Leading with Innovation Serving with Compassion ST.MICHAEL S HOSPITAL A teaching hospital affiliated with the University of Toronto Terrence Donnelly Heart Centre UNIVERSITY OF TORONTO UNE PUBLICATION ÉDUCATIVE FONDÉE SUR LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO Nouvelle présentation spéciale Visitez notre site au www.cardiologieactualites.ca pour visionner des diapositives pédagogiques PowerPoint sur ce thème MC Solutions globales pour le traitement de l athérosclérose au-delà de la baisse du C-LDL Présenté initialement par : HB Brewer, Jr, M.D.; G Brown, M.D.; J Chapman, Ph.D.; P Barter, M.D.; S Offermans, M.D.; John Paolini, M.D., Ph.D.; J Kastelein, M.D., Ph.D. Revue d un symposium satellite présenté au Congrès 27 de la Société européenne de cardiologie Vienne, Autriche 1 au 5 septembre 27 Par DAVID FITCHETT, M.D. Le traitement par des statines réduit le taux de mortalité cardiovasculaire (CV), d infarctus du myocarde (IM) non mortel et d accident vasculaire cérébral grâce à ses effets bénéfiques liés tant au degré de réduction du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) qu au taux de C-LDL obtenu. Des études cliniques récentes ont démontré que le taux d événements CV peut être réduit davantage en abaissant le taux de C-LDL à un niveau encore plus bas. Pourtant, malgré un traitement avec des doses plus élevées de statines puissantes et l obtention de taux de C-LDL < 2, mmol/l, un risque élevé demeure, et 65 à 7 % des événements ne sont pas prévenus chez les patients recevant un traitement avec des statines. Par conséquent, d autres cibles thérapeutiques doivent être identifiées pour réduire ce fardeau résiduel. Le présent numéro de Cardio logie Actua lités scientifiques traite de ce sujet. Variables lipidiques du risque en outre du taux de cholestérol LDL En outre d un taux de C-LDL élevé, le profil lipidique athérogène inclut un taux réduit de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et un taux accru de lipoprotéine(a) [Lp(a)], de triglycérides (en particulier ceux provenant des lipo - protéines de très base densité (VLDL) et des chylomicrons). Chacun de ces types de lipides athérogènes est une cible potentielle pouvant être modifiée pour réduire le lourd fardeau du risque résiduel de maladie vasculaire athéroscléreuse. Dans des études prospectives de population, telles que Framingham Heart Study 1, Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) 2 et MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention trial) 3, un faible taux de C-HDL était l indicateur lipidique le plus puissant d événements CV futurs, indépendamment du taux de C-LDL, des triglycérides plasmatiques, du poids du corps et de la présence de diabète. Dans l étude PROCAM 2, les hommes ayant un taux de C-HDL <,91 mmol/l présentaient un risque 4 fois plus élevé de coronaropathie que ceux dont le taux de C-HDL était >,91 mmol/l. La relation entre le C-HDL et la coronaropathie pourrait être plus forte chez les hommes que chez les femmes. De plus, le taux de C-HDL a toujours une valeur pronostique chez les patients âgés 85 ans. La relation inverse entre le C-HDL et les événements CV est encore plus forte que la relation positive entre le C-LDL et les événements CV (figure 1). Une méta-analyse 4 a démontré qu une augmentation du taux de HDL de 1 mg/dl (,26 mmol/l) est associée à une diminution de 2 à 3 % du risque de coronaropathie, indépendamment du taux de C-LDL. Une analyse de 23 études cliniques randomisées 5 indique que le taux d événements CV est réduit de façon indépendante de 1 % pour une réduction de 1 % du taux de C-LDL et pour une augmentation de 1 % du taux de C-HDL. On estime qu une augmentation de 3 % du taux de C-HDL et une diminution de 4 % du taux de C-LDL entraîne - raient une réduction de 7 % du risque de coronaropathie. Chez les patients recevant un traitement contemporain visant à réduire les lipides, le taux de C-HDL demeure prédictif d événements CV. Pour les patients recevant des statines, malgré une réduction du taux de C-LDL, le taux d événements CV subséquents est lié au taux initial de C-HDL 6. Une étude récente 7 a examiné l impact du taux de C-HDL sur le pronostic chez des patients à qui l on a implanté des stents à élution médicamenteuse pour traiter des syndromes coronariens aigus, comparant ceux ayant un faible taux de C-HDL (C-HDL < 1,3 mmol/l chez les hommes et < 1,15 mmol/l chez les femmes, moyenne de,82 ±,2 mmol/l) avec ceux ayant un taux