Génétique des maladies du motoneurone

Transcription

1 A-70 Génétique des maladies du motoneurone J. Praline, P. Corcia, P.-F. Pradat Les maladies du neurone moteur forment un groupe cliniquement hétérogène : en effet, le trouble moteur peut être lié à une atteinte isolée du neurone moteur périphérique (NMp) et/ou central (NMc), ou compliquée d autres lésions neurologiques. Cette hétérogénéité n est pas uniquement phénotypique mais concerne aussi les caractéristiques génétiques puisque les facteurs génétiques intervenant dans les maladies du motoneurone peuvent soit être directement responsables soit favoriser la dégénérescence du neurone moteur. Ces perturbations vont entraîner des anomalies métaboliques ou fonctionnelles le plus souvent spécifiques à chacune de ces pathologies. Dans la mesure où la physiopathologie de la plupart de ces affections reste méconnue voire inconnue, l apport de la génétique dans notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette dégénérescence motoneuronale est majeure : l identification d un facteur génétique impliqué dans le processus de mort des neurones moteurs permet d étayer des hypothèses physiopathologiques en tenant compte des propriétés de la protéine codée par le gène muté. Parallèlement, la découverte d une mutation génétique peut permettre de développer des modèles animaux, et d observer les modifications structurelles et fonctionnelles qui en découlent. Chacune des maladies du neurone moteur, les gènes impliqués et la piste physiopathologique présumée sont détaillés Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Amyotrophie spinale ; Paraplégie spastique héréditaire ; Neuropathie motrice distale héréditaire ; Motoneurone ; Génétique Plan Introduction 1 Amyotrophies spinales 1 Amyotrophie spinale infantile (ASI) 1 Amyotrophies spinales progressives de l adulte 2 Amyotrophie spinale avec dysautonomie 2 Amyotrophie spinale avec atteinte bulbaire : maladie de Kennedy 2 Cas particulier : gangliosidose GM2 2 Neuropathies motrices distales héréditaires (dnmh) 2 Gènes des heat shock proteins (HSP) 2 Gène GARS (glycyl-t ARN synthétase) 3 Gène BSCL2 (Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2) 3 Gène de la dynactine 3 Gène IgHMBP2 (immunoglobulin mu binding protein 2) 3 Gène de la senataxine 3 Paraparésies spastiques héréditaires (PSH) 3 Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique dominante 3 Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique récessive 4 Paraparésies spastiques héréditaires de transmission récessive liée à l X 5 Introduction Les maladies du neurone moteur forment un groupe cliniquement hétérogène et sont classifiées selon le neurone moteur atteint : neurone moteur central (NMc), neurone moteur Neurologie périphérique (NMp) ou les deux. Il est ainsi possible de distinguer la sclérose latérale primitive (SLP) ou la paraparésie spastique lorsque l atteinte concerne le NMc, les amyotrophies spinales lorsque l atteinte prédomine sur le NMp et enfin la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en présence d une atteinte conjointe des deux neurones moteurs. À ce jour, la physiopathologie de la plupart de ces affections reste inconnue. Dans toutes ces affections, l intervention d un facteur génétique, causal ou de susceptibilité, pour la dégénérescence motoneuronale a été mis en évidence. Nous proposons ici une mise au point sur les facteurs génétiques liés ou associés à ces différentes affections du motoneurone en précisant les liens unissant ces facteurs à des mécanismes physiopathologiques. Nous ne traiterons pas de la SLA, déjà abordée dans un autre article. Concernant la SLP, une seule étude a trouvé une liaison entre une forme familiale et le chromosome 4 (locus 4ptel-4p16.1) [1]. Amyotrophies spinales Amyotrophie spinale infantile (ASI) L ASI, de transmission autosomique récessive, concerne 1/4 000 naissances. Cliniquement, l atteinte bilatérale et symétrique du NMp du tronc et des membres prédomine en proximal et aux membres inférieurs. Trois phénotypes sont définis selon l âge de début et la sévérité [2]. Il existe aussi une forme de l adulte dite de type IV, plus rare et plus bénigne, débutant entre 15 et 50 ans (médiane à 37 ans), avec une marche souvent conservée après 20 ans d évolution. L ASI est liée à une délétion homozygote de l exon 7 du gène SMN1 présente dans presque tous les cas d ASI [3]. Les gènes 1

