Le virus La grippe aviaire Épidémies et s La grippe aviaire: utopie ou réalité?
«Adaptabilité» du virus grippal Orthomyxoviridae-ARN Le virus La grippe aviaire Épidémies et s Neuraminidase (N1-9) Hémagglutinine (H1-15) Couche lipidique Couche protéique matricielle (M) Matériel génétique (ARN) Nucléoprotéine (NP) Virus rencontrés chez l Homme actuellement: A (H1N1), A (H3N2), B
Réplication du virus grippal Le virus La grippe aviaire Épidémies et s Virus Cellule hôte Cellule hôte Fixation du virus au récepteur cellulaire Hémagglutinine dépendant Entrée du virus dans la cellule Réplication de l ARN viral Synthèse des protéines virales Virus Libération des virus Neuraminidase dépendant
«Faiblesse» du virus grippal Vaccin fragmenté Le virus La grippe aviaire Épidémies et s H N Enveloppe protéique Antineuramidase
«Spécificité» du virus grippal H1, H3 Le virus La grippe aviaire Épidémies et s H5, H7, H9
Cas humains de grippe aviaire Corée du sud, Japon 2003-4 0 cas humains H5N1 La grippe aviaire Épidémies et s Pays-Bas 2003 89 conjonctivites/1 décès Ac+ 50% volaille-contact 1000 à 2000 sujets infectés H7N7 Hong Kong 1999 et 2003 3 cas et 1 cas H9N9 Hong Kong 1997 18 cas/6 décès H5N1 Vietnam-Thaïlande 2003-4 34 cas/24 décès H5N1
Cas humains de grippe aviaire La grippe aviaire Épidémies et s Vietnam, Août 2004 3 cas/3 décès (+ 3 décès non typés) H5N1 (diff. H5 1997) Pas de cas secondaire Depuis 28/01/04 Thaïlande Vietnam Nb de cas 17 27 Nb de décès 12 20 Total 44 32
Épidémie ou Pandémie? Épidémie relatée par Hippocrate : 412 avant JC Moyen âge Plusieurs épidémies décrites 1989 Épidémie sévère en France 1977 Grippe "Russe" H1N1+H3N2 1968 Grippe de "Hong Kong" H3N2 1957 Grippe Asiatique" H2N2 1918 Grippe Espagnole" : 20-40 Mi de morts H1N1 1781-1830 Épidémies de grippe à travers la Russie et venant d Asie 1933 Premier isolement du virus de la grippe
Épidémie = Glissement Changement mineur d'une portion d ARN (bases nucléiques) Épidémies et s Concerne les types A et B
Souches vaccinales 2003 2004 A / New Caledonia /20/99 (H1N1) A / Moscow/10/99 (H3N2) Épidémies et s B / Hong Kong/330/2001 Souches vaccinales 2004 2005 A / New Caledonia /20/99 (H1N1) A / Fujian /411/2002 (H3N2) B / Shangai /361/2002
Pandémie = Réarrangement Virus humain Nouveau virus grippal mutant Épidémies et s Réarrangement du génome Réassortiment génétique Hybridation Ne concerne que le type A Virus aviaire
Pandémie = Réarrangement Réarrangement chez l Homme? théoriquement possible ne semble pas se réaliser facilement Épidémies et s Comment l éviter? ne pas favoriser les co-infections vacciner contre les souches humaines circulantes
La prochaine sera-t-elle elle due à H5N1 : OUI ou NON?
