Les virus HIV, HCB et HCV sont éliminés ou inactivés. Certains virus comme le parvovirus B19 et le virus de l hépatite A ne sont pas totalement inactivés. Le risque de contamination par des agents transmissibles non conventionnels ou le prion est difficile à évaluer. Les médicaments recombinants : Leur production fait intervenir des substances animales et humaines. Aucun effet secondaire néfaste n a été décrit en relation avec ces substances animales, simplement quelques manifestations allergiques. Par contre il y a un risque de développer des anticorps dirigés contre le facteur manquant (8 à 30 % chez les hémophiles sévères). a- Principes de Traitement En théorie, la perfusion d 1 UI/kg de poids augmente le taux circulant de facteur VIII d environ 2% et celui de facteur IX de 1% A vérifier en situation chirurgicale Demi-vie du VIII : varie entre 8 et 22h : donc perfusion toutes les 8 à 12h Demi-vie du IX : varie entre 20 et 25h : perfusion toutes les 12h Calcul théorique des doses à administrer F VIII : Nombre d UI = poids corporel (kg) X augmentation souhaitée en FVIII (%) X 0.5 F IX : Nombre d UI = poids corporel (kg) X augmentation souhaitée en FIX (%) Taux plasmatiques à atteindre : FVIII/FIX Hémorragie mineure : 15-30% (20-40%) en 1 injection Hémorragie modérée : 30-50% (30-60%), 2-4j Hémorragie majeure : % (60-100%) pendant 1 semaine en fonction de la cicatrisation, puis maintenir un taux de 30-50% Aujourd'hui, les hémophiles sévères reçoivent des traitements prophylactiques. Les enfants : pour éviter qu'ils aient des arthropathies dues aux hémarthroses, on fait en sorte qu'ils aient toujours un taux de FVIII résiduel > 1%. De façon à ce qu'il n'y ait pas d'hémarthrose dès le moindre traumatisme. Améliore énormément la qualité de vie des enfants. Alors que les anciennes générations d'hémophiles, à 20 ans on les opérait de la hanche, du genoux, ou alors ils étaient très vite dans un fauteuil roulant à cause des arthropathies. Maintenant, ce sont des enfants qui ont une vie à peu près normal. Cela implique qu'il faut 20/32

21 apprendre aux familles à faire des injections intraveineuses, qu'ils aient toujours des produits à disposition et c'est un traitement extrêmement couteux. b- Produits : Facteur VIII d origine plasmatique : Factane (LFB), Monoclate, Hemofil M Facteur VIII d origine recombinante : Kogenate (Bayer), Helixate (NexGen), Recombinate (Baxter), Advate (Baxter), Refacto (Wyeth) Facteur IX d origine plasmatique : Betafact (LFB), Mononine Facteur IX d origine recombinante : BeneFIX (Wyeth) Généralement, un hémophile va être traité par un seul produit pendant toute sa vie de préférence. c- DDAVP (Minirin) Réponse : Uniquement chez l hémophile modéré ou atténué Test thérapeutique préalable Perfusion IV lente en 30 min de 0.3μg/kg de Minirin dilué dans 50 ml de sérum physiologique Permet de doubler ou tripler le taux de VIII circulant Effets secondaires : flush facial, tachycardie, céphalées, douleurs abdominales, hypo-tension d- Complications du traitement La principale complication du traitement est l'apparition d inhibiteur dirigé contre le facteur VIII (développement d'anticorps) Les conditions favorisantes à ce développement d'ac : Risque 4 x plus élevé dans l hémophilie sévère / hémophilie atténuée Délétions étendues touchant plusieurs exons Mutation non-sens touchant la chaîne légère Inversion de l intron 22 Si on sait que le patient est très à risque de développer un inhibiteur, on va plutôt utiliser un produit d'origine plasmatique car on sait qu'on fera un peu moins d'inhibiteurs. Si le patient se met à développer un inhibiteur, il a alors des AC anti-fviii et quand on injecte du FVIII, l'ac va se mettre