Item 99 : Paludisme, argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient

Chapitre 16 : LES ANTIPALUDEENS Item 99 : Paludisme, argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient Plan : Introduction A. Classification des antipaludéens (= anti-malariques) B. Schizonticides érythrocytaires 1) Quinolones et dérivés : 1.1. Chloroquine (Nivaquine ) 1.2. Quinine 1.3. Méfloquine (Lariam ) 2) Artémisine et dérivés C. Schizonticides érythrocytaires et tissulaires 1) Antifoliques, antifoliniques et atovaquone 2) Doxycycline (Doxypalu ) «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 1/15

INTRODUCTION Le paludisme (ou malaria en anglais) est une des maladies infectieuses les plus fréquentes dans le monde. En 2008, 40 % de la population mondiale vit dans des zones impaludées (voir les sites internet http://www.rbm.who.int/fr/index.php et http://www.who.int/topics/malaria/fr/). Le paludisme a touché 216 millions de personnes et causé le décès de 655 000 d entre elles en 2010. Le paludisme est dû à une infection par certains parasites du genre Plasmodium. Les espèces concernées sont falciparum, vivax, ovale, malariae et knowlesi. Les infections à P. vivax, ovale et malariae sont habituellement mineures, les formes graves de paludisme sont dues à Plasmodium falciparum. Plasmodium est transmis par un moustique du genre Anopheles, seules les anophèles femelles sont hématophages. Le cycle évolutif de Plasmodium comporte une phase sexuée ou sporogonique qui se déroule chez le moustique et une phase asexuée ou schizogonique qui se déroule chez l Homme. Cette phase schizogonique a un stade pré-érythrocytaire (hépatique) et un stade érythrocytaire. Plasmodium se multiplie dans le foie et libère des formes appelées mérozoïtes qui pénètrent dans les globules rouges. Le parasite utilise l hémoglobine pour son développement, qu il ingère dans sa vacuole. Plasmodium falciparum est devenu résistant à de nombreux antipaludéens (ex. chloroquine, et à d autres antipaludéens selon son origine géographique : méfloquine, sulfadoxine, pyriméthamine, ). Ce cours envisage les bases pharmacologiques des médicaments antipaludéens pour la prise en charge des accès palustres et la chimioprophylaxie du paludisme. A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTI-MALARIQUES) Selon le mode d action et la structure chimique, la classification suivante est classique : Schizonticides érythrocytaires : Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine Arylamino-alcools : o quinoléine méthanols : quinine, méfloquine o quinghaosu et dérivés de l artémisinine (artéméther, artésunate, dihydroartémisinine) Les antipaludéens à effet intra-érythrocytaire traversent la membrane des globules rouges puis celle du parasite et pénètrent dans sa vacuole digestive où ils s accumulent. La résistance aux antipaludéens intra-érythrocytaires serait due à des expulsions des antipaludéens par les parasites. Schizonticides érythrocytaires et tissulaires : Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine) Antifoliniques : pyriméthamine, proguanil Antibiotiques : doxycycline «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 2/15

B. SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES 1. Quinolone et dérivés 1.1. Chloroquine (Nivaquine ) 1.1.1 Mécanisme d action La chloroquine traverse la membrane de l érythrocyte parasité et se concentre fortement dans la vacuole digestive du parasite. La chloroquine entraîne ainsi une accumulation, toxique pour le Plasmodium, de molécules d hématine, produit de dégradation de l hème de l hémoglobine, qui entraîne la lyse du parasite. Résistance : liée à une incapacité à accumuler la chloroquine dans la vacuole digestive du parasite, phénomène lié à un efflux de chloroquine de la vacuole (mutation du gène PfCRT). 1.1.2. Pharmacocinétique Biodisponibilité orale : satisfaisante mais variable, améliorée par la prise concomitante d aliments. Diffusion : facile, fixation dans les érythrocytes et les tissus riches en mélanine (choroïdes, corps ciliaires) d où une demi-vie d élimination longue de 20 à 60 jours. 60 % de liaison aux protéines plasmatiques. Métabolisme : par CYP 3A4, 2D6. Elimination : rénale d où baisse de posologie chez les insuffisants rénaux. 1.1.3. Indications : Traitement des accès palustres à Plasmodium vivax, ovale et malariae : 600 mg en 1 prise puis 300 mg 6 h après et 300 mg le 2 ème et 3 ème jour, c est également le traitement des accès simples à P. falciparum en zone 1. Prophylaxie en zone 1 chloroquino-sensible : le jour du départ, pendant le séjour et 4 semaines après le retour. 1.1.4. Contre-indications : Rétinopathie, Attention chez les patients atteints de porphyrie intermittente 1, la chloroquine peut provoquer une crise aiguë, Pour les patients ayant un déficit en G6PD 2 (glucose 6 phosphate déshydrogénase) : possibilité que la chloroquine déclenche une anémie hémolytique mais rare à doses thérapeutiques. 1.1.5. Effets indésirables : La chloroquine peut provoquer une crise chez les patients atteints de porphyrie intermittente 1 et une anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD 2 (glucose 6 phosphate déshydrogénase). Effets indésirables rares dans le cadre d une chimio-prophylaxie (moins d 1 effet grave sur 100 000 traitements). Les signes d une toxicité grave surviennent en cas de surdosage, d intoxication, ou de traitements très prolongés (par ex. en rhumatologie). Effets indésirables en cas de surdosage : troubles ophtalmologiques (troubles de l accommodation, rétinopathies, opacités cornéennes, dégénérescence maculaire), troubles auditifs (acouphène, surdité), cardiovasculaires (allongement de l espace QT, troubles de la conduction, choc cardiogénique), cutanés (prurit, photosensibilisation, éruptions), hématologiques (effet myélo-suppresseur dose-dépendant) ou neurologiques (exceptionnellement troubles du comportement ou convulsions). 1 Liste des médicaments susceptibles de provoquer une crise en cas de porphyrie intermittente : www.drugs-poprhyria.org 2 Déficit en G 6PD : www.gs-im3.fr «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 3/15

1.1.6. Précautions : Chez les insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, patients déficitaires en G6PD, patients atteints de porphyrie intermittente, patients ayant une myasthénie grave, épilepsie. 1.1.7. Interactions médicamenteuses : Précautions d emploi : + Topiques gastro-intestinaux anti-acides : diminution de l absorption de chloroquine. + Ciclosporine : augmentation des concentrations de ciclosporine. 1.2. Quinine Alcaloïde extrait de l écorce d un arbre tropical le quinquina. Elle est présentée sous forme de plusieurs spécialités pour administration injectable ou orale (voir liste ci-dessous). Pour le choix de posologie, il est important de connaître les concentrations en quinine-base. Attention, certaines spécialités contiennent des sulfites comme excipients pouvant entraîner ou aggraver des réactions anaphylactiques. Spécialité Produit actif Présentation-composition Quinoforme Quinimax solution injectable Quinimax comprimés Dichlorhydrate de quinine Quinine Formiate de quinine Gluconate de quinine et de quinidine, chlorhydrate de cinchonine et de cinchonidine Chlorhydrate de quinine et de quinidine, de cinchonine et de cinchonidine Dichlorhydrate de quinine Chlorhydrate de quinine Solution injectable : ampoules de 2 ml contenant 500 mg de sel Solution injectable : ampoules de 1 ; 2 ; 4 ml contenant par ml : gluconate de quinine : 192,56 mg ; gluconate de quinidine : 5,29 mg ; chlorhydrate de cinchonine : 1,06 mg et chlorhydrate de cinchonidine : 1 mg Comprimés : chlorhydrate de quinine : 587,25 mg ; chlorhydrate de quinidine : 15,42 mg ; chlorhydrate de cinchonine : 4,24 mg et chlorhydrate de cinchonidine : 4,03 mg Solution injectable : ampoules de 10 ml contenant 100 mg ou 300 mg de sel Comprimés à 250 mg et 500 mg de sel Equivalence en quinine-base et proportion 219 mg/ml soit 87,6 % 120 mg/ml soit 62,3 % d alcaloïdes-base 480 mg/comprimé soit 81,7 % (500 mg d alcaloïdes-base par comprimé) Solution à 1 % : 8,17 % mg/ml Solution à 3 % : 24,5 mg/ml 204 mg/comprimé et 409 mg/comprimé soit 81,7 % 1.2.2. Mécanisme d action La quinine, tout comme la chloroquine, se concentre dans la vacuole digestive de Plasmodium mais à des concentrations moindres que la chloroquine. Comme pour la méfloquine, une fixation sur des sites protéiques du parasite pourrait être favorisée par la lipophile du médicament. 1.2.3. Pharmacocinétique «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 4/15