plus élevé de C-HDL (C-HDL > 1,3 mmol/l chez les hommes et > 1,15 mmol/l chez les femmes, moyenne 1,41 ±,2 mmol/l). Presque tous (98 %) Division de cardiologie Thomas Parker, M.D. (chef) Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur) David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint) Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint) Beth L. Abramson, M.D. Abdul Al-Hesayen, M.D. Luigi Casella, M.D. Asim Cheema, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Chi-Ming Chow, M.D. Paul Dorian, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Anthony F. Graham, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Victoria Korley, M.D. Michael Kutryk, M.D. Anatoly Langer, M.D. Howard Leong-Poi, M.D. Iqwal Mangat, M.D. Arnold Pinter, MD Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. Andrew Yan, M.D. St. Michael s Hospital, 3 Bond St., Suite 749, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) 864-5941 Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de la Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, du commanditaire de la subvention à l éducation ou de l éditeur, mais sont celles de l auteur, qui se fonde sur la documentation scientifique existante. On a demandé à l auteur de révéler tout conflit d intérêt potentiel concernant le contenu de cette publication. La publication de, est rendue possible grâce à une subvention à l éducation sans restrictions.
Risque relatif Figure 1 : Relation entre les taux de C-LDL et de C-HDL et le risque relatif de coronaropathie dans l étude Framingham 3, 2,5 2, 1,5 1,,5, 2,6 4,1 5,6 LDL (mmol/l) 2,2,6 1,2 1,7 HDL (mmol/l) recevaient des statines, et leur taux de C-LDL était similaire dans les groupes ayant un faible taux de C-HDL et un taux élevé de C-HDL (environ 2,62 mmol/l). Bien que les patients aient reçu un traitement contemporain très efficace, les événements indésirables étaient plus fréquents dans le groupe ayant un faible taux de C-HDL après 3 jours et après 1 an. Après 1 an, un plus grand nombre de décès étaient survenus dans le groupe ayant un faible taux de C-HDL (12,5 % vs 5 %, p<,1, probabilité 3,33, intervalle de confiance [IC], 1,15-1). Ainsi, quels que soient le taux de C-LDL et le traitement avec des statines, le taux initial de C-HDL est prédictif du pronostic. Un faible taux de C-HDL comme facteur de risque de coronaropathie est une observation fréquente. Les sujets atteints du syndrome métabolique et de diabète de type II ont généralement un profil lipidique caractérisé par un faible taux de C-HDL, un taux accru de triglycérides (TG) et un taux légèrement élevé de C-LDL. On estime que 2 à 3 % de la population nord-américaine âgée de plus de 5 ans présentent des composantes du syndrome métabolique et nombre de ces sujets ont un faible taux de C-HDL. D autres cibles lipidiques peuvent fournir l occasion de réduire le risque de coronaropathie. Récemment, on a démontré que le taux de triglycérides non à jeun était lié aux événements indésirables, alors que le taux à jeun n avait aucune valeur prédic - tive 8. Cette étude montre l importance du taux de VLDL et des restants de chylomicrons en tant que particules lipidiques athérogènes et la nécessité d envisager un traitement pour réduire leur taux. La Lp(a) a des propriétés athérothrombotiques, telles que l atténuation de la fibrinolyse et la promotion de la coagulation sanguine, en tant que transporteur de lipides inflammatoires et comme substance chimiotactique pour les monocytes 9. Un taux circulant accru est associé à un risque cardiovasculaire accru 1. Toutes les particules de C-HDL ne sont pas identiques Les particules de cholestérol de haute densité sont les fractions de lipoprotéine les plus petites et les plus denses. Le C-HDL joue un rôle important dans l efflux de cholestérol et le transport inverse du cholestérol en éliminant le surplus de cholestérol des cellules et en le transportant vers le foie. Il joue également un rôle antiinflammatoire, anti-oxydant et anti-thrombotique. Le C-HDL protège de l athérosclérose par plusieurs mécanismes potentiels, incluant l élimination du cholestérol des cellules spumeuses, l inhibition de la modification oxydative du C-LDL et l inhibition de l inflammation et de la thrombose vasculaires. Le C-HDL est formé à partir des apolipoprotéines A-1 (apo-a1) et A-2 (apo-a2) et d autres apolipoprotéines, et le taux de C-HDL est régulé par la modification de sa synthèse et de son catabolisme. La