sur ce FVIII et l'éliminer Impasse On peut utiliser un autre médicament dans ce cas : Novoseven qui est en fait le FVII activée, on choc la voie exogène de la coagulation mais c'est encore plus cher et il y a d'autres risques (thrombose cérébrale, AVC) : on préfère éviter de l'utiliser sauf cas désespéré. Recherche d un inhibiteur : à faire régulièrement Méthode : dosage du F.VIII résiduel, puissance exprimée en U Bethesda : 1 U/ml neutralise 0.5 U de FVIII après 2 h à 37 C Courbe de récupération (= cinétique du taux de facteur circulant après perfusion d une quantité donnée) et demi-vie (= temps au bout du quel il reste 50% du taux maximum après perfusion) des facteurs VIII ou IX : permet de dépister un inhibiteur faible On fait 2 choses systématiques chez les hémophiles quand on diagnostique : rechercher de façon régulière un inhibiteur et on fait une courbe de récupération. 21/32

22 Complications infectieuses : Les infections virales ont été au premier plan. Les vaccinations contre l hépatite A et B sont recommandées. Contamination par le VHC. Jusqu en 1985, 1/3 des hémophiles ont été contaminés par le VIH Depuis 1985, aucune contamination par le VIH ou le VHC n a été rapportée e- Traitement des inhibiteurs Tolérance immune : on va injecter au patient qui a développé des Ac de façon plus rapprochée des quantités plus importantes de FVIII et IX. Son système immunitaire va finir par développer une forme de tolérance qui fait que l'ac va progressivement disparaître. Facteurs activés : Novoseven, Feiba, maniement délicat, risque thrombogène potentiel Facteur VIII porcin Immuno-absorption des IgG sur colonnes de protéine A 6 - Hémophilie acquise a- Clinique Maladie rare. Patients, sans antécédents hémorragiques, qui se mettent à développer des Ac dirigés spécifiquement contre le F.VIII. Cela simule une hémophilie mais c'est une maladie acquise et non constitutionnelle, ça n'est pas dû à une anomalie génétique. Hémorragies cutanéo-muqueuses, hématomes rétropéritonéaux spontanés, hémorragies gastro-intestinales et urinaires, hématomes, hémorragies du post-partum, hémorragies postopératoires et post-traumatiques Plus fréquente après 50 ans ou chez la jeune femme dans le postpartum Associée dans la moitié des cas à une maladie auto-immune, un syndrome lymphoprolifératif, un cancer, une prise médicamenteuse La moitié des patients décèdent de leur syndrome hémorragique. Il y a aussi des formes mineures qui vont être spontanément résolutives. b- Diagnostic biologique Allongement isolé du TCA, non corrigé par du plasma témoin, normal auparavant TQ, fibrinogène et plaquettes normaux Facteur VIII effondré (<5%) Il faut rechercher en urgence le taux de l inhibiteur du FVIII c- Diagnostic différentiel Surdosage ou contamination par de l héparine : faire le temps de thrombine. Anticoagulant de type lupique CIVD Hémophilie congénitale, déficit en XI Maladie de Willebrand (2N) 22/32

23 d- traitement De l épisode hémorragique : facteur VIIa (Novoseven) à renouveler toutes les 2-3 heures Elimination de l inhibiteur : Corticothérapie (+/- immunosuppresseur) IgG polyvalentes IV Immunoadsorption Voilà les grandes maladies, c'est celles qu'ils faut que vous connaissiez, ensuite le reste c'est pour information, il y a d'autres déficits rarissimes. III- Déficits congénitaux en dehors de l hémophilie 1- Déficits congénitaux des facteurs de la coagulation Les déficits congénitaux sont exceptionnels en dehors de l hémophilie. L hérédité est autosomale. Elle est récessive dans la plupart des cas (histoire familiale beaucoup moins parlante). Dans les formes graves, on retrouve souvent la notion de consanguinité chez les parents du propositus. La diminution