Absorption : rapide par voie orale ou par voie intra-musculaire, biodisponibilité : 80 %, T1/2 11 h. Métabolisme : par CYP 3A4. Elimination : rénale : 20 % sous forme inchangée, 80 % sous forme de métabolites dont un actif, d où adaptation de posologie chez les insuffisants rénaux. La pharmacocinétique de la quinine est modifiée significativement par l accès palustre : parfois augmentation des concentrations de quinine à la suite de diminution du volume apparent de distribution et de la clairance hépatique et rénale de la quinine. 1.2.4. Indications Traitement de l accès grave de paludisme à Plasmodium falciparum (par voie IV puis par voie orale pendant 7 jours), des accès simples de paludisme à P. falciparum en zone 2 et 3 (2 ème ligne), de tout accès de paludisme (quelque soit l espèce en cause) en cas de vomissements, traitement utilisable chez la femme enceinte ou qui allaite. Non utilisé en prophylaxie. 1.2.5. Effets indésirables Ils sont dose-dépendants : Fréquent, peu grave : cinchonisme (= acouphènes, vertiges, céphalées, troubles de la vision, baisse aigüe de l acuité auditive, troubles digestifs, vasodilatation périphérique). Hypoglycémie par augmentation de la sécrétion d insuline. Les signes de toxicité surviennent pour des concentrations plasmatiques élevées lors d accès palustres graves. Ce sont principalement : Toxicité cardiovasculaire : trouble de la conduction, troubles du rythme, allongement de l espace QT, Toxicité oculaire perte passagère de vision par atteinte des cellules rétiniennes, Toxicité auditive : altération de l audition pour des fréquences élevées, acouphènes, Toxicité neurologique : vertiges, Toxicité cutanées photosensibilisation, Toxicité hématologique. 1.2.6. Précautions En cas de déficit en G6PD 2 : anémie hémolytique. 1.2.7. Interactions médicamenteuses Peu documentées et ne semblent pas représenter de problème préoccupant pour traiter les accès palustres. Contre-indications : + Astémizole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique de l'antihistaminique par la quinine). 1.3. Méfloquine (Lariam ) 1.3.1. Mécanisme d action Commun avec celui de la chloroquine, a une activité schizonticide sur Plasmodium falciparum chloroquino-résistant (mais pas en zone 3+ car résistance par mutations dont l hypothèse est qu elles conduiraient à l expulsion du médicament de la vacuole du parasite). 1.3.2. Pharmacocinétique «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 5/15

Administration seulement par voie orale. Absorption orale : bonne biodisponibilité (85 %) augmentée par prise d aliments. Très forte fixation aux protéines plasmatiques (98 %). Métabolisme : par CYP3A4 en métabolites inactifs. Elimination lente, < 10 % sous forme inchangée dans les urines, 90 % dans les fèces, T 1/2 15-22 jours. 1.3.3. Indications Traitement de l accès simple à P. falciparum en zone 2 ou 3 de chloroquino-résistance (2 ème ligne) : 750 mg soit 3 comprimés puis 500 mg au bout de 8 h et 250 mg au bout de 8 h, Prophylaxie du paludisme en zone 3 de chloroquino-résistante : 1 prise de 250 mg 1 fois par semaine : 10 j avant le départ, pendant le séjour et 4 sem après le retour, n est pas utilisable en zone 3+ de résistance (zones forestières d Asie du Sud-Est et Amazonie). 1.3.4. Contre-indications Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique, Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère, Chez le sujet dépressif, présentant des troubles psychiatriques, ou ayant des antécédents de dépression, de convulsions, ou de troubles psychiatriques. 1.3.5. Effets indésirables Les effets indésirables sont relativement fréquents mais bénins, ce sont des troubles neuropsychiatriques qui peuvent survenir plusieurs semaines après l arrêt du traitement du fait de la longue demi-vie de la méfloquine. Ces effets neuropsychiatriques (1/2 000 en traitement curatif et 1/15 000 en prophylaxie) sont : confusion, agitation, insomnie, vertiges, convulsions, diplopie, troubles de la conscience. Ils sont vraisemblablement dose-dépendants et favorisés par la prise d alcool. Autres effets indésirables : effets digestifs 7-20 % (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées). La méfloquine peut entraîner des troubles du rythme cardiaque, le plus souvent des bradycardies. 1.3.6. Grossesse Jusqu à une révision récente par l Afssaps, la méfloquine était contre-indiquée pendant la grossesse en raison d un effet tératogène chez l animal. Actuellement, l analyse, en clinique, d un nombre élevé de grossesse n a apparemment relevé aucun effet malformatif ou foetotoxique de la méfloquine administrée en traitement prophylaxique. Les données en traitement curatif sont moins nombreuses mais font craindre un risque accru de mort-nés. Des études en traitement curatif sont nécessaires pour établir l absence de risque. En conséquence, la méfloquine ne sera utilisée en prophylaxie qu à partir du deuxième trimestre de la grossesse et lorsque les alternatives préventives ne peuvent être envisagées. Chez la femme en âge de procréer, voyageant en pays endémie palustre pour Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine, l emploi de méfloquine doit être envisagé. L utilisation d une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et dans les trois mois qui suivent son arrêt est conseillée. Le traitement curatif par la méfloquine ne sera utilisé chez la femme enceinte qu en cas de nécessité absolue : c'est-à-dire en cas de contre-indication à la quinine. Compte-tenu des données cliniques actuellement disponibles, la découverte d une grossesse sous méfloquine dans les trois mois qui suivent son arrêt ne constitue pas un argument pour en conseiller l interruption mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale. «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 6/15

