Faut-il administrer de la Protéine C activée e (PCA) aux patients atteints de choc septique? CONTRE

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1 Faut-il administrer de la Protéine C activée e (PCA) aux patients atteints de choc septique? CONTRE SAINT-LEGER MélanieM Réunion inter-régionale de Réanimation R MédicaleM

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3 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

4 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

5 Efficacité & essais cliniques article princeps : PROWESS Essai clinique phase III (contrôlé, double aveugle, randomisé), 1520 adultes en sepsis sévère Arrêt anticipé pour réduction r de mortalité mortalité à 28j chez les patients atteints de sepsis sévère : - 6.1% Si APACHE > 25 : - 13% Si défaillances d d organe d > 2 : -7.4% Avis favorable FDA : 11/2001 Avis favorable EMEA : 22/08/2002

6 Efficacité & essais cliniques article princeps : PROWESS Biais de méthodologiem : Modification critères res d éd éligibilité Suppression de centres investigateurs Modification fabrication de la PCA et de composition du placebo Qui ont un impact sur les résultatsr Avis de la Haute Autorité de Santé,, Commission de Transparence, 20/06/07 Siegel JP, Assessing the use of APC in the treatment of severe sepsis,, NEJM,2002

7 Efficacité & essais cliniques article princeps : PROWESS Ligne A: changement de protocole Ligne B : 1ère 1 analyse intermédiaire Gärdlund,, APC treatment in sepsis : a drug in trouble, Acta Anaesthesiol Scand,, 2006

8 Efficacité & essais cliniques article princeps : PROWESS PCA : immunomodulateur mais pas de diminution de la mortalité lié au sepsis 68,7% 63% NS GR Bernard, Safety assessment of drotrecogin α (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis, Crit Care, 2003

9 Efficacité & essais cliniques ADDRESS E Abraham, Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death, NEJM, , essai clinique (contrôlé,, double aveugle, randomisé), 2640 adultes, sepsis sévère à faible risque de mortalité Arrêt anticipé car manque de puissance Pas de différence de mortalité à 28 j PCA non recommandée dans les sepsis «peu sévères»

10 Efficacité & essais cliniques ADDRESS Etude non réalisr alisée e pour étudier les populations les plus graves, Mais les tendances ne confirment pas les résultats r de PROWESS

11 Efficacité & essais cliniques PROWESS & ADDRESS P. Eichacker, Increasing evidence that the risks of rhapc may outweigh its benefits, Int Care Med, 2007 XIGRIS Lilly

12 Efficacité & essais cliniques ENHANCE US Gordon R, Extended Evaluation of Recombinant Human APC United States Trial : Single-Arm, Phase 3B, Multicenter Study of Drotrecogin Alfa (Activated) in Severe Sepsis, CHEST, adultes Sepsis sévère mortalité à 28 j : 26,4% Résultats similaires à PROWESS, mais étude non contrôlée e = pertinence limitée

13 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

14 Application en pratique clinique A Wheeler, A retrospective observational study of ACP in adults with severe sepsis : comparison with a controlled clinical trial, CCM adultes traités par PCA 48,5 % des patients traités par PCA «dans la vraie vie»auraient étéexclus de PROWESS

15 Application en pratique clinique A Wheeler, A retrospective observational study of ACP in adults with severe sepsis : comparison with a controlled clinical trial, CCM 2008 Les différences portent : sur s des caractéristiques ristiques à l inclusion

16 Application en pratique clinique A Wheeler, A retrospective observational study of ACP in adults with severe sepsis : comparison with a controlled clinical trial, CCM 2008 Les différences portent : sur s le délai de mise en place du traitement

17 Application en pratique clinique Wheeler, A retrospective observational study of ACP in adults with severe sepsis : comparison with a controlled clinical trial, CCM 2008 Impact du délai d de mise en route du traitement sur la mortalité