La prochaine sera-t-elle elle due à H5N1 : OUI ou NON 1800 1600 Foyers de grippe aviaire dec 2004 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 30 25 20 15 10 5 Cas humains de grippe aviaire dec 2004 0 Cam bodge Chine Hong Kong Japon Laos Malaisie Thailande Vietnam
Évolution Intensité Sévérité Pandémie 2ème vague Épidémie en Asie X mois Pandémie 1ère vague «humain» dedans «oiseau/humain adapté» dehors «humain» dedans (réplication) «oiseau/humain compatible» dehors
? Pathogénicité Muqueuse respiratoire saine Muqueuse respiratoire infectée par le virus grippal
? Pathogénicité Surinfection bactérienne Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus S.pneumoniae Décompensation de maladies chroniques Asthme, BPCO, diabète, insuffisance cardiaque, syndrome néphrotique Pneumonie bactérienne Surinfections ORL (otites) chez l'enfant Insuffisances : respiratoire, métabolique, cardiaque ou rénale Létalité Épidémie saisonnière : 0.1% Pandémie : 2.5 3% Pandémie «1918»: 50 Mi de morts Pandémie «1968»: 2 Mi de morts si «H7/Pays-bas» : conjonctivites
Armes : Vaccins
Armes : Vaccins Fev Mar Avr Mai Jun Jul Ao Sept Oct Choix des souches Production de vaccin monovalent en vrac Contrôles qualité Mélange des 3 vracs monovalents Contrôles qualité Essais Cliniques Soumission Européenne pour autorisation de la nouvelle composition Approbation par les autorités de santé européennes Vaccins dans les Officines
Armes : Vaccins H5, H7, H9
La génétique inverse Isoler un virus aviaire chez un patient Extraire les gènes codant pour H et N Modifier les «portions pathogènes» pour les œufs de poule Introduire ces «nouveaux» gènes dans une souche du virus PR8 [capable de se reproduire rapidement et facilement et dont l'innocuité pour l'humain a été prouvée] Le «virus recombinant» peut se reproduire dans les oeufs PR8 mutagenèse P1 P2
La génétique inverse Isoler un virus aviaire chez un patient Extraire les gènes codant pour H et N Modifier les «portions pathogènes» pour les œufs de poule Introduire ces «nouveaux» gènes dans une souche du virus PR8 [capable de se reproduire rapidement et facilement et dont l'innocuité pour l'humain a été prouvée] Le «virus recombinant» peut se reproduire dans les oeufs PR8 mutagenèse P1 P2
Plan de préparation de grippale EVM = association des fabricants de vaccins en Europe Situation actuelle: production mondiale de vaccins: 290 Mi doses (Europe + Australie, Canada, USA, Japon) production en Europe: 190 Mi doses dont 90 pour l Europe 2 cycles de production/an (permanente): hémisphères N/S Propositions: Développer et enregistrer les vaccins travailler sur un vaccin protoptype compatible avec les dispositions réglementaires financement 11 Mi (génétique inverse, bio-sécurité) enregistrement en période interpandémique pour approbation accélérée ultérieure Anticiper les problèmes de capacité de production nb de doses (vacciner 1/3), population cible accroître les capacités de production construire et valider une usine: 4 à 5 ans utiliser une unité existante: 12-18 mois (pb arrêt) 90 Mi trivalent -> 270 Mi mono inciter à la vaccination pour rôder la logistique Assurer une distribution équitable Fixer les prix, les accords de partages de risques Mise au point de nouvelles technologies: culture cellulaire
Plan de préparation de grippale EVM = association des fabricants de vaccins en Europe Vaccin H5N1, «prototype», en cours Essais cliniques, 1er trimestre 2005: détermination des doses (15µg?), des schémas, des adjuvants* transposable pour un autre type Dépôt de dossier en novembre 2005 * Monovalent avec adjuvant: Milliards de doses
Armes : Antiviraux Amantadine, Rimantadine (inhib. décapsidation) Inhibiteurs de la Neuraminidase : Zanamivir (Relenza*-GSK), Oseltamivir (Tamiflu*-Roche) Traitement: 24 à 48 h après le début des symptômes Post-exposition Prophylaxie en continu plusieurs millions de doses disponibles 2 problèmes: péremption du stock (si la tarde) efficacité sur une nouvelle souche virale?
Plan de contre la Épizootie sans infection humaine Détection d un cas humain Plusieurs cas sans transmission inter-humaine TRANSMISSION INTERHUMAINE LIMITEE PANDEMIE hors de France: surveillance internationale en France: mesures vétérinaires et d isolement hors de France: surveillance internationale en France: prise en charge par le Centre 15 hors de France: surveillance internationale, information professionnels et voyageurs en France: prise en charge par le Centre 15 hors de France: restriction aux voyages, surveillance des voyageurs au retour en France: prise en charge par le Centre 15, isolement à domicile, suivi par médecin traitant, enquête épidémiologique, information du public et professionnels Objectifs: freiner le développement de l épidémie; assurer la prise en charge sans engorger le dispositif hospitalier; assurer le fonctionnement de l Etat, de la vie sociale et économique; communication et information Mesures médicales: distribution ciblée d antiviraux, production de vaccin, réorganisation du système de santé S R A S? Il faut s attendre à: plusieurs millions de morts en France une dure «réalité» pendant plusieurs semaines/mois
Impact de la en France avec ou sans moyens de Évolution sans intervention Incidence 15-35% Virus H5N1 Vaccin pour toute la population Incidence 25% nb de cas: 9 21 Mi nb d hospitalisations: 0.5 1.1 Mi nb de décès: 91.000 212.000 nb de cas évités: 57% nb d hospitalisations évitées: 66% nb de décès évités: 72% Prophylaxie en continu par antiviraux de la population prioritaire «indispensable» Population à risque médical Utilisation d antiviraux nb de cas évités*: 70% nb d hospitalisations*: 76% nb de décès évités*: 82% CURATIF nb de décès évités*: 29% 1.800 doses/décès évité PROPHYLAXIE POST-EXPOSITION nb de décès évités*: 56% 18.500 doses/décès évité * dans cette population