Optimisation de la résection des Métastases hépatiques potentiellement résécables: Place de l Intensification Thérapeutique

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1 Optimisation de la résection des Métastases hépatiques potentiellement résécables: Place de l Intensification Thérapeutique Pr Marc YCHOU Montpellier 6 ème Séminaire interrégional de cancérologie digestive Vittel 12 et 13 Juin 2015

2 Évaluation de la résecabilité Résécabilité de classe I : résécabilité évidente par une hépatectomie classique (4 segments ou moins, laissant plus de 40% de parenchyme résiduel) Résécabilité de classe II : résécabilité possible par une hépatectomie complexe ou très large requérant une procédure difficile ou risquée. 2

3 Critères de résécabilité Nombre de métastases Atteinte vasculaire Volume des MH Foie sain inférieur à 30% Envahissement d un axe portal et contact avec le pédicule controlatéral Envahissement ou contact avec la veine cave Envahissement de 2 veines sushépatiques et contact avec la 3 ème. Classe I Classe II 3

4 EXEMPLE of CLASS II RESECTABILITY

5 EXEMPLE of UNRESECTABILITY < 30% remaining normal liver EXEMPLE of UNRESECTABILITY vascular contact

6 Reasons for unresectability were: multinodular disease (50%) large size of metastases (21%) vascular ill-location of metastases (18%) extensive concomitant extrahepatic disease (12%) A total of 148 patients (80%) had a follow-up of 5 years or more after hepatectomy. 24 patients (16%) were considered cured.

7 Liver metastases 85% unresectable 15% resectable CT 10%-30% potentially resectable 70%-90% never resectable Resection 30%?

8 CORRELATION BETWEEN TUMOR RESPONSE AND RESECTION RATE? Very high in studies included selected patients (Liver metastases only) Patients sélectionnés Non-selectionnés (phase I/II) Non-selectionnés (phase III) Moderate in studies inluded non selected patients Folprecht et al. Ann Oncol, 2005

9 FOLFIRINOX et FOLFOXIRI Bolus 5-FU 400 mg/m 2 2 h Oxaliplatin Leucovorin Continuous 5-FU 85 mg/m mg/m mg/m 2 Irinotecan 2 h 180 mg/m 2 46 h 1 h 30 irinotecan 165 mg/sqm oxaliplatin 85 mg/sqm L-LV 200 mg/sqm 5FU flat continuous infusion 3200 mg/sqm 48h 1 hour 2 hours 48 hours Repeated every 2 weeks

10 UNE PHASE III TOUS CCRM ( Falcone, JCO 2007) Stratification Centre PS 0/1-2 CT Adjuvante R A N D O M FOLFIRI CPT mg/m 2 1-h d1 L-LV 100 mg/m 2 2-h d1,2 5FU 400 mg/m 2 bolus d1,2 5FU 600 mg/m 2 22-h d1,2 q 2 wks x 12 cycles FOLFOXIRI CPT mg/m 2 1-h d1 LOHP 85 mg/m 2 2-h d1 L-LV 200 mg/m 2 2-h d1 5FU 3200 mg/m 2 48-h CI d1 q 2 wks x 12 cycles Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

11 PFS (%) SURVIE SANS PROGRESSION % vs 45% p< FOLFIRI FOLFOXIRI 122 pts 122 pts 75 Progressed Median PFS 6.9 m 9.8 m TREATMENT HR: 0.63 (95%CI: ) log-rank P value = Time (months) Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

12 Survival (%) Percent survival SURVIE GLOBALE FOLFIRI 122 pts FOLFOXIRI 122 pts Died Median OS 16.7 m 22.6 m HR: 0.70 (95%CI: ) log-rank P value = % 21% Time Time (months) Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

13 RESECTIONS CHIRURGICALES POST-CT (Tous patients) FOLFIRI (122 pts) FOLFOXIRI (122 pts) R0 6%*(7 pts) 15%*(18 pts) R1 1% 2% Explorative 8% 1% * P=0.033 Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