18 Application en pratique clinique Difficulté pour Identifier des patients correspondant au profil Sélectionner les patients à temps Se baser sur le score APACHE? Le nombre de défaillances d d organes d? Ou comment détecter en réanimation médicale des patients sans trop de comorbidités,, ni de risque hémorragique, suffisamment défaillants à une phase initiale pour pouvoir bénéficier b rapidement du traitement, à quel moment calculer l APACHE, l avec quelles données, et alors que penser des défaillancesd d organe transitoires, quand administrer la PCA quand le patient s aggraves

19 Application en pratique clinique En pratique, peu de patients, Donc médecins m et IDE peu habitués, Donc moindre maîtrise dans la gestion de l administration l du produit

20 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

21 Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Risque hémorragiqueh R. Fumagalli, The safety profile of ACP, Crit Care, 2007

22 Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Etude observationnelle Tendance à la majoration des hémorragies par rapport à PROWESS A Wheeler, A retrospective observational study of ACP in adults with severe sepsis : comparison with a controlled clinical trial, CCM 2008

23 Effets secondaires & balance bénéfice b / risques P. Eichacker, Increasing evidence that the risks of rhapc may outweigh its benefits, Int Care Med, 2007 Risque hémorragique majoré en pratique clinique par rapport aux essais

24 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

25 Dimension économique 3,75 cures de Xigris pour un patient de 70 kg = 1 respirateur AVEA Soit 30000

26 Dimension économique 1 cure de Xigris pour un patient de 70 kg = 1 voiture Soit > 7600

27 Dimension économique Etude PREMISS J-F Dhainaut, Cost-effectiveness of activated ACP in real-life life clinical pratice, Crit Care 2007 Etude observationnelle, avant/après, en France Augmentation du coût t total hospitalier Différence de mortalité «avant/après» : - 3,3%, NS Majoration du risque hémorragique h : 14% 22%, p : 0,0021

28 PLAN Efficacité & essais cliniques Application en pratique clinique Effets secondaires & balance bénéfice b / risques Dimension économique Conflits d intd intérêt, marketing

29 Conflits d intd intérêt et marketing

30 Conflits d intd intérêt et marketing Dellinger RP, Surviving sepsis campaign : international guidelines for management of severe sepsis and septic shock : 2008, CCM, 2008

31 Conflits d intd intérêt et marketing Dellinger RP, Surviving sepsis campaign : international guidelines for management of severe sepsis and septic shock : 2008, CCM, 2008

32 Conflits d intd intérêt et marketing PQ Eichacker, Surviving sepsis Practice Guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly,NEJM, 2006 Dénonce : Des ventes de Xigris dopées par SSC des conflits d intd intérêt entre les auteurs du SSC et la firme Eli Lilly Une stratégie commerciale à grande échelle orchestrée e par Belsito & cie (firme de relations publiques) Eli Lilly ( )

33 Conflits d intd intérêt et marketing PQ Eichacker, Surviving sepsis Practice Guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly,NEJM, 2006 Dénonce : Des ventes de Xigris dopées par SSC des conflits d intd intérêt entre les auteurs du SSC et la firme Eli Lilly Une stratégie commerciale à grande échelle orchestrée e par Belsito & cie (firme de relations publiques) Eli Lilly ( )

34 CONCLUSION Pour l instant l : AMM basée e sur un essai clinique UNIQUE, dont la méthodologie est discutée Etudes post AMM Plus d hémorragie, d Moins d efficacitd efficacité, Coût t majoré

35 CONCLUSION balance bénéfice b / risques P. Eichacker, Increasing evidence that the risks of rhapc may outweigh its benefits, Int Care Med, 2007

36 CONCLUSION balance bénéfice b / risques P. Eichacker, Increasing evidence that the risks of rhapc may outweigh its benefits, Int Care Med, 2007

37 CONCLUSION balance bénéfice b / risques Primum non nocere Hippocrate, environ -400 av JC

38 CONCLUSION Perspectives : PROWESS Shock par Lilly prévu pour 2008 En attendant : prudence : souvenons nous de douloureuses expériences passées : CENTOXIN,, 1991

39 CONCLUSION

40 «Considering the different elements of scientific evidence in 2007 and the clinical situation, I voted against the administration of Xigris for my brother with septic shock.»