Radiothérapie des tumeurs cérébrales après 75 ans. Jean-Jacques MAZERON

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1 Radiothérapie des tumeurs cérébrales après 75 ans Jean-Jacques MAZERON Service de radiothérapie oncologique Groupe Hospitalier Pitie-Salpêtrière, Paris Les irradiations les plus fréquentes 1. Les irradiations focales (conformationnelles, postopératoires ou exclusives) des tumeurs de haut grade (gliomes anaplasiques glioblastomes +++) 1. Les irradiations de métastases cérébrales

2 Les radiothérapies classiques Les irradiations focales (conformationnelles, postopératoires ou exclusives) : 1. Indications habituelles : tumeurs de haut grade (gliomes anaplasiques glioblastomes +++) 1. Volume-cible : lit tumoral + marge de tissus sains (1-3 cm) Essai randomisé 6901 du BTCG 222 gliomes de haut grade Médiane de survie : pas de radiothérapie : 14 semaines radiothérapie : 35 semaines p = 0,01 Influence de la radiothérapie sur la survie Walker MD et al., J Neurosurg 1978;49:333-43

3 Influence de la radiothérapie sur la survie Scandinavian Glioblastoma Study group 118 gliomes de haut grade Médiane de survie : pas de radiothérapie : 5,3 mois radiothérapie : 10,8 mois Kristiansen K et al., Cancer 1981;47: Réponse des tumeurs à la radiothérapie (haut grade) 71 gliomes de haut grade incomplètement réséqués. Radiothérapie de 58 Gy Taux de réponse : partielle : 30 % (Glioblastomes : 26 % ; gliomes anaplasiques : 52 %) ; complète : 5 % Gaspar LE et al., IJROBP 1992;24:55-7

4 Dose totale d irradiation Médiane de survie (RTOG ) Gliomes de haut grade 50 Gy 28 semaines 60 Gy 42 semaines p = 0,0004 Walker MD et al., IJROBP 1979;5: Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005;352:987-96) 573 patients âgés de moins de 70 ans. Survie médiane : 14,6 mois avec témozolomide, 12,1 mois sans témozolomide. Survie à 2 ans : 25,5 % contre 10,4 %. Témozolomide : effets hématologiques de grade 3 ou 4 : 7 %.

5 La chimioradiothérapie des glioblastomes La chimioradiothérapie des glioblastomes

6 Le protocole RSP de l Anocef (NEJM 2007;356: ) Glioblastome prouvé par biopsie 70 ans et plus 50 Gy 5 fractions de 1,8 Gy par semaine Volume cible : tumeur prenant le contraste (lit tumoral après chirurgie) + 2 cm Le protocole RSP de l Anocef (NEJM 2007;356: ) 85 patients (âge médian : 73 ans; Karnofsky minimum : 70). Essai randomisé terminé en 2004 : médiane de survie de 29 semaines mois avec RT (sans chimiothérapie), 17 sans RT et sans chimiothérapie (p = 0,04). Pas de différence de qualité de vie. Pas d effets secondaires sévères.

7 Essai randomisé de Roa et al. (J Clin Oncol 2004;22: ) Glioblastome ; 60 ans ou plus. Chirugie ou biopsie. Radiothérapie 60 Gy / 30 fractions / 6 semaines contre 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines. Médiane de survie: 5,1 contre. 5,6 mois. Survie à 6 mois: 44,7 % contre 41,7 %.

8 Le protocole de radiothérapie hypofractionnée accélérée des glioblastomes de la Salpêtrière Nouvelle proposition : 40 Gy en 15 fractions et 3 semaines, même volume. Pas de Témodal pour l instant pendant la radiothérapie. Radiothérapie hypofractionnée accélérée pour glioblastome (Cancer Radiother 2008;12:788-92) PFS OS Probabilités de survie sans progression (a) et de survie globale (b) pour l ensemble de la population (n=28).

9 Radiothérapie hypofractionnée accélérée pour glioblastome (Cancer Radiother 2008;12:788-92) Probabilité de survie globale des patients dont l indice de Karnofsky est d au moins 90 (n=12 ; trait plein) en comparaison de celle des patients dont l indice de Karnofsky est de moins de 90 (n=16 ; ligne discontinue) (p=0,03, test du log-rank). Radiothérapie hypofractionnée accélérée pour glioblastome (Cancer Radiother 2008;12:788-92) Évolution de l indice de Karnofsky (a) et de la prise de corticoïdes (b) durant la radiothérapie. L indice de Karnofsky n a pas changé entre le début et la fin de la radiothérapie. La prise de corticoïdes n était pas significativement différente entre le début et la fin de la radiothérapie (p=0,942, test de Wilcoxon).

10 Temodal seul (Cancer 2004;100: ) Temozolomide : mg/m², j1-5 tous les 28 jours. Pas de radiothérapie. 32 patients (âge médian : 75 ans; Karnofsky médian : 70). Survie globale médiane de 6,4 mois. 9 (31%) réponses partielles, 12 stabilisations (41%), 8 progressions (28%). Thrombopénies et neutropénies de grade 3-4 chez 6% et 9% des patients. Pas de neurotoxicité. Essai randomisé de Malmstrom et al. (J Clin Oncol 2010;28:949s) Glioblastome ; 60 ans ou plus ; 342 patients 60 Gy en 30 fractions, 34 Gy en 10 fractions ou 6 cycles de 200 mg/m² de témozolomide. Médiane de survie: 6 mois contre 7,5 contre 8.

11 Essai randomisé de Wick et al. (J Clin Oncol 2010;28:949s) Glioblastome ou astrocytome anaplasique ; 65 ans ou plus ; 143 patients Gy ou témozolomide. Médiane de survie: 293 j contre 245. Le protocole de radiothérapie hypofractionnée accélérée des glioblastomes de la Salpêtrière Nouvelle proposition : 40 Gy en 15 fractions et 3 semaines, même volume. Temodal à la dose de 75 mg/m² du premier jour au dernier jour de la radiothérapie

12 Les radiothérapies classiques Les irradiations de l'encephale in toto : Métastases: traitement le plus souvent palliatif (diminuer les signes d'hypertension intra-crânienne et les déficits neurologiques) ; dose : 30 Gy en 10 fractions sur 12 jours. Médiane de survie : environ 5 mois. 30 à 50 % de rechutes. Les leucoencéphalites

13 La radiochirurgie Séquence : 1. Pose du cadre de stéréotaxie 2. Imagerie (IRM + TDM) 3. Dosimétrie en trois dimensions 4. Mise en place et traitement 5. Dépose du cadre de stéréotaxie Cadre de stéréotaxie de Leksell

14 La radiochirurgie La radiochirurgie

15 La radiochirurgie La radiochirurgie 1. Irradiation unique 2. Volume-irradié généralement de diamètre < 3 cm 3. Gamma Knife Unit ou accélérateur linéaire

16 La radiochirurgie Le Gamma Knife Unit : 1. Conçue par Leksell dans les années sources de cobalt 60 collimatées 3. Cibles de 4 à 18 mm de diamètre 4. Coût très élevé La radiochirurgie Gamma Knife Unit

17 La radiochirurgie L'accélérateur linéaire : 1. Technique conçue dans les années 1980 : arcthérapie 2. Faisceau de photons X collimaté 3. Cibles de 10 à 30 mm de diamètre 4. Coût relativement peu élevé La radiochirurgie Novalis

18 La radiochirurgie Zone à irradier

19 La radiochirurgie La radiochirurgie Cyberknife

20 Cancer du sein (4 mois) Adénocarcinome bronchique (3 mois)

21 Carcinome épidermoïde bronchique (8 mois) Adénocarcinome bronchique (7 mois) Nouvelle métastase

22 Nécrose 1 Elderly (53 pts 105 meta.) Local control Overall: 97% 6 months: 98% 1 year: 88% Free-brain disease survival median: 12 months 6 months: 69% 1 year: 47% Overall survival Median: 11 months 6 months: 65% 1 year: 36% Overall survival 1,8,6,4,2 0 Local control,8,6,4, Months RPA Ia RPA IIa RPA IIIa Months Free-brain disease survival 1,8,6,4, months Noël G et al. IJROBP 2005;63:

23 EORTC (JCO 2011;29: ) 1 à 3 métastases < 3 cm Chirurgie (160) ou radioradiochirugie (199) +/- 30 Gy/10 fractions/12 jours 359 patients Même médiane de survie (10,9 vs. 10,7 mois), même survie jusqu à dépendance fonctionelle, but moins de rechutes (à 2 ans, sur le site initial, chirurgie : 59% to 27%, p <.001; radiochirurgie: 31% to 19%, p =.040 ; sur un nouveau site : chirurgie : 42% to 23%, P =.008; radiochirurgie : 48% to 33%, p =.023), et de décès de cause neurologique Radiochirurgie contre chirurgie et radiothérapie (J Neurooncol 2008;87: ) Métastase unique résécable < 3 cm, KPS > or =70, maladie extracrânienne stable Essai stoppé après l inclusion de 64 patients. Même survie globale (p = 0,8), plus de rechutes distales avec la radiochirurgie (P = 0.04), différence qui disparaît en prenant en compte les traitements de rattrapage (p = 0,4). Radiochirurgie : hospitalisation plus courte, moins de corticoïdes (p < 0,001), moins de toxicité de grade 1/2 ( p < 0.01), meilleurs score sfonctionnels et de qualité de vie à 6 semaines (p < 0,05), différence disparue 6 mois après le traitement.

24 Métastases cérébrales : indication de l irradiation en conditions stéréotaxiques 1 à 3 métastases Diamètre < 3 cm Indice de Karnosky > 70 Cancer contrôlé en dehors de l encéphale Pas de radiothérapie de l encéphale en totalité 20 Gy au centre, environ 16 Gy à la périphérie Métastases cérébrales : l irradiation en conditions stéréotaxiques Hospitalisation très courte Pas d anesthésie générale Taux de contrôle local très élevé Très peu de complications, pas d alopécie Compatible avec tous les autres traitements Peut être répété

25 Métastases cérébrales : l irradiation en conditions stéréotaxiques Place de la chirurgie? Que faire si plus de 3 métastases? Que faire si métastase > 3 cm? Peut-on se passer du cadre de Leksell, de l anesthésie locale et de l hospitalisation)? Peut-on fractionner le traitement? La radiothérapie en conditions stéréotaxiques hypofractionnée Séquence : 1. Masque 2. Imagerie (IRM + TDM) 3. Dosimétrie en trois dimensions 4. 3 séances de 11 Gy en utilisant le système de repositionnement 5. Tumeurs de 3 à 6 cm

26 Imagerie embarquée (OBI cone beam) Métastases cérébrales : irradiation en conditions stéréotaxiques trifractionnée Contrôle local (Kaplan-Meier):rxch>mono vs. tri-fractionnée non contrôlé contrôlé 1,0 Test des Log-Rangs p =0,10867 Test Wilcoxon/Gehan p = 0, ,9 Probabilité de contrôle local 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Nbre total de patients: 36 non contrôlés:10(25,00%) contrôles:27( 75,00%) Mono-fra: 24 Tri-frac: 12 non contrôlés: 7 (29,17%) 2(16,67%) contrôlés : 17(70,83%) 10 ( 83,33%) 0, Durée(jours) mono-frac tri-fract