2 A-70 Génétique des maladies du motoneurone SMN (survie du neurone moteur) sont localisés sur le locus 5q12.3. Deux copies du gène SMN sont présentes chez l homme : SMN1 (copie télomérique) et SMN2 (copie centromérique). La production de la protéine SMN, assurée à 90 % par la transcription de SMN1, intervient dans de nombreuses fonctions parmi lesquelles les processus d épissage et de transport axonal de l acide ribonucléique (ARN) messager [4].SMN2aun effet modulateur sur le phénotype puisqu il existe une corrélation entre le nombre de copies de SMN2 et la durée d évolution [5]. Amyotrophies spinales progressives de l adulte L amyotrophie spinale progressive de l adulte est une affection sporadique non liée à une délétion du gène SMN1. Toutefois, il existe une relation avec le locus SMN2 dans la mesure où la délétion de l exon 7 de SMN2 est nettement plus fréquente dans cette population que dans la population générale (36 % contre 5 %) [6, 7]. Amyotrophie spinale avec dysautonomie Ce tableau de révélation tardive (à l âge adulte) et de transmission autosomique dominante se caractérise par une atteinte du NMp proximale bilatérale et symétrique associée à une atteinte dysautonomique [8]. Il est lié à une mutation du gène VAPB déjà impliqué dans les SLA familiales de type 8 [9]. Amyotrophie spinale avec atteinte bulbaire : maladie de Kennedy Cette maladie se développe quand le nombre de répétition CAG dépasse 35 dans l exon 1 du gène du récepteur aux androgènes [10]. L atteinte motrice, volontiers proximale avec fasciculations profuses, s accompagne de troubles bulbaires et de désordres endocriniens avec une gynécomastie, un diabète, une hyperlipidémie et un hypogonadisme. Cette répétition excessive de triplets CAG conduit à une perte partielle de la fonction du récepteur aux androgènes qui explique simplement la résistance modérée aux androgènes. La variation de conformation de la protéine la rend plus apte à s agréger et ainsi participe à la mort neuronale en séquestrant différentes protéines [11]. Cas particulier : gangliosidose GM2 Il s agit d une affection récessive autosomique, affectant plus particulièrement les sujets ashkénazes et rattachée à des mutations du gène HEX-A localisé sur le locus 15q23-q24 [12].La forme classique infantile ou maladie de Tay-Sachs se caractérise Tableau 1. Classification de Harding des neuropathies motrices distales héréditaires. Type Mode de transmission Particularités cliniques par un retard du développement psychomoteur compliqué d une atteinte motrice, d une démence et d une cécité symptomatique de lésions rouge cerise rétiniennes, et conduit au décès vers l âge de 2à3ans. Il existe des formes de l adulte jeune plus rares révélées dans certains cas par une atteinte du NMp isolée (volontiers proximale, bilatérale et symétrique), ou compliquée d une atteinte du NMc ou des voies spinocérébelleuses [13]. Neuropathies motrices distales héréditaires (dnmh) Ces neuropathies sont également dénommées amyotrophies spinales distales ou formes spinales de Charcot Marie Tooth (CMT). Elles peuvent parfois être confondues avec les formes axonales de CMT [14]. En effet, bien que l absence de signes sensitifs soit nécessaire pour le diagnostic de dnmh, ils peuvent être présents cliniquement et en électrophysiologie. La première classification en sept groupes établie par Harding et al. tenait compte du mode de transmission du trait pathologique, de l âge de début et de l existence de signes associés à l atteinte motrice périphérique (Tableau 1) [15]. Actuellement, plusieurs gènes et loci ont été rattachés aux dnmh. Certaines corrélations phénotype-génotype semblent se dessiner en tenant compte du caractère pur ou compliqué de l atteinte du NMp et du territoire dans lequel l atteinte prédomine (Tableau 2). Gènes des heat shock proteins (HSP) Âge de début 1 DA 2-20 ans 2 DA ans 3 RA 2-10 ans 4 RA Sévère 0,3-20 ans 5 DAou Prédominance aux 5-20 ans sporadique membres supérieurs 6 RA Forme sévère Infantile 7 DA