de l activité coagulante est soit la conséquence d une diminution quantitative du facteur, soit d une anomalie qualitative. L intensité du syndrome hémorragique dépend du taux de l activité biologique du facteur en cause. a- Déficit en facteur V Très rare : 1 cas / Le TCA et le TQ sont allongés car le F.V est dans la voie commune. Manifestations cliniques : hémorragies cutanéo-muqueuses, hémorragies post-opératoires Demi-vie longue du F V : 60 h Posologie : PFC (Plasma Frais Congelé) contenant du F.V ou Inactivé 20ml/kg de poids : si nécessaire Maintenir un taux circulant > 15% PFC ou Inactivé + concentrés de plaquettes si taux <1% b- Déficit en facteur X & II Très très rare. TCA & TQ allongés Manifestations cliniques très hétérogènes : épistaxis, hémorragies cutanéo-muqueuses, hémarthroses ou asymptomatique On peut donner du PFC ou un mélange de concentré de facteurs activés en cas de besoin. Demi-vie longue du F X : 36 à 48 h et du F II : 2.5 à 3 jours Posologie : poids corporel (kg) X augmentation souhaitée du Facteur X 0.5 Maintenir un taux circulant > 25% KASKADIL (LFB), OCTAPLEX (OCTAPHARMA), 23/32

24 c- Déficit en facteur VII Rare, 1 cas / Particularité : ce n'est pas parce qu'on a un taux de F.VII à 1% qu'on est plus à risque hémorragique, on ne sait pas très bien pourquoi car il y a tellement peu de cas que c'est peu étudié. TQ allongé, TCA normal Manifestations cliniques variables, saignements peu corrélées au taux du F VII : hémarthroses, épistaxis, ménorragies Demi-vie courte du F VII : 4-6 h Posologie : poids corporel (kg) X augmentation souhaitée du FVII(%) X 0.5 Maintenir un taux circulant > 20% Traitement : F VII (LFB), NOVOSEVEN (NOVONORDISK), d- Déficit en facteur XI Rare, 1 cas / Particularité : zones géographiques où c'est plus fréquent (Israel et pays basques) TCA allongé, TQ normal Manifestations cliniques essentiellement provoquées, peu corrélées au taux du F XI : hémarthroses, épistaxis, ménorragies Traitement : F.XI HEMOLEVEN (LFB) : peut donner des thromboses donc dans la mesure du possible on évite de l'utiliser. Le risque c'est surtout en situation chirurgicale où ils risquent de saigner et généralement ils saignent de façon un peu retardé. Demi-vie longue du F XI : 52 h Posologie : poids corporel (kg) X augmentation souhaitée du FXI X 0.5 Maintenir un taux circulant > 30% e- Déficit en facteur XIII Rarissime (2 cas à Marseille) TCA & TQ normaux. Le bilan biologique standard est normal. Manifestations cliniques : gravité des hémorragies intracérébrales, hémorragies à la chute du cordon ombilicale, anomalies de cicatrisation, anomalies de la nidation : sans prophylaxie : 100% d avortements spontanés Traitement : PFC ou concentré (Fibrogammin ) Demi-vie longue du F XIII : 5 à 10 j Posologie : 5ml/kg de poids toutes les 3-5 semaines Maintenir un taux circulant > 5% f- Anomalies du fibrinogène Très rare. TCA & TQ allongés, Fibrinogène diminué Afibrinogénémie : hémorragies cutanéo-muqueuses dès la naissance, saignement par le cordon ombilical, atteindre un taux plasmatique de sécurité entre 0.5 et 1 g/l, posologie : 0.5 à 0.7 g/10kg tous les 2 ou 3 jours Hypo ou dysfibrinogénémie : traitement substitutif en cas de chirurgie Traitement : Clottagen (LFB) L'important pour vous c'est de savoir diagnostiquer une maladie de Willebrand et une hémophile. Savoir bien interpréter l'allongement du TCA et du TQ, savoir quels examens demandés. 24/32

