Cancer du sein métastatique Catherine Doyle Hémato-oncologue,CHU de Québec Journée Mise à jour 2012 Centre des congrès de Québec 26 octobre 2012
particularités Environ 30% des femmes ayant eu un diagnostic de cancer du sein vont éventuellement développer des métastases (6% ont d emblée des métastases au diagnostic initial) Maladie hétérogène RH+ : métastases osseuses jusqu à 10-15 ans après le diagnostic RH- : dans les 5 premières années,moins fréquemment après 5 ans Her2-neu + : affinité pour viscères et SNC Cancers lobulaires : affinité pour séreuses Survies courtes vs prolongées Plusieurs traitements possibles
Survie moyenne À partir de la manifestation de la métastase: 2 à 3 ans 25% survivront > 5 ans Tout dépend du site et du nombre de sites
Impact sur la survie des nouveaux traitements Chia SK,, Cancer, 2007
Cas clinique Patiente de 65 ans traitée en 2008 pour carcinome canalaire infiltrant sein gauche T2 N1 M0. Récepteurs estrogène et progestérone positifs à > 90% et her2 nég. Traitée par mastectomie partielle, chimio (FEC-D 6 cycles) radiothérapie puis inhibiteur de l aromatase. Elle se dit fatiguée et présente depuis environ 2 mois des douleurs au dos et aux épaules. Vous demandez une scintigraphie osseuse et l examen est compatible avec la présence de multiples métastases osseuses. Que faites-vous?
plan Bilan initial But du traitement Comment choisir le traitement Les différents traitements nouveautés
Os 49-60% Poumons 15-20% Plèvre 10-18% Tissus mous 7-15% Foie 5-15% Cerveau 3% Cancer du sein métastatique
Bilan initial Bilan d extension TDM thorax, abdomen, pelvien Scintigraphie osseuse TDM cérébral si symptômes TEP scan si doute Biopsie si possible
But du traitement Pallier les symptômes reliés à ces métastases Préserver une qualité de vie satisfaisante le plus longtemps possible
Questions à se poser Y a-t-il une urgence? Tamponade cardiaque Hypercalcémie maligne Métastase oculaire Compression neurologique Doit-on traiter maintenant? Quels sont les symptômes que l on veut améliorer? Un traitement local est-il plus indiqué qu un traitement systémique? Radiothérapie chirurgie
Le choix du traitement On doit tenir compte de: Traitement adjuvant précédant Nécessité d un contrôle rapide de la maladie Intervalle TM Récepteurs hormonaux Statut Her2 Nombre de sites et quels sites Âge biologique Statut ménopausique Co-morbidités Classe fonctionnelle Facteurs socio-économiques et psycho Etc.
Par conséquent Le traitement du cancer du sein métastatique est complexe et nécessite la concertation de plusieurs spécialités travaillant en équipe interdisciplinaire Ex: Oncologues, chirurgiens, radio-oncologues, omnipraticiens, équipes de soins palliatifs, pharmaciens, infirmières
traitements Hormonal Chimiothérapie Biologique Radiothérapie Chirurgie
Traitement hormonal Un traitement hormonal devrait être l option favorisée chez les patientes avec récepteurs positifs, à moins qu il y ait une preuve de résistance ou que la condition de la patiente ne le permette pas
avantages Aussi bon que la chimio si patiente bien choisie Moins d effets secondaires Prise orale Moins de visites et de contrôles sanguins
Pour qui? Récepteurs hormonaux positifs Maladie indolente (os, tissus mous) Intervalle TM long Post-ménopausée> pré-ménopausée Patientes âgées Réponse à un traitement hormonal antérieur Refus de chimio
Taux de réponse En première ligne: 60 à 80% À chaque nouvelle utilisation, les chances de réponse sont environ 50% moins bonnes qu avec la précédente Durée de la rémission raccourcit avec les lignes subséquentes
Quelle hormothérapie? Pré-ménopausée tamoxifène Agoniste-LhRh ovariectomie Agoniste-LhRh + IA Post-ménopausée Inhibiteur aromatase (anastrozole, létrozole, exemestane) tamoxifène mégace fulvestrant mégace
chimiothérapie Indications: Réfractaire au traitement hormonal Récepteurs hormonaux négatifs intervalle TM court (< 6 mois) Maladie rapidement progressive Atteinte viscérale (foie, poumons)
principes La survie globale est équivalente lorsque les traitements sont donnés de façon séquentielle (monothérapie) ou combinée (polychimio) Il peut être parfois avantageux d utiliser une polychimiothérapie si on a besoin d obtenir une réponse rapide (ex: atteinte hépatique rapidement progressive) On augmente la toxicité avec la polychimiothérapie vs monochimio
Traitements plus actifs Anthracyclines taxanes Première ligne Si a déjà reçu anthracycline: taxane Si non: anthracycline Deuxième ligne Taxane Xéloda Vinorelbine Carboplatin/gemzar Troisième ligne chimiothérapie
chimiothérapie Rémission avec la première ligne: 45 à 75% Durée moyenne: 6-10 mois
Thérapies ciblées Trastuzumab (Herceptin) Lapatinib Pertuzumab T-DM1
Trastuzumab
Étude comparative H0648g Overall Survival 1.0 Probability Alive 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Herceptin + CT CT 20.3 mo 25.1 mo 5 15 25 35 45 Months RR =.80 p =.046 65 % of CT group crossed over to Herceptin Slamon et al. N Eng J Med, 2001.