Atteinte des cordes vocales ans DA : dominant autosomique ; RA : récessif autosomique. Les protéines de choc thermique sont impliquées dans de nombreux processus pathologiques qui altèrent la morphologie ou l activité des protéines. Les gènes HSP sont faiblement Tableau 2. Corrélation phénotype-génotype des neuropathies motrices distales héréditaires. Phénotype Nom Gène impliqué Locus Transmission Atteinte prédominante aux membres inférieurs Pure HMN2 HSPB8 (HSP22) 12q24-qter DA HSPB1 (HSP27) 7q11-q21 DA Atteinte du NMc SMAX3 Xq13.1-q21 RA HMN5B BSCL2 11q13 DA HMNJ (Jerash type) 9p21.1-p12 RA Senataxine 9q34 DA Atteinte prédominante aux membres supérieurs Pure HMN5A GARS 7p15 DA Atteinte du NMc HMN5B BSCL2 11q13 DA Atteinte diaphragmatique HMN6 IGHMBP2 11q13.2-q13.4 RA Distal SMA3 11q13.3 RA Atteinte des cordes vocales HMN7A 2q14 DA HMN7B Dynactine 2p13 DA DA : dominant autosomique ; RA : récessif autosomique. 2 Neurologie

3 Génétique des maladies du motoneurone A-70 exprimés en situation physiologique mais, lors d un stimulus comme le stress oxydatif par exemple, leur synthèse et leur activation sont fortement accrues. Ainsi, les deux gènes concernés dans les dnmh HSPB8 (anciennement nommé HSP22) et HSPB1 (anciennement nommé HSP27) obéissent à cette règle et ont une action antiapoptotique. La première mutation décrite concernait une famille originaire de Russie dans laquelle il existait chez la plupart des sujets atteints une atteinte sensitive et motrice conduisant au diagnostic de CMT2F, alors qu un des membres de la famille présentait une atteinte motrice pure compatible avec un tableau de dnmh [16]. Cliniquement, l atteinte motrice distale, bilatérale et symétrique aux membres inférieurs prédomine sur les loges péronières et donne un déficit de l extension du pied. Gène GARS (glycyl-t ARN synthétase) Le gène GARS code une enzyme indispensable à la synthèse protéique par la fixation d un acide aminé glycine sur son ARN de transfert spécifique. Ce gène fut lié initialement à une dnmh de type 5 de révélation tardive [17], puis à la CMT2D [18]. Actuellement, les mutations du gène GARS sont trouvées chez des patients ayant une atteinte du NMp qui prédomine aux mains : l élément déterminant pour le diagnostic est la prédominance de l atrophie et du déficit moteur à la loge thénarienne et au premier interosseux dorsal [19]. La distinction entre dnmh de type 5 et CMT2D repose uniquement sur l existence ou non de troubles sensitifs. L affection débute en général entre 10 et 30 ans par une amyotrophie touchant initialement les mains, mais pouvant rarement débuter aux pieds ou bien affecter d emblée les quatre extrémités [19]. La description récente d une mutation p.asp500asn sur le gène GARS qui coségrégeait avec les deux phénotypes (dnmh type 5 et CMT 2D) dans une famille italienne démontre le chevauchement phénotypique entre certaines dnmh et certaines formes de CMT [20]. Gène BSCL2 (Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2) Ce gène code la seipine dont la fonction reste inconnue. Les mutations du gène BSCL2 ont été décrites initialement dans une affection non neurologique (lipodystrophie). Deux phénotypes de dnmh peuvent être liés à une mutation de ce gène. Un tableau de dnmh de type 5 est le plus fréquent (près de 50 % des cas), avec une atteinte prédominant aux membres supérieurs et respectant parfois les membres inférieurs [21]. La présentation clinique peut aussi correspondre à un type 2 avec un début aux membres inférieurs parfois associé à une atteinte du NMc. Les mutations de ce gène sont aussi responsables d une forme de paraplégie spastique (SPG17) avec amyotrophie très importante et distale des membres supérieurs (syndrome de Silver). Gène de la dynactine Il code la sous-unité p150 de la dynactine qui, associée à la dynéine, forme un complexe protéique qui joue un rôle majeur dans le transport axonal rétrograde le long des microtubules [22]. La mutation p.gly59ser est liée à un tableau d atteinte du NMp [23]. Les signes débutent autour de la trentaine, le plus souvent par des troubles laryngés à type de stridor. Les troubles moteurs distaux surviennent secondairement. L atteinte est plus marquée sur la loge