25 D - Anomalies acquises : Etiologies Anomalies beaucoup plus fréquentes. Le diagnostic repose sur : l interrogatoire, le contexte clinique +++, l analyse du bilan d hémostase. Anomalie congénitale ou acquise? Fréquence Age Congénitale Acquise Rare (1/10 000) Plus fréquente Enfant Indifférent Pathologie associée Enquête familiale Contexte ++++ Enquête étiologique Arbre généalogique ++++ Défaut de production des facteurs de la coagulation : Insuffisance Hépatocellulaire : le foie ne fabrique pas assez de facteurs de la coagulation, le seul qui est un peu épargné est le facteur VIII puisqu'il n'est pas produit que par le foie. Hypovitaminose K : certains facteurs de la coagulation dont la synthèse dépend de la vitamine K F.X, IX, VII et II diminués. Consommation/dégradation excessive des facteurs de la coagulation: CIVD (coagulation intra-vasculaire disséminé) : on la recherche systématiquement chez les patients de réa ou en situation de choc. Fibrinolyse primitive Auto-anticorps : Anticorps antifacteurs Anticorps antiphospholipides I- Insuffisance hépato-cellulaire TCA allongé et TQ allongé. Dosage des facteurs : Diminution facteur V et fibrinogène : index de gravité Si hypersplénisme : diminution des 3 lignées hématopoïétiques II- Hypovitaminose K TCA allongé et TQ allongé. Dosage des facteurs : Déficit séléctif en facteurs vitamine K dépendants : II, VII, X. Etiologies Besoins vit K : 2/3 alimentation (végétaux verts, choux, lait..), 1/3 apporté par la flore intestinale Facteurs vitamines K dépendants : II, VII, IX, X, (PC, PS) 25/32

26 Hypovitaminoses K ou Avitaminoses K chez l adulte: Carence d apport alimentaire, Anomalies prolongées du transit intestinal, Bouleversement de la flore intestinale (antibiothérapie prolongée), Cholestase (bilirubine conjuguée, enzymes de cholestase), Anomalie de l hémodynamique du système Porte, Intoxications par AVK («mort aux rats, taupicides»). Hypovitaminose K du nouveau-né: pauvreté lait maternel en vit K, pauvreté flore intestinale, immaturité hépatique d utilisation 2 pathologies fréquentes. 2 paramètres importants pour faire la différence entre les 2 : le fibrinogène et le F.V. III- La coagulation intravasculaire disséminée Pathologie fréquente. C'est une grande urgence en médecine. Pathologie secondaire à une autre pathologie. Syndrome caractérisé par une activation systémique intravasculaire de la coagulation à l origine d un dépôt de fibrine dans la circulation (des caillots se forment un peu partout dans l'organisme). C'est une complication rencontrée dans différentes pathologies. Les dépôts de fibrine entraînent la défaillance de nombreux organes par thrombose. Et l'activation massive de la coagulation entraîne la consommation des plaquettes et des facteurs de la coagulation à l origine d un syndrome hémorragique. La pathogénèse de la CIVD est similaire dans toutes les situations pathologiques avec un rôle important du facteur tissulaire et des cytokines pro-inflammatoires qui vont se retrouver dans le compartiment vasculaire de façon anormale et donc il va y avoir une activation de la coagulation. Cliniquement, on retrouvera à la fois des thromboses dans la micro-circulation et un syndrome hémorragique avec parfois prédominance de l un par rapport à l autre 26/32

27 Forte génération de IIa Dépassement des mécanismes anticoagulants physiologiques (existence de thrombine libre) Fibrinolyse anormale Hyperfibrinolyse dans tout l'organisme Activation DIFFUSE de l ensemble des mécanismes de l hémostase a- Facteurs favorisants Sepsis et infection : cause la plus fréquente (en réa, plein de patients ont des sepsis, on piste la CIVD chez les patients) Bactéries (Gram- et Gram+, Neisseria meningitidis, Escherichia Coli, Salmonella typhi) Virus (dengue, EBV, CMV) Parasites (plasmodium falciparum) Agents fongiques Mécanisme initiateur : production anormale de FT par les monocytes-macrophages due à la réaction inflammatoire systémique Dommages tissulaires