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Lapatinib : mode d action 27 Activation normale par l ATP Activation bloquée par le lapatinib ErbB1 ErbB2 ErbB1 ErbB2 ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt P MAPK Akt MAPK Voie de survie Voie de prolifération Voie de survie Voie de prolifération Xia W. Oncogene 2002;21:6255 Rusnak D. Mol Cancer Ther 2001;1:85
Taux cumulatif de non-progression (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Essai de phase III capécitabine ± 28 lapatinib dans le cancer du sein métastatique : délai de progression* RR = 0,57 (IC à 95 % : 0,43-0,77; p = 0,00013) Délai médian de progression = 6,2 mois (lapatinib plus capécitabine) 4,3 mois (capécitabine seule) Lapatinib 1250 mg + capécitabine 2000 mg/m 2 Capécitabine 2500 mg/m 2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Temps (semaines) Taux de réponse (%): 24 vs 14.p =0.017 Survie (mois): 18.2 vs 16.1 HR 0.87 ; p 0.206 Cameron D. Breast Cancer Res Treat 2008
29 Pertuzumab : mode d action HRG Pertuzumab ErbB3 ErbB2 ErbB3 ErbB2 HRG P PI3K K P Shc Grb 2 Sos K Ras P Akt Raf MAPKK Akt MAPK P GSK-3 P MAPK Transcription génique GSK-3 Croissance et prolifération cellulaires Inhibition de l apoptose Augmentation de la mobilité cellulaire Baselga J. Cancer Cell 2002;2:93
Amélioration de la survie avec l ajout de Pertuzumab Baselga J, N Engl J Med janvier 2012
T-DM1: Mécanisme d action HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 32
Survie sans progression Proportion progression-free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
N Engl J med Février 2012
Étude BOLERO 2 Everolimus: inhibiteur m-tor Everolimus + inhibiteur de l aromatase (Exemestane) Chez patientes ayant progressé après au moins une ligne d hormonothérapie incluant un inhibiteur de l aromatase. Baselga J, N Engl J Med, fév. 2012
Métastases osseuses Biphosphonates Pamidronate (Arédia) et Zolédronate (Zométa) Inhibiteurs de l activité ostéoclastique Inhibent la résorption osseuse sans inhiber la minéralisation et la formation de l os Diminuent significativement: Hypercalcémie maligne Fractures vertébrales Besoins de radiothérapie palliative Douleurs osseuses Hospitalisations pour des fractures
Denozumab Ac monoclonal humain contre le RANK (médiateur clef de la formation et de la survie des ostéoclates) Injection s.c. aux 4 sem. Stopeck AT, J Clin oncol 2010
Métastases osseuses Biphosphonates recommandés chez les patientes présentant au moins une lésion lytique (dénozumab est aussi une option) 1 fois par mois Surveiller la créatinine car peut donner de l insuffisance rénale (pas avec le dénozumab) Attention ostéonécrose de la mâchoire
conclusion Maladie hétérogène Longue survie possible Plusieurs formes de traitement Savoir utiliser le bon traitement pour la bonne patiente au bon moment Savoir s arrêter
QUESTIONS