thénarienne qu hypothénarienne. Gène IgHMBP2 (immunoglobulin mu binding protein 2) Les mutations de ce gène ont été rapportées dans une forme particulière de dnmh, le SMARD (spinal muscular atrophy with respiratory distress), affection récessive autosomique touchant le pourtour méditerranéen (Liban, Sicile, Turquie) [24]. Le gène IGHMBP2, tout comme les gènes SMN, intervient dans les phénomènes d épissage de l ARN messager et aussi dans la régulation de la transcription de l acide désoxyribonucléique. Enfin, ce gène présente une homologie de séquence avec la senataxine [25]. Neurologie Gène de la senataxine Le tableau clinique est similaire à celui des SLAF de type 4 [26]. La principale différence entre ces formes et les SLAF 4 est la prédominance de l atteinte sur le NMp. Ceci permet d étayer l hypothèse d un continuum entre ces affections du motoneurone et la SLA. Paraparésies spastiques héréditaires (PSH) Le terme de PSH (autrefois maladie de Strumpell-Lorrain) est actuellement utilisé pour désigner diverses affections dont le point commun est une atteinte du NMc aux membres inférieurs. La classification des PSH repose sur le mode de transmission du trait pathologique dans la famille et l existence ou non de signes neurologiques associés qui définissent les formes pures ou compliquées [27]. Il existe trois modes de transmission du trait pathologique : dominant autosomique dans 80 % des cas [28], récessif autosomique et récessif lié à l X. Dans les formes pures, l atteinte du NMc aux membres inférieurs est fréquemment associée à des troubles mictionnels et une atteinte cordonale postérieure. Les formes compliquées comportent d autres signes neurologiques ou systémiques. Actuellement, la classification des PSH est établie à partir des résultats de la biologie moléculaire qui permettent de répertorier 17 loci et 19 gènes (Tableau 3). Nous détaillerons ici les aspects relatifs aux principaux gènes impliqués. La fonction de ces gènes n est pas exactement connue, mais beaucoup sont impliqués dans le transport axonal. Par ailleurs, la spastine semble jouer un rôle central car des mutations sur les gènes codant des protéines qui interagissent avec la spastine comme l altlastine et la protéine ZFYVE27 sont aussi responsables de tableaux de PSH [29]. Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique dominante SPG4/spastine Le gène de la spastine code une adénosine triphosphatase (ATPase) caractérisée par un domaine AAA (adenosine triphosphate activity) qui semble impliquée dans le transport axonal et vésiculaire [30]. Les mutations de ce gène intéressent près de 40 % des formes dominantes [27]. Il s agit le plus souvent de mutations non-sens ou de mutations conduisant à coder une protéine tronquée [31]. Les PSH liées à ces mutations sont le plus souvent pures, mais certaines formes compliquées ont été rapportées [31]. Enfin, une mutation de ce gène a été rapportée chez des patients présentant un tableau de SLA de forme juvénile ou à début précoce [32, 33]. SPG3A/atlastine Les mutations de ce gène sont identifiées dans environ 40 % des formes de début précoce (avant l âge de 20 ans) après exclusion d une mutation de la spastine [34]. Il code une protéine fortement exprimée dans les cellules pyramidales (couche V) du cortex [35] et caractérisée par un domaine guanine triphosphatase (GTPase) présent également sur la protéine GBP1 de la famille des dynamines impliquée dans le transport vésiculaire. Comme les mutations du gène de l atlastine sont presque exclusivement retrouvées dans le domaine GTPase, une modification du transport vésiculaire est suspectée. SPG10/kinesin heavy chain (KIF5a) Le gène KIF5a code une protéine impliquée dans le transport axonal antérograde et exprimée uniquement dans les neurones [36]. Le phénotype est celui d une forme de début précoce, accompagnée d un syndrome cérébelleux dans un quart des cas environ. SPG13/HSPD1 Le gène HSPD1 code une protéine chaperone dénommée également protéine de choc thermique qui est impliquée dans 3