1.3.7. Interactions médicamenteuses Contre-indication : + Valproate de sodium : risque de survenue de crises convulsives par augmentation du métabolisme du valproate de sodium et effet convulsivant de la méfloquine, Associations déconseillées : + Quinine (IV) : risque majoré d'apparition de crises convulsives en raison de l'addition des effets convulsivants. Un délai minimal de 12 heures doit être respecté entre la fin de l'administration IV de quinine et le début de l'administration de méfloquine. + Halofantrine : augmentation du risque d allongement de l espace QTc induit par l halofantrine pris avec ou juste après la prise de méfloquine d où conseiller de ne pas prendre l halofantrine pendant les 3 mois qui suivent l arrêt de méfloquine, 2. Artémisinine et dérivés Artéméther = Paluther, Artéméther + Luméfantrine = Riamet, L artémisinine est extraite d une plante chinoise Artémisia annua (qinghaosu en chinois). Est utilisé depuis longtemps par la médecine traditionelle chinoise comme antipaludéen. Il ne faut jamais l utiliser en monotherapie car cela favorise la survenue de résistances. Dihydroartémisinine, Arteméther, Artésunate obtenu après fixation de sel sodique d acide succinique. 2.1. Mécanisme d action 2.1.1. Mécanisme d action des dérivés de l artémisinine Ce sont des schizonticides actifs sur les souches de Plasmodium résistants aux autres antipaludéens. L artémisinine et dérivés sont 100 fois plus actifs contre le parasite que les autres antipaludéens. Leur pont peroxyde intra-moléculaire, en présence de Fe, donne des radicaux libres qui détruisent le parasite intraérythrocytaire. Les chélateurs de Fe qui pénètrent dans les cellules inhibent l effet de l artémisinine et ses dérivés. L artéméther et le dihydroartémisinine sont solubles dans l huile. L artésunate est soluble dans l eau. Administration : Per os : artéméther, artésunate, dihydroartémisinine, IM : artésunate, artéméther, IV : artésunate, Voie rectale : artésunate. 2.1.2. Mécanisme d action de la luméfantrine Interfère avec la polymérisation intraparasitaire. L artéméther + lumafantrine bloquent la synthèse des acides nucléiques et de protéines intraparasitaires. L activité antipaludique de l association artéméther et luméfantrine est supérieure à celle de la luméfantrine et de l artéméther administré seul. 2.2. Pharmacocinétique 2.2.1. Pharmacocinétique de l artéméther «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 7/15