14 RESECTIONS CHIRURGICALES POST-CT (patients métas hépatiques seulement) FOLFIRI (42 pts) FOLFOXIRI (39 pts) R0 12%*(5 pts) 36%*(14 pts) * P=0.017 Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

15 Percent Survival survival (%) FOLFOXIRI Néoadjuvant : Survie Globale pts réséqués (R0) 100 Augmentation Survie globale sur l ensemble de la population liée à un taux plus élevé de résections secondaires dans le bras FOLFOXIRI? N=37 Died= 16 Median OS = 39.3 months Actuarial 4-year OS from the onset of CT: 43% Time Falcone et al, J Clin Oncol 25: , 2007

16 PHASE II RANDOMIZED METHEP TRIAL STUDY DESIGN STRATIFICATION Center Lung metastases Classification of liver metastases Classe II Unres Vx Contact Unres HL < 30% R A N D O M Control Arm : Standard dose Chemo FOLFIRI FOLFOX-4 Experimental Arms : Intensified Chemo FOLFIRI-High Dose FOLFOX-7 FOLFIRINOX Primary Endpoint : Response after C4 (RECIST)

17 CHEMOTHERAPY SCHEDULES FOLFIRI FOLFOX 4 FOLFIRI High Dose FOLFOX 7 FOLFIRINOX 5FU Bolus: 400 mg/m² CI 46h: 2400 mg/m² ELVORINE (2h) 200 mg/m² IRINOTECAN 180 mg/m² 260 mg/m² 180 mg/m² OXALIPLATIN 85 mg/m² 130 mg/m² 85 mg/m² + GCS-F

18 Maximal TOXICITY GRADE 3/4 Per Patient CONTROL (30 pts) FOLFIRI-HD (32 pts) FOLFOX-7 (30 pts) FOLFIRINOX (30 pts) Neutropenia 33% 28% 27% 33% Thrombopenia 0% 3% 10% 13% Febrile Neutrop. 0% 3% 0% 3% Diarrhea 0% 12% 7% 23% Vomitis 7% 9% 3% 3% Mucites 0% 6% 0% 10% Asthenia 3% 19% 3% 13% Neurotoxicity 7% 0% 40% 17%

19 REPONSES at Cycle 4 (ITT Analysis) PANEL ASSESSMENT CONTROL (30 pts) FOLFIRI-HD (32 pts) FOLFOX-7 (30 pts) FOLFIRINOX (30 pts) Patial Response 33% 47% 43% 57% [IC 95%] [17;53%] [29;65%] [25;63%] [37;74%] Stability 57% 50% 33% 40% Progression 3% 3% 10% 0% Non evaluable 7% - 13% 3%

20 POST CHEMO RESECTION CONTROL (30 pts) FOLFIRI-HD (32 pts) FOLFOX-7 (30 pts) FOLFIRINOX (30 pts) TOTAL Classe II 6/10 9/12 8/10 9/11 74% Unresect. vx contact 0/6 3/4 2/6 4/8 38% Unresect. <30% Healthy Total Resections 6/14 6/16 3/14 6/11 38% 40% 56% 43% 63% 51%

21 RESULTS DE SURVIE :Pts Réséqués vs Non Réséqués METHEP - PFS Resected Non Resected Months since Cure METHEP - Survie Globale Resected Non Resected Months since Cure 1

22 Patients FOLFIRINOX Total (n=159) FOLFIRINOX only 108 (68%) FOLFIRINOX + bevacizumab 13 (8%) FOLFIRINOX + cetuximab 38 (24%) Line 1 rst line 148 (93%) 2 nd line 10(6%) > 2 nd line 1 (1%) Median number of preoperative courses (Range) 8 (1-26)

23 One toxic death Grade ¾ Toxicities Patients (N= 159) Gr ¾ n (%) Diarrhea 36 (23%) Vomiting 16 (10%) Cutaneous 15 (9%) Neuropathy 39 (25%) HAEMATOLOGIC Neutropenia Febril neutropenia Anemia Thrombopenia 33 (21%) 1 (1%) 8 (5%) 7 (4%)