4 A-70 Génétique des maladies du motoneurone Tableau 3. Classification des paraparésies spastiques héréditaires. Nom Locus Gène - Protéine Particularités cliniques Transmission autosomique dominante SPG3A 14q11-q21 atlastin SPG4 2p22 spastin SPG6 15q11.1 NIPA1 SPG8 8q24.13 KIAA0196 SPG9 10q23.3-q24.1 Cataracte, reflux gastro-œsophagien, neuropathie motrice SPG10 12q13 KIF5A Amyotrophie distale SPG12 19q13 SPG13 2q33.1 HSP60 (1 famille) SPG17 11q13 BSCL2, seipine Amyotrophie des mains (syndrome de Silver) SPG19 9q33-q34 (1 famille) SPG29 1p31.1-p21.1 Hyperbilirubinémie, surdité (1 famille) SPG31 2p11.2 REEP1 (1 famille) SPG33 10q24.2 ZFYVE27 SPG37 8p21.1-q13.3 (1 famille) Transmission autosomique récessive Alsin 2q33 Alsin Début infantile SPG5A 8q21.3 CYP7B1 SPG7 16q24.3 paraplegin Association variable avec : anomalies mitochondriales musculaires, dysarthrie, dysphagie, pâleur papillaire, neuropathie axonale, démyélinisation ou atrophie sur l IRM SPG11 15q spatacsin Association variable avec : retard mental, amincissement du corps calleux, amyotrophie distale des membres supérieurs, dysarthrie, ataxie, nystagmus SPG14 3q27-28 Retard mental et neuropathie motrice distale (1 famille) SPG15 14q24.1 spastizin Rétinopathie pigmentaire, amyotrophie distale, dysarthrie, atteinte cognitive SPG20 13q spartin Amyotrophie distale, dysarthrie et syndrome cérébelleux (syndrome de Troyer) (1 famille) SPG21 15q21-q22 maspardin Retard mental ou démence précoce, amincissement du corps calleux et anomalies en IRM de la substance blanche cérébrale (MAST syndrome) (1 famille) SPG23 1q23-q32 Neuropathie périphérique, trouble de la pigmentation cutanée SPG24 13q14 (1 famille) SPG25 6q23.3-q24.1 Hernie discale (1 famille) SPG26 12p11.1-q14 Amyotrophie distale, retard mental modéré (1 famille) SPG27 10q22.1-q24.1 (1 famille) SPG28 14q21.3-q22.3 Atteinte sensitive distale (1 famille) SPG30 2q37.3 Association variable avec neuropathie sensitive, syndrome cérébelleux (1 famille) SPG32 14q12-q21 Atrophie cérébrale et cérébelleuse, corps calleux fin, retard mental modéré (1 famille) SPG39 19q13.3 PNLPLA6 Déficit moteur distal, atrophie médullaire thoracique (1 famille) SPOAN 11q13 Atrophie optique, neuropathie périphérique (1 famille) Transmission liée à l X SPG1 Xq28 L1CAM Retard mental, pouces en adduction, hydrocéphalie, corps calleux fin (CRASH syndrome) SPG2 Xq21 PLP1 Association variable avec atteinte en IRM de la substance blanche supra-tentorielle SPG16 Xq11.2 Aphasie motrice, baisse d acuité visuelle, retard mental, altération fonctionnelle de l intestin et de la vessie SPG22 Xq13.2 SCL16A2 Retard mental, ataxie, dysarthrie, mouvements athétosiques (syndrome d Allan- Herndon-Dudley) IRM : imagerie par résonance magnétique ; CRASH : corps calleux agénésie, retard mental, adduction des pouces, spasticité et hydrocéphalie. les réactions de stress. Le début survient autour de 40 ans et le tableau est marqué par une atteinte spastique importante responsable d un déficit sévère dans la moitié des cas [37]. SPG6/NIPA1 Le gène NIPA1 code une protéine vraisemblablement impliquée dans le transport du magnésium [38]. Le tableau clinique, très sévère, débute entre 15 et 35 ans, avec une atteinte du NMp prédominant aux membres inférieurs, des troubles sensitifs et sphinctériens. L évolution conduit les patients à recourir au fauteuil roulant vers la cinquième décade habituellement [39]. Paraparésies spastiques héréditaires de transmission autosomique récessive Gène de l alsine Le gène de l alsine code deux isoformes de la protéine par épissage alternatif de l exon 4 [40]. Cette protéine se caractérise 4 Neurologie

5 . Génétique des maladies du motoneurone A-70 par la présence d un domaine guanine exchanging factor (GEF) qui intervient dans le transport vésiculaire [35]. La majorité des mutations décrites concernait l isoforme long de l alsine principalement à hauteur d un domaine GEF. Actuellement, le rôle précis des mutations du gène de l alsine dans la survenue d une affection motoneuronale reste obscur. En effet, les souris invalidées pour le gène de l alsine ne développent pas de tableau neurologique patent, mais les cellules nerveuses de ces animaux sont plus sensibles au stress oxydatif que celles des animaux sauvages. Cela conduit à considérer les mutations du gène de l alsine comme un facteur non causal mais prédisposant