Absorption orale : absorption rapide, pic de concentration en 2 h, Fixation aux protéines plasmatiques : 95 %. Métabolisme : par le CYP3A4 et CYP2C19 en dihydroartémisinine métabolite actif, puis en métabolites inactifs, l artéméther induit son propre métabolisme. Elimination : sous formes de métabolites dans les urines et les fèces. T 1/2 de l artéméther et dihydroartémisinine environ 2 h, 2.2.2. Pharmacocinétique de luméfantrine Absorption : débute 2 h après son administration, la luméfantrine est un composé très lipophile. Le pic de concentration est atteint 6-8 h après son administration. Un repas riche en graisse augmente d un facteur 2 l absorption de luméfantrine chez un impaludé. A jeun, le taux d absorption est inférieur à 10 % donc toujours prendre avec un repas ou avec une boisson lactée. Métabolisme : en desbutyl luméfantrine par CYP3A4, métabolite 5-6 fois plus antipaludéen que la luméfantrine in vitro, ce métabolite ne représente que 1 % de la l exposition systémique à la luméfantrine, Elimination : fécale, principalement sous forme inchangée. La luméfantrine inhibe le CYP2D6. T 1/2 = 2-3 jours. 2.3. Indications de Riamet Traitement de l accès simple de paludisme à Plasmodium falciparum en zone 2 et 3 de chloroquino-résistance (1 ère ligne), traitement à prendre avec un repas ou avec une boisson lactée, Non utilisé en prophylaxie car T 1/2 trop courte. 2.4. Grossesse Contre-indication de Riamet pour le 1 er trimestre de grossesse et à utiliser avec précautions pour le 2 ème et 3 ème trimestre de grossesse et chez l enfant. 2.5. Effets indésirables de Riamet Bien toléré, Allergie dans 1 cas sur 3 000, Palpitations, céphalées, étourdissement, toux, douleurs abdominales, arthralgie, myalgie, Luméfantrine est un dérivé proche de l halofantrine. Elle provoque un allongement de l espace QTc. 2.6. Contre-indications de Riamet Antécédents familiaux d allongement de l espace QTc, antécédents de troubles du rythme cardiaque, de bradycardie, d insuffisance cardiaque congestive, Hypokalémie, hypomagnésémie, Traitement concomittant par d autres médicaments susceptibles d allonger l espace QTc (voir 2.7. interactions médicamenteuses), 2.7. Interactions médicamenteuses avec Riamet Contre-indications de traitement concomitants par d autres médicaments susceptibles d allonger l espace QTc (antiarythmiques, antidépresseurs neuroleptiques, macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, cisapride, antihistaminiques non sédatifs). C. SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES ET TISSULAIRES «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 8/15

1. Antifoliques (sulfamides), antifoliniques (pyriméthamine, proguanil), atovaquone : Plasmodium synthétise lui-même l'acide folique dont il a besoin et l'inhibition de cette synthèse inhibe sa réplication. Les inhibiteurs de la synthèse d'acide folique ont des propriétés antibiotiques et antipaludiques. Le sulfamide antifolique utilisé comme antipaludéen est la sulfadoxine qui est associée à la pyriméthamine dans la spécialité Fansidar (injectable). 1.1. Mécanisme d action Proguanil Proguanil est une prodrogue métabolisée en cycloguanil, métabolite actif. La pyriméthamine et le cycloguanil, inhibent la dihydrofolate réductase (= DHFR). Les inhibiteurs de la DHFR doivent avoir une spécificité d action suffisante vis-à-vis de la DHFR de Plasmodium. Atovaquone L atovaquone est un dérivé hydroxynaphtoquinone, c est un analogue de l ubiquinone, L atovaquone inhibe le transfert des électrons au niveau du complexe III de certains parasites comme Pneumocystis jirovecii, Plasmodium falciparum et Toxoplasma gondii. Elle peut être utilisée dans le traitement des infections correspondantes. 1.2. Pharmacocinétique Pyriméthamine + sulfadoxine Absorption orale lente complète des 2 molécules. Accumulation dans les reins, le foie, la rate, les poumons de pyriméthamine. Elimination lente d où T 1/2 de pyriméthamine 4 j, T 1/2 de sulfadoxine 8 j, élimination des métabolites dans les urines. Concentration efficace de pyriméthamine présente pendant 2 semaines. Proguanil Absorption lente et complète de la prodrogue : proguanil. Métabolisme par CYP2D6 en cycloguanil, métabolite actif et en métabolite inactif, polymorphisme du CYP2D6 : 3 % de métaboliseurs lents dans la population caucasienne et 20 % dans la population asiatique. Chez les métaboliseurs lents, la dose efficace, utilisée en général, est inefficace car la concentration de cycloguanil est insuffisante. Donc précautions à prendre pour l utilisation de proguanil en Asie puisque 20 % de métaboliseurs lents en Asie. Elimination rénale : 40-50 %. T 1/2 cycloguanil 12-15 h. Atovaquone Absorption lente, variable, augmentée 3 à 4 fois par un repas riche en graisse. Liaison aux protéines plasmatiques : 99 %. LCR : 1 % passe dans le LCR. Double pic dans le plasma avec le 1 er pic à 1-8 h après administration et le 2 ème pic 1-4 jours après administration, T 1/2 longue de 1,5-3 jours. Elimination à 94 % sous forme inchangée dans les fèces. 1.3. Effets indésirables Pyriméthamine + Sulfadoxine «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 9/15