traumatiques traumatismes étendus Embolie graisseuse Brûlure étendue Choc hémorragique Mécanisme initiateur : contact du FT avec le secteur plasmatique Complications obstétricales Prééclampsie et éclampsie Hématome rétro-placentaire Mort in utero et rétention intra-utérine Embolie amniotique Mécanisme initiateur : lésions endothéliales produites par les cytokines et contact du FT avec le secteur plasmatique Ces 3 points sont les grands pourvoyeurs de CIVD. Etats cancéreux Tumeur solide Leucémie aiguë : LLA, LAM3 CIVD : complication classique. Ce sont des leucémies dans lesquelles la prise en charge thérapeutique est urgentissime pour éviter que le patient décède de CIVD. Mécanisme initiateur : expression de FT par des cellules anormales. Lors de la dissémination du cancer, on peut avoir un passage de cellules cancéreuses dans la circulation qui votn présenter du FT de façon constitutionelle qui peut rentré au contact avec des composants de la coagulation et entraîner des CIVD. Autres Morsures de serpent ou venin contenant des substances «thrombin like» capables de générer une fibrinoformation ou contenant un activateur de la prothrombine Anomalies vasculaires (anévrisme aortique, hémangiome géant) 27/32

28 Mécanisme initiateur : activation locale de la coagulation Ce sont souvent des situations plutôt avec des patients de réa. b- Diagnostic Biologique XXII Conférence de Consensus en réanimation et en médecine d urgence Il y a des recommandations qui sont un peu anciennes (car on a pas beaucoup de marqueurs spécifiques) qui nous disent qu'il faut utiliser plusieurs marqueurs biologiques. En pratique : TP et TCA allongés (car il y a une consommation de tout), plaquettes consommés donc thrombopénie. Témoin direct de la formation excessive de thrombine et de fibrine in vivo : D-dimères (marqueur très facilement disponible) Pas spécifique. Témoin de la consommation excessive de plaquettes : thrombopénie. Témoin de la consommation excessive de facteurs de la coagulation : baisse du taux de prothrombine et du fibrinogène. 28/32

29 A ces marqueurs il faut toujours rajouter un marqueur appelé les complexes solubles marqueur de dégradation de la fibrine mais qui est spécifique de la CIVD. Ces complexes solubles ne se forment que lors de la CIVD. Les D-dimères ne suffisent pas pour faire un diagnostic de CIVD. c- Diagnostic Différentiel Fibrinogénolyse primitive (rarissime): embolie amniotique, certains cancers, chirurgie pulmonaire ou hépatique. Plaquettes normales ou peu abaissées, hypofibrinogénémie majeure, temps de lyse des euglobulines très raccourci. C'est le système de la fibrinolyse qui va détruire directement le fibrinogène. Pas de complexes solubles dans la circulation. Insuffisance hépatique sévère : fibrinogène normal ou abaissé, facteur VIII augmenté, temps de lyse des euglobulines normal (les patients qui ont une insuffisance hépato-cellulaire chronique et profonde peuvent avoir des marqueurs de CIVD à bas bruit). 29/32

30 d- Signes cliniques Pas de caractère spécifique Saignements prolongés, inattendus, en nappe : hématomes aux points de ponction, épistaxis, gingivorragies, hémorragies digestives, obstétricales, rétiniennes, intracérébrales (Très hémorragique, généralement quand le patient se met à saigner les réa n'arrivent plus à arrêter l'hémorragie) Thromboses : essentiellement cutanées, embolie pulmonaire, infarctus viscéraux, ischémie des extrémités e- Traitement Toujours d abord traiter la cause, puis jouer sur : L inhibition de la génération de thrombine FT dépendante la restauration des mécanismes anti-coagulants physiologiques (pour freiner l'activation de la cascade de coagulation, certaines personnes utilisent