synthèse du C-HDL est largement contrôlée par la production de l apo A-1 et de l apo-a2 par le foie. La capture du C-HDL par le foie s'effectue directement par le récepteur scavenger de classe B1 (SR-B1) qui reconnaît l'apo- A1 comme un ligand. Le C-HDL est hétérogène, avec plusieurs sous-populations discrètes qui ont différentes propriétés. Par conséquent, le taux de C-HDL ne permet pas de prédire sa fonctionnalité. Les souspopulations de C-HDL peuvent être classifiées selon leur forme (discoïdale ou sphérique), la composition de l apolipoprotéine, la taille des particules et leur mobilité électrophorétique. Le C-HDL contient des protéines qui jouent un rôle dans le remodelage du C-HDL, incluant la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP, qui est à l origine de l échange des esters de cholestérol en C-LDL et du C-VLDL en TG), la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), la protéine de transfert des phospholipides (PLTP) et un anti-oxydant important, la para-oxonase (PON). Bien que l on ait rapporté que les particules de C-HDL de plus grande taille et plus légères sont davantage vasculo-protectrices que les particules de C-HDL de plus petite taille, il n existe pas de données probantes qui établissent un lien entre la protection contre les maladies vasculaires athéroscléreuses et les sous-populations spécifiques de C-HDL. La modification du C-HDL par des facteurs associés à une inflammation aiguë ou chronique, tels que des changements au niveau de l apo-a1 induits par la myéloperoxydase dans les leucocytes, peut transformer de façon indésirable le C-HDL normalement protecteur en le rendant dysfonctionnel avec des propriétés inflammatoires et athérogènes. On a rapporté que 75 % des patients atteints d une maladie CV ou l équivalent ont un taux accru de C-HDL inflammatoire, malgré leur traitement avec des statines 11. Une meilleure compréhension des interactions com - plexes et des réponses des sous-populations de C-HDL à une modification thérapeutique permettrait d expliquer les résultats différents obtenus lorsque le taux de C-HDL total est augmenté. L augmentation du taux de C-HDL est-elle bénéfique? Malgré les données indiquant que de meilleurs résultats sont associés à un taux plus élevé de C-HDL, l effet thérapeutique bénéfique d un taux accru de C-HDL n a pas été complètement élucidé. L administration de C-HDL (sous forme d apo A-1- liposomes de phospholipides) entraîne l excrétion de cholestérol net et la perfusion d apo A1-Milano chez des patients atteints de syndromes coronariens aigus a entraîné une régression de l athé - ro sclérose évaluée par échographie intracoronarienne 12. Les agents pharmacologiques modifient la plupart des composantes du profil lipidique à des degrés divers, et aucun agent actuellement commercialisé ne modifie le C-HDL uniquement. Les agents qui augmentent le taux de C-HDL peuvent être classifiés selon qu ils :
augmentent ou modifient le taux des composantes du HDL telles que l apo-a1, le C-HDL et les phospholipides (p. ex. la niacine et les statines) ou régulent positivement le transport inverse du cholestérol et l efflux du cholestérol des macrophages (p. ex. les fibrates) 13. Les statines augmentent de 5 à 15 % le taux de C-HDL et on observe que ces médicaments ont un effet bénéfique important chez les patients qui ont un faible taux de C-HDL, indé pen - damment du taux de C-LDL 6. Une récente analyse ultérieure de 4 études a montré que le traitement par des statines est associé à la régression de l athérosclérose coronarienne lorsque le taux de C-LDL est réduit de façon importante et que le taux de C-HDL est augmenté d au moins 7,5 %. Les fibrates sont des agonistes des récepteurs PPAR (peroxi - some proliferator-activated receptors). Ils améliorent le transport inverse du cholestérol et l efflux du cholestérol des macrophages et peuvent réduire le taux de C-LDL de 1 à 15 %, augmenter le taux de C-HDL dans une proportion allant jusqu à 1 à 2 % et réduire les triglycérides de 4 à 5 %. Cependant, dans des études cliniques, les fibrates n ont pas permis d obtenir cette augmenta - tion prévue du taux de C-HDL. Dans l étude VA-HIT 15, la réduction des événements coronariens (22 %) avec le gemfi bro zil a été attribuée à une augmentation de 6 % du taux de C-HDL. Une analyse des études sur les lipides montre les effets bénéfiques de la modification des taux de C-HDL et de C-LDL, l importance de ces effets sur la réduction des événements