Liés à sulfadoxine : Troubles sanguins (leucopénie, agranulocytose), Anémie hémolytique, Troubles allergiques : réactions cutanéo-muqueuses, parfois graves type syndrome de Lyell, syndrome de Steven-Johnson. Proguanil : Troubles gastro-intestinaux, Réactions cutanées allergiques, perte de cheveux, dépigmentation. Proguanil + Atovaquone : Bien toléré, Troubles gastro-intestinaux, toux, céphalées, sensation vertigineuse, rarement anémie mégaloblastique, Rash cutané. 1.4. Indications Pyriméthamine + sulfadoxine (FANSIDAR ) : Fansidar (sulfadoxine + pyméthamine) n est pas utilisé pour le traitement curatif ni préventif en France. Il est utilisé dans le cadre du traitement préventif intermittent du paludisme chez la femme enceinte en Afrique. Traitement en 1 seule prise de 50-75 mg de pyriméthamine + 1-1,5 g de sulfadoxine Proguanil + chloroquine (PALUDRINE +NIVAQUINE ou SAVARINE ) : Prophylaxie pour un voyage dans les pays de la zone 2 de chloroquino-résistance : prendre 1 cp à la fin d un repas la veille du départ, pendant le séjour et 4 semaines après le retour, Proguanil + atovaquone (MALARONE ) : Traitement de l accès simple à P. falciparum dans les zones 2 et 3 de chloroquino-résistance (1 ère ligne). Prophylaxie du paludisme en zone 3 de chloroquino-résistance : 1 cp à prendre au cours d un repas : la veille, pendant le séjour, 7 jours après le retour, ne pas prendre plus de 3 mois, Résistance à l atovaquone par mutation du gène du cytochrome b du parasite dans sa région codante, domaine oxydatif catalytique de l ubiquinone. La résistance est prévenue par l association avec le proguanil. 1.5. Interactions médicamenteuses Pyriméthamine + sulfadoxine : pas de contre-indications, Proguanil : + Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique d où un contrôle plus fréquent de l'inr. Proguanil + atovaquone : associations déconseillées avec Rifampicine, rifabutine : diminution respectivement d'environ 50 % et 35 % des taux plasmatiques d'atovaquone, 2. Doxycycline (Doxypalu ) Doxycycline est une tétracycline. Le mécanisme d action de la doxycycline en tant qu antipaludéen n est pas connu. «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 10/15

2.1. Pharmacocinétique Biodisponibilité orale : 100 %, T 1/2 18-22 h, Elimination urinaire 40 % sous forme inchangée et fécale 30 % sous forme inchangée. 2.2. Effets indésirables Hypoplasie de l émail, dyschromie dentaire donc contre-indiqué chez la femme enceinte et chez l enfant < 8 ans, Neutropénie, thrombocytopénie, Troubles digestifs, ulcération de l œsophage, Réactions allergiques cutanées : urticaire, prurit, Photosensibilisation d où protection du soleil. 2.3. Indications : En tant qu antipaludéen, est utilisé en association avec la quinine pour le traitement d accès simples ou graves de paludisme à P. falciparum en zone 3+ de chloroquino-résistance. Est utilisé seul en chimioprophylaxie pour la prévention du paludisme dans les zones 3+ de chloroquino-résistance : 100 mg en 1 prise par jour la veille du départ, pendant le séjour puis 4 semaines après le retour, 2.4. Interactions médicamenteuses Contre-indications : + Rétinoïdes par voie générale : risque d hypertension intracrânienne. Précautions d emploi : + sels, oxydes, hydroxydes de magnésium, d'aluminium, de calcium, Fe : formation de chélates d où diminution de l absorption de la doxycycline d où prendre ces traitements à distance de la doxycycline : au moins 2 h d intervalle, + inducteurs enzymatiques (antiépileptiques, antifongiques azolés) : augmentation du métabolisme de la doxycycline d où diminution des concentrations plasmatiques de doxycycline, + Didanosine : diminution de l absorption digestive de doxycycline d où prendre la didanosine à 2 h d intervalle de la doxycycline, + Anticoagulants oraux : augmentation de l effet anticoagulant oral et du risque d hémorragies d où surveillance plus fréquente de l INR. «Les antipaludéens» Dr D Filisetti & Pr L Monassier Mise à jour janvier 2012 11/15