au stress oxydatif. Les mutations de ce gène ont été liées à trois phénotypes distincts : la paraparésie spastique ascendante de début précoce (IAHSP), qui se définit par une atteinte spastique des membres inférieurs apparaissant vers l âge de 2 ans et compliquée d une atteinte des membres supérieurs et du territoire bulbaire après 10 à 20 ans ; la SLP juvénile ; des formes juvéniles de SLA (ALS2). SPG7/paraplégine La paraplégine a une forte homologie avec des protéines impliquées dans les processus protéolytiques et des chaperones dans la membrane externe mitochondriale. Des études faites sur des biopsies musculaires ont montré des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers) et une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale [41]. Les formes liées à une mutation du gène de la paraplégine représentent 5 % des formes récessives autosomiques [42]. Le phénotype est habituellement compliqué d une atrophie optique [41] et parfois d un syndrome cérébelleux ou d une atrophie corticale [42]. L hypothèse d une transmission dominante autosomique est controversée [43]. SPG20/spartine Le gène de la spartine code une protéine ubiquitaire avec une expression majeure dans les tissus graisseux présentant une homologie de séquence avec la partie N-terminale de la spastine et avec d autres protéines impliquées dans le transport axonal. Les mutations conduisent à la formation d une protéine tronquée [44]. Le syndrome de Troyer débute dans la première enfance par un tableau de paraparésie spastique compliquée d une amyotrophie distale. SPG11/spatacsine Ce gène code une protéine comportant quatre domaines transmembranaires qui laissent supposer que cette protéine puisse être un transporteur ou un récepteur dont la cible reste à déterminer. Des mutations ont été liées à des tableaux de paraparésie spastique avec corps calleux aminci qui représente la signature phénotypique, troubles cognitifs de sévérité variable et atteinte ophtalmologique secondaire à une cataracte, une atrophie optique ou une rétinopathie pigmentaire [45]. L imagerie par résonance magnétique cérébrale montre des plages de démyélinisation. Paraparésies spastiques héréditaires de transmission récessive liée à l X Ces formes sont exceptionnelles ; peu de familles répondent à ce mode de transmission. Un locus et trois gènes sont liés à des formes récessives liées à l X (Tableau 3). L1CAM est une protéine d adhésion impliquée dans les mécanismes de migration et de croissance neuronale. La forme SPG1 se caractérise par un retard mental et l agénésie du muscle long extenseur du pouce responsable d une attitude en adduction. Le gène PLP1 code deux protéines différentes en raison d un épissage alternatif de l exon 3B. La protéine PLP1, qui résulte du codage de tous les exons, est une protéine majeure de la myéline du système nerveux central. Les mutations du gène PLP ont été précédemment décrites dans une autre affection neurologique, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher qui se caractérise par Neurologie l installation d un tableau d hypotonie du nourrisson compliquée d un syndrome pyramidal, d une dystonie et d un syndrome cérébelleux. La forme SPG2 se caractérise par un début précoce, un nystagmus et un syndrome cérébelleux. Points forts Devant des signes d atteinte d un des neurones moteurs, rechercher systématiquement des signes d atteinte de l autre neurone moteur, des signes neurologiques ou systémiques associés. Penser à une neuropathie motrice distale héréditaire, même devant un phénotype de maladie de Charcot- Marie-Tooth axonal. Déterminer le caractère pur ou compliqué, et le mode de transmission d un tableau de paraparésie spastique pour orienter l enquête génétique. Références [1] Valdmanis PN, Dupré N, Rouleau GA. A locus for primary lateral sclerosis on chromosome 4ptel-4p16.1. Arch Neurol 2008;65: [2] Munsat TL, Davies KE. International SMA Consortium Meeting. Neuromusc Disord 1992;2: [3] Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophydetermining gene. Cell 1995;80: [4] Eggert C, ChariA, Laggerbauer B, Fischer U. Spinal muscular atrophy: the RNP connection. Trends Mol Med 2006;12: [5] Wirth B, Brichta L, Schrank B, Lochmuller