l'héparine très contesté. On essaie d'apporter à la fois des protéines intervenant dans la coagulation et des inhibiteurs de la coagulation pour qu'il n'y ait pas de déséquilibre) la normalisation de l activité fibrinolytique (anti-fibrinolytique) Tant qu'on ne supprime pas la cause, la CIVD va se poursuivre. Traitement substitutif : 1) Transfusion de plaquettes : uniquement si thrombopénie < 50G/l et hémorragie grave ou facteurs de risque hémorragique. Dose : 0.5 x 1011 plaquettes par 7kg de poids 2) Plasma frais congelé ou inactivé (pour apporter à la fois des activateurs et des inhibiteurs de la coagulation) : seul produit apportant du FV, de la protéine S, du plasminogène et de la métalloprotéase du Willebrand : indiqué si dim des facteurs (TQ<35-40%) associée à une hémorragie active ou potentielle. Dose : 10 à 15 ml/kg 3) Fibrinogène (Clottagen) : pas d indication démontrée, sauf dans certains cas de défibrination majeure en obstétrique 4) /!\ Complexe prothrombinique (Kaskadil) : contre-indiqué dans la CIVD (ce sont des facteurs activés de la coagulation) Traitement spécifique : (pas traité) 1)Protéine C et protéine C activée : un recombinant de la PCa a obtenu l AMM pour le sepsis avec deux défaillances d organe (Xigris ) 2)Antithrombine (Aclotine) : c est un médicament dérivé du sang. A l AMM pour les CIVD graves associées à un état septique, lorsque l activité de l AT est <60%. 3) Héparines : pas d études randomisées contre un placebo. L efficacité n est pas prouvée. Lorsqu elle est prescrite à titre de prophylaxie des thromboses veineuses et pour anticoaguler les circuits extracorporels, il n existe pas d argument en faveur ou en défaveur de sa poursuite à l exception des complications hémorragiques de la CIVD. 4) Inhibiteurs de la fibrinolyse : efficacité ni prouvée ni recommandée. En présence d une réaction fibrinolytique intense responsable d un syndrome hémorragique incontrôlé, l aprotinine peut être discutée. 5) Facteur VIIa recombinant (Novoseven ): génération locale de thrombine au niveau du site lésionnel. f- Conclusion (pas traité) Au cours de la CIVD, la formation anormale de fibrine est due à une génération de thrombine médiée par le FT et au dysfonctionnement des mécanismes inhibiteurs (AT, PC, PS). Les dépôts anormaux de fibrine sont pas débarrassés du lit vasculaire en raison d une altération du système de la fibrinolyse. Le traitement étiologique est primordial. 30/32

31 IV- Les Anticoagulants circulants Anticorps de type IgG ou IgM, parfois les 2; IgA rares Dirigés contre un facteur de la coagulation ou contre une phase de la coagulation Allongent les tests de la coagulation (TCA et/ou TP et/ou TT). Test du mélange : Absence de correction par l adjonction de plasma témoin. On distingue : Les inhibiteurs dirigés contre un facteur de la coagulation (ex : anti-facteur VIII, IX, XI, V...) vont donner un déficit acquis donc un syndrome hémorragique. Les inhibiteurs dirigés contre une phase de la coagulation ou inhibiteurs de type anti-phospholipides, autrement appelés antiprothrombinase ou lupus anticoagulant ne donnent pas de syndrome hémorragique. Il est très important de les différencier car Inhibiteurs anti-facteurs hémorragies Inhibiteurs de type antiphospholipides thromboses. Ces 2 inhibiteurs / anticorps vont allonger les tests de la coagulation et il n'y aura pas d'amélioration lors de l'épreuve du mélange. a- Les Antifacteurs Rares (en dehors de l'ac anti-f.viii de l'hémophilie aquise) Les plus fréquemment rencontrés apparaissent chez les hémophiles majeurs (cf hémophilie acquise) Mais des anti-facteurs peuvent apparaître spontanément en dehors de tout déficit constitutionnel dans les situations