24 Response rate Patients N= 159 Complete Response 12 (8%) Partial Response 103 (64%) Stable Disease 34 (21%) Progression 9 (6%) Non Evaluable 1 (1%) Overall Response Rate: 72% [CI95%65-79]

25 Overall Survival Overall survival in all patients Poupaltion ITT Median OS 49 months [95%CI: 37-32] Number at risk Years

26 Overall Survival Overall survival according to surgery of liver metastasis Poupaltion ITT Overall survival in resected patients Median OS = 72 months [95%CI:48-84] Overall survival in non resected patients Median OS = 24 months [95%CI:22-32] Number at risk op_cl = Non op_cl = Oui Years op_cl = Non op_cl = Oui

27 Taux de réponse (%) CRYSTAL: taux de réponse (patients KRAS WT) Critère secondaire ,3 [51,6-62,8] OR=2,07 (IC 95%: 1,52-2,83) p< ,7 [34,6-45,1] FOLFIRI, n=350 Cetuximab + FOLFIRI, n= FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI

28 Taux de réponse (%) OPUS: taux de réponse (patients KRAS WT) Critère principal FOLFOX4, n=97 Erbitux + FOLFOX4, n=82 OR=2,55 (IC 95%: 1,38-4,72) p = 0, ,3 [45,9-68,2] ,0 [24,7-44,3] FOLFOX ERBITUX + FOLFOX

29 Étude CELIM Métastases hépatiques (MH) d origine colorectale non résécables : cetuximab + FOLFOX-6 ou cetuximab + FOLFIRI FOLFOX-6 + cetuximab (n = 56) FOLFIRI + cetuximab (n = 55) Âge (ans) 65,1 62,0 Techniquement non résécables (%) > 5 MH Nombre de MH < > 10 ND Total (n = 111) Staging par TEP* (%) K-Ras sauvage (%) Résection hépatique antérieure (%) ASCO GI D après Folprecht G et al., abstract 296 actualisé

30 FOLFOX-6 + cetuximab (n = 53) FOLFIRI + cetuximab (n = 53) Total (n = 106) K-Ras sauvage (n = 67) K-Ras muté (n = 28) RR* (%) SD (%) Résection R0 (%) Résection R1 ou radiofréquence (%) Résection R2 (%) Radiofréquence (%) Étude CELIM 9 6 8

31 ERBIRINOX Multicentre Phase II evaluating combination of cetuximab to FOLFIRINOX in first line therapy of unresectable MCRC METHODOLOGY Multicentrique Phase II (4 centers in France) From April 2006 to April 2008, 42 patients recruted ENDPOINTS: -Primary : Complete Response Rate (CR, RECIST) -Secondaries: Objective Response Rate (OR, RECIST) Time To Progression (TTP) Safety (NCI classification ) Overall Survival (OS)

32 Treatment Schedule Cetuximab 400 mg/m² (D1) 250 mg/m² (subsequent cycles) 1h pause oxaliplatin 85 mg/m² 2h 90 min irinotecan 180 mg/m² 5 FU bolus 400 mg/m² 10 min 5FU infusion 2400 mg/m² 2h (1st cycle) 1h (subsequent cycles) FA 200 mg/m² 46h 2h Weekly Every 2 Weeks for a total of 12 cycles (Granulocyte colony-stimulating factor D7-12) Ychou M, et al. Ann Oncol Ychou M, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007.