H, Blick S, BaasnerA, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119: [6] Moulard B, Salachas F, Chassande B, Briolotti V, Meininger V, Malafosse A, et al. Association between centromeric deletions of the SMN gene and sporadic adult-onset lower motor neuron disease. Ann Neurol 1998;43: [7] Echaniz-Laguna A, Guiraud-Chaumeil C, Tranchant C, Reeber A, Melki J, Warter JM. Homozygous exon 7 deletion of the SMN centromeric gene (SMN2): a potential susceptibility factor for adultonset lower motor neuron disease. J Neurol 2002;249: [8] Marques VD, Barreira AA, Davis MB, Abou-Sleiman PM, Silva Jr. WA, Zago MA, et al. Expanding the phenotypes of the PRO56SER VAPB mutation: proximal SMA with dysautonomia. Muscle Nerve 2006;34: [9] Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, Oliveira JR, Vainzof M, Zatz M.Anovel locus for late onset amyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease variant at 20q13. J Med Genet 2004;41: [10] La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77-9. [11] Li M, Miwa S, Kobayashi Y, Merry DE, Yamamoto M, Tanaka F, et al. Nuclear inclusions of the androgen receptor protein in spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol 1998;44: [12] Mitsumoto H, Sliman RJ, Schafer IA, Sternick CS, Kaufman B, Wilbourn A, et al. Motor neuron disease and adult hexosaminidase A deficiency in two families: evidence for multisystem degeneration. Ann Neurol 1985;17: [13] Johnson WG, Wigger HJ, Karp HR, Glaubiger LM, Rowland LP. Juvenile spinal muscular atrophy: a new hexosaminidase deficiency phenotype. Ann Neurol 1982;11:11-6. [14] Irobi J, De Jonghe P, Timmerman V. Molecular genetics of distal hereditary motor neuropathies. Hum Mol Genet 2004;13(suppl2): R195-R202. [15] Harding AE. Inherited neuronal atrophy and degeneration predominantly of lower motor neurons. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Podulso JF, editors. Peripheral neuropathy, (vol 2). Philadelphia: WB Saunders; p [16] Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J, Van Den Bosch L, Dierick I, Leung CL, et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy. Nat Genet 2004;36:

6 A-70 Génétique des maladies du motoneurone [17] Christodoulou K, Kyriakides T, Hristova AH, Georgiou DM, Kalaydjieva L, Yshpekova B, et al. Mapping of a distal form of spinal muscular atrophy with upper limb predominance to chromosome 7p. Hum Mol Genet 1995;4: [18] Ionasescu V, Searby C, Sheffield VC, Roklina T, Nishimura D, Ionasescu R. Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth axonal neuropathy mapped on chromosome 7p (CMT2D). Hum Mol Genet 1996;5: [19] Dubourg O, Azzedine H, Yaou RB, Pouget J, Barois A, Meininger V, et al. The G526R glycyl-trna synthetase gene mutation in distal hereditary motor neuropathy type V. Neurology 2006;66: [20] Del Bo R, Locatelli F, Corti S, Scarlato M, Ghezzi S, Prelle A, et al. Coexistence of CMT-2D and distal SMA-V phenotypes I an Italian family with a GARS gene mutation. Neurology 2006;66: [21] Auer-Grumbach M, Schlotter-Weigel B, Lochmüller H, Strobl- Wildemann G, Auer-Grumbach P, Fischer R, et al. Phenotypes of the N88S Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2 mutation. Ann Neurol 2005;57: [22] Puls I, Jonnakuty C, LaMonte BH, Holzbaur EL, Tokito M, Mann E, et al. Mutant dynactin in motor neuron disease. Nat Genet 2003;33: [23] Puls I, Oh SJ, Sumner CJ, Wallace KE, Floeter MK, Mann EA, et al. Distal spinal and bulbar muscular atrophy caused by dynactin mutation. Ann Neurol 2005;57: [24] Grohmann K, Schuelke M, Diers A, Hoffmann K, Lucke B, Adams C, et al. Mutations in the gene encoding immunoglobulin mu-binding protein 2 cause spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1. Nat Genet 2001;29:75-7. [25] Van Den Bosch L, Timmerman V. Genetics of motor neuron disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6: [26] Rabin BA, Griffin JW, Crain BJ, Scavina M, Chance PF, Cornblath DR. Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain 1999;122: [27] Fink JK. Hereditary spastic paraplegia. Arch Neurol 2004;61: [28] Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinical study. Brain 1991;114: [29] Evans K, Keller C, Pavur K, Glasgow K, Conn B, Lauring B. Interaction of two hereditary spastic paraplegia gene products, spastin and atlastin, suggests a common pathway for axonal maintenance. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103: [30] McNally FJ, Vale RD. Identification of katinine, an ATPase that severs and disassembles stable microtubules. Cell 1993;75: [31] McDermott CJ, Burness CE, Kirby J, Cox LE, Rao DG, Hewamadduma C, et al. Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation. Neurology 2006;67: [32] Meyer T, Schwan A, Dullinger JS, Brocke J, Hoffmann KT, Nolte CH, et al. Early-onset ALS with long-term survival associated with spastin gene mutation. Neurology 2005;65: [33] Brugman F, Wokke JH, Scheffer H, Versteeg MH, Sistermans EA, van den Berg LH. Spastin mutations in sporadic adult-onset upper motor neuron syndromes. Ann Neurol 2005;58: [34] Dürr A, Camuzat A, Colin E, Tallaksen C, Hannequin D, Coutinho P, et al. Atlastin1 mutations are frequent in young-onset autosomal dominant spastic paraplegia. Arch Neurol 2004;61: [35] James PA, Talbot K. The molecular genetics of non-als motor neuron diseases. Biochim Biophys Acta 2006;1762: [36] Fichera M, Lo Giudice M, Falco M, Sturnio M, Amata S, Calabrese O, et al. Evidence of kinesin heavy chain (KIF5A) involvement in pure hereditary spastic paraplegia. Neurology 2004;63: [37] Hansen JJ, Dürr A, Cournu-Rebeix I, Georgopoulos C, Ang D, Nielsen MN, et al. Hereditary spastic paraplegia SPG13 is associated with a mutation in the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60. Am J Hum Genet 2002;70: [38] Goytain A, Hines RM, El-Husseini A, Quamme GA. NIPA1(SPG6), the basis for autosomal dominant form of hereditary spastic paraplegia, encodes a functional Mg2+ transporter. J Biol Chem 2007;282: [39] Rainier S, Chai JH, Tokarz D, Nicholls RD, Fink JK. NIPA1 gene mutations cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (SPG6). Am J Hum Genet 2003;73: [40] Eymard-Pierre E, Lesca G, Dollet S, Santorelli FM, di Capua M, Bertini E, et al. Infantile-onset ascending hereditary spastic paralysis is associated with mutations in the alsin gene. Am J Hum Genet 2002;71: [41] Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernandez P, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998;93: [42] Elleuch N, Depienne C, Benomar A, Hernandez AM, Ferrer X, Fontaine B, et al. Mutation analysis of the paraplegin gene (SPG7) in patients with hereditary spastic paraplegia. Neurology 2006;66: [43] McDermott CJ, Dayaratne RK, Tomkins J, Lusher ME, Lindsey JC, Johnson MA, et al. Paraplegin gene analysis in hereditary spastic paraparesis (HSP) pedigrees in northeast England. Neurology 2001;56: [44] Patel H, Cross H, Proukakis C, Hershberger R, Bork P, Ciccarelli FD, et al. SPG20 is mutated in Troyer syndrome, an hereditary spastic paraplegia. Nat Genet 2002;31: [45] Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, Coutinho P, Chomilier J, Denora PS, et al. Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat Genet 2007; 39: Pour en savoir plus Praline J, Corcia P. Génétique de la sclérose latérale amyotrophique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, A-15, Deschamps R, Fontaine B, Gout O. Paraplégies spastiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, C-10, Planté-Bordeneuve V, Said G. Neuropathies héréditaires. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, A-20, J. Praline (julien.praline@med.univ-tours.fr). P. Corcia. Centre SLA, Service de neurologie et de neurophysiologie clinique, Hôpital Bretonneau, Centre hospitalier régional universitaire de Tours, 2, boulevard Tonnellé, Tours cedex 9, France. INSERM U930, Équipe 2, Université François Rabelais, 116, boulevard Béranger, Tours, France. P.-F. Pradat. Centre référent maladie rare SLA, Fédération des maladies du système nerveux, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l Hôpital, Paris cedex 13, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Praline J., Corcia P., Pradat P.-F. Génétique des maladies du motoneurone. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, A-70, Disponibles sur Arbres décisionnels Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Cas clinique 6 Neurologie