suivantes : Souvent maladies auto-immunes (LED...) Parfois au cours de maladies dermatologiques : Psoriasis, pemphigus, derma te herpétiforme Hémopathies malignes : LNH, leucémies, Myélome Néoplasie Antibiotiques : sulfamides, phénitoïde, phénylbutazone Inexpliqués, sans maladie apparente b- Les Antiphospholipides (APL) Ces Ac sont plutôt dirigés contre les protéines associées aux phospholipides. Quand la cascade de la coagulation se met en jeu, les facteurs de la coagulation vont s'ancrer à des surfaces cellulaires et on a besoin de phospholipides. Tests in vitro : on rajoute des phospholipides et ces Ac antiphospholipides vont neutraliser ces phospholipides donc la coagulation va mal se faire in vitro. On va avoir un allongement des tests de coagulation. De façon paradoxale, in vivo, ces Ac vont au contraire activer la coagulation, ils vont avoir tendance, à l'endroit où les facteurs se sont mis, à activer donc ils vont plutôt donner des thromboses. Les antiphospholipides sont très fréquents. Ils sont retrouvés chez 1,5 à 4% de la population générale avec une tendance à l augmentation avec l âge Famille hétérogène d'ac polyclonaux. Ils peuvent être d isotype IgG, IgM ou IgA ou associer plusieurs classes d immunoglobulines 31/32

32 Les cibles antigéniques sont nombreuses : phospholipides chargés négativement (PS, PI, cardiolipine) phospholipides neutres (PE) Protéines associées ou non aux (Bêta2-glycoprotéine I, prothrombine, PC, PS, thrombomoduline) Ces APL peuvent apparaître chez l enfant dans un contexte infectieux (viral) de façon transitoire n'entraine aucun risque hémorragique. Chez l'enfant, il n'y a pas de valeur pathologique, on surveille et 3 mois après cela a disparu. C'est très fréquent chez l'enfant (découvert au bilan de coagulation pré-opératoire on peut opérer l'enfant car aucun risque hémorragique). Dans la population adulte, étiologies diverses : nombreuses maladies auto-immunes ou inflammatoires hémopathies lymphoïdes (lymphome, LLC, Waldenström ) maladies infectieuses (VIH +++) prises médicamenteuses (chlorpromazine +++, procaïnamide) Ils sont aussi détectés à l occasion de thrombose veineuse ou artérielle, de pertes foetales et l on parle alors de syndrome des antiphospholipides (SAPL) Mise en évidence des Antiphospholipides (APL) Soit par des techniques de coagulation dépendants des phospholipides mettant en évidence un anticoagulant circulant de type lupique (Lupus anticoagulant, LA) ou de type antiprothrombinase Soit par des techniques immunologiques, le plus souvent de type ELISA, mettant en évidence les anticorps antiphosphopholides, anticardiolipine, anti-bêta2-glycoprotéine I Ce sont toujours des mesures de temps de coagulation. On va jouer sur la concentration en phospholipides que l'on apporte : Si on en apporte énormément : saturation des Ac Le temps de coagulation se normalise Si on diminue beaucoup la quantité de phospholipides que l'on apporte : tous les Ac vont se mettre sur les phospholipides allongements très importants du temps de coagulation. En faisant la différence entre ces 2 conditions, on a des tests qui nous permettent de dire si c'est un antiphospholipides. On a aussi des techniques immulogiques qui vont permettre de préciser. FFFFFIIIIINNNNNIIIIISSSSS!!!!!!!! Désolé pour ce cours de 32 pages mais 150 diapos en 2H avec tout ce qu'elle a dit à côté et bien... Bon courage à toi Justine pour la relecture, j'ai fait de mon mieux pour rendre le ronéo le moins pénible possible mais bon <3 Dédicace : à tous mes potes de l'asso que je vois plus trop, je pense fort à vous, vous êtes les meilleurs! <3 <3 et <3 <3 <3 +++ à Jordi :) au BrCa! et à tous ceux qui souffriront en lisant ce cours! 32/32