33 PATIENTS CHARACTERISTICS (N = 42) 42 patients 04/06 and 04/08 Median Age 60 (32-76) Gender (M/F) 22/20 PS (0/1) 33/9 Tumor (colon/rectum) 30/12 Resection of Primary Tumor 23 Metastases (synchronous/metachronous) 34/8 Liver 39 Lung 23 Others 14 1 metastatic site > 1 site ACE Nal ACE > 10N

34 TOXICITIES Gr 3 (n) Gr 4 (n) Gr 3-4 (%) Neutropeniaª Febrile Neutropenia Diarrhea Cutaneous Vomiting Neuropathy ª 4 patients did not receive prophyllactic GCSF 1 Toxic Death (Febrile Neutropenia)

35 EFFICACY (ITT) Tumor Response (RECIST) n= 42 (%) CR 5 (12) [4-25] PR 29 (69) Stable 2 (5) Progression Non evaluable 1 (2) 5 (12) Objective Response 34 (81) [66-91] Median duration of CR = 12, 3 months [ 3,9 18,9]

36 Exemple de Réponse Complète 2006 Sept 12 liver metastases (8 to 18 mm) 2007 Août (5mois après fin 12 ème cycle) GUERI > 8 ans de recul

37 Femme 65 ans, ADK rectum + MH synchrones Lésion segt VII 23 mm Lésion segt V 43 mm Lésion segt V 48 mm Épaississement rectal lat dt 20 mm CT 19/02/2007

38 Inclusion dans essai ERBIRINOX CT 19/02/2007 Après 4 cycles Erbirinox CT 23/04/ vs 23 mm 19 vs 43 mm 23 vs 48 mm

39 CT 19/02/2007 CT 23/04/2007 Stop CT après C5 pour toxicité PET-scan : H+ fixation que sur T rectale Aout 2007 : Chirurgie Pas de Méta Hépatiques T Rectale : ypt2n0 (47 N-) GUERIE 8 ans de recul

40 OLIVIA (MO18725) Schéma de l étude C H I R U R G I E Étude randomisée multicentrique de phase II pour évaluer la tolérance et la résécabilité chez des patients avec tumeurs hépatiques primaires non résécables, secondaires à un cancer colorectal traité par 5-FU, leucovorine, oxaliplatine et bévacizumab avec ou sans irinotécan en traitement de 1 ère ligne. CCRm Métastases uniquement hépatiques considérées non résécables par une équipe multidisciplinaire n=80 R mfolfox-6 + Bévacizumab 5 mg/kg IV J1 toutes les 2 semaines jusqu à 12 cycles n=39 FOLFOXIRI + Bévacizumab 5 mg/kg IV J1 toutes les 2 semaines jusqu à 12 cycles n=41 Résection R0 Résidus tumoraux mfolfox-6 + Bévacizumab 5 mg/kg IV J1 toutes les 2 semaines 8 cycles Poursuite du traitement reçu à la randomisation Traitement jusqu à chirurgie, progression, toxicités ou refus Traitement post-chirurgie Critère principal : taux de résection global (R0/R1/R2) Critères secondaires : ORR (RECIST), PFS, RFS, OS et tolérance Gruenberger T et al. Ann Oncol 2015

41 OLIVIA (MO18725) Efficacité mfolfox6 + bévacizumab SSP médiane, mois 11,5 (IC 95 % 9,6-13,6) HR=0,43 FOLFOXIRI + bévacizumab 18,6 (IC 95 % 12,9-22,3) Gruenberger T et al. Ann Oncol 2015

42 OLIVIA (MO18725) Efficacité Bévacizumab + FOLFOXIRI (n=41) Bévacizumab + mfolfox6 (n=39) Différence ou HR (IC95%) Taux de résection, % R0/R1/R2 61 (IC 95 % 45-76) 49 (IC 95 % 32-65) 12 ( 11,0 36,0) R0/R1 51 (IC 95 % 35-67) 33 (IC 95 % 19-50) 18 ( 5,0 41,0) R0 49 (IC 95 % 33-65) 23 (IC 95 % 11-39) 26 (4,0 48,0) ORR 81 (IC 95 % 65-91) 62 (IC 95 % 45-77) 19 ( 2,0 40,0) SSP médiane, mois 18,6 (IC 95 % 12,9-22,3) 11,5 (IC 95 % 9,6-13,6) 0,43 (0,26-0,72) Taux de résection global supérieur avec bévacizumab + FOLFOXIRI Taux de résection R0 et SSP médiane significativement supérieurs avec bévacizumab + FOLFOXIRI ORR supérieur avec bévacizumab + FOLFOXIRI Gruenberger T et al. Ann Oncol 2015