CV étant liée à l effet de la diminution du taux de C-LDL combinée à l augmentation du taux de C-HDL (figure 2). Les traitements novateurs qui modifient les profils lipidiques, augmentent le taux de C-HDL et peuvent avoir un impact sur les événements CV incluent les inhibiteurs de la CETP, les antagonistes du récepteur cannabinoïde-1, les agonistes du PPAR et les traitements dérivés de l apo A-1. Un inhibiteur de la CETP, le torcétrapib, a augmenté de 6 % le taux de C-HDL. Pourtant, dans l étude ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events), le traitement avec le torcétrapib et l atorvastatine a été associé à une augmen tation de 61 % de la mortalité toutes causes, comparativement au groupe recevant l ator vastatine seule. De plus, on n a pas noté de régression de l athéro sclérose carotidienne chez les patients recevant le torcétrapib. On ne connaît pas la cause de ce résultat surprenant, mais il est probable qu il n est pas dû à l augmentation de 3 à 4 mm Hg de la tension artérielle moyenne, mais qu il est dû probablement à un problème spécifique lié au torcétrapib et non à l inhibition de la CETP, en général 16. La niacine et la cardiopathie coronarienne L acide nicotinique est une vitamine qui est active à des doses en milligrammes. Il y a plus de 5 ans, un pathologiste canadien appelé Robert Altschul a démontré que l acide nicotinique a réduit le cholestérol plasmatique chez des lapins et a inhibé les dépôts lipidiques chez des lapins nourris avec du cholestérol 17,18. L acide nicotinique (ou la niacine) à des doses en grammes est un agent modifiant les lipides à large spectre qui augmente le taux de C-HDL dans une proportion allant jusqu à 3 % et réduit le taux de C-LDL de 2 % et les triglycérides de 4 % (figure 3) 19. La Lp(a) est réduite dans une proportion allant jusqu à 26 % et la niacine est le seul agent connu pour réduire la Lp(a). Figure 2 : Effet de diverses classes de médicaments sur l amélioration combinée du profil lipidique (% d augmentation du C-HDL moins % de baisse du C-LDL) 5 Réduction pendant l étude du taux d événements cardiovasculaires vs le placebo (%) -2-4 -6-8 25 Placebo (23) Fibrates (3) Statines (11) Statine + résine (1) Niacine (1) Assocations avec la niacine (1) Dérivation iléale (1) 5 75 % de C-HDL % de C-LDL pendant le traitement [Ajusté en fonction du placebo (%)] Dans le Coronary Drug Project 2-21, les patients présentant un IM ont été traités avec la niacine 3 g/jour (1119 patients) ou un placebo (2789 patients) pendant 6,5 ans. Une analyse récente du suivi de 6,2 ans révèle une réduction importante des principaux paramètres avec le traitement par la niacine comparativement au placebo (IM non mortel/décès CV 16 %, p <,5; IM non mortel 28 %, p<,5; AVC/accident ischémique transitoire (AIT) 21 %, p<,5, nouvelle angine 21 %, p<,5, et besoin d une chirurgie CV 54 %, p<,5) 22. La Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Preven - tion Study a évalué la valeur de l association de la niacine 3 g/jour avec le clofibrate chez des patients présentant un IM. Chez les patients recevant l association, on a noté une réduction de 26 % de la mortalité totale et une réduction de 36 % de la mortalité CV sur 5 ans, comparativement à ceux recevant un placebo 23. L avantage supplémentaire de l ajout de la niacine au traitement de fond avec une statine a été étudié dans l étude ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of reducing cholesterol) 24. Lorsque le C-HDL est augmenté de 21 % avec la niacine à libération prolongée ajoutée à une statine, l épaisseur intima-média (EMI) de la caro tide n a pas changé au cours de la première année de traitement, mais chez les patients recevant uniquement un traite - ment avec une statine, l EMI a augmenté de façon significative 24. L association de la simvastatine et de la niacine a été étudiée dans l étude HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) 25. Le taux de C-LDL a été réduit de 42 %, celui-ci étant passé de 3,4 à 2,1 mmol/l. Le taux de VLDL a été réduit de 4 % et le taux de C-HDL a augmenté de 29 %, avec une augmentation de 61 % des particules de HDL 2 légères et de grande taille. Le taux de protéine C-réactive (PCR) a été réduit de 22 % après 1 an de traitement et de 42 % après 2 ans. Le paramètre primaire était la progres sion de la sténose coronarienne déterminée par angiographie. Avec l asso cia tion simva - statine/niacine, la sténose corona rienne a régressé en moyenne de