43 Etude TRIBE

44 TRIBE Study Design 508 mcrc pts 1st line unresectable stratified by center PS 0/1-2 adjuvant CT R FOLFIRI+bev (up to 12 cycles) FOLFOXIRI+bev (up to 12 cycles) 5-FU/LV +Bev 5-FU/LV +Bev PD INDUCTION MAINTENANCE

45 Patients characteristics ITT population N=508 Characteristic, % patients FOLFIRI + bev N = 256 FOLFOXIRI + bev N = 252 Sex (M / F) 61 / / 40 Median Age (range) 60 (29 75) 61 (29 75) ECOG PS (0 / 1-2) 89 / / 10 Synchronous Metastases (Y / N) 81 / / 21 Prior Adjuvant CT (Y / N) 13 / / 87 Primary Tumor Site (right / left / NR) 24 / 70 / 6 35 / 60 / 5 Number Metastatic Sites (1 / >1) 24 / / 69 Liver Only Disease (Y / N) 18 / / 77 Resected Primary (Y / N) 65 / / 31 Kohne score (low / interm / high / NE) 41 / 44 / 11 / 4 43 / 44 / 7 / 6

46 Primary endpoint: PFS (updated) ITT population FOLFIRI + bev FOLFOXIRI + bev Progression-free survival probability Median follow up: 32.3 mos FOLFIRI + bev: N = 256 / Progressed = 226 FOLFOXIRI + bev: N = 252 / Progressed = 213 FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 mos FOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 mos Unstratified HR: 0.77 [ ] p=0.006 Stratified HR: 0.75 [ ] p=0.003 F-up time (months) FOLFIRI/bev FOLFOXIRI/bev

47 Secondary endpoint: Response rate (updated) - ITT population Best Response, % FOLFIRI + bev N = 256 FOLFOXIRI + bev N = 252 p Complete Response 3% 5% Partial Response 50% 60% Response Rate 53% 65% Stable Disease 32% 25% Progressive Disease 11% 6% Not Assessed 4% 4%

48 Secondary endpoint: Resection of Metastases FOLFIRI + bev Arm A N = 256 FOLFOXIRI + bev Arm B N = 252 p Secondary surgery with radical intent 21% 26% R0 secondary surgery 12% 15% Liver-only subgroup N = 46 N = 59 Secondary surgery with radical intent 41% 39% R0 secondary surgery 28% 32% 0.823

49 METHEP2 TRIAL DESIGN Control Arm : STRATIFICATION Center Lung Metastases Classification of Liver Metastases R A N D O M KRas M+: FOLFIRI-Béva FOLFOX-Béva KRas M-: FOLFIRI-Cétux FOLFOX-Cétux Expérimental Arm : Comparison between Trichemo vs Bichemo Primary EP : resection rate 20% increase needs 256 pts KRas M+ - FOLFIRINOX-Béva KRas M- - FOLFIRINOX-Cétux

50 TAKE HOME MESSAGES Corrélation Réponse tumorale Chimio (RECIST) / Résécabilité secondaire / Survie Discussion en RCP avec chirurgien hépatique et radiologue avant traitement Choisir les schémas avec meilleur taux de réponse dès la première ligne Réévaluer régulièrement la résécabilité

51 Conclusions et perspectives Pour optimiser résection des MH Trichimio mieux que Bichimio Trichimio + TC mieux que bichimio + TC? Attendre résultats METHEP2 Place des traitements loco-régionaux? CIAH Radiembolisation Faut il opérer rapidement tous les patients rendus résécables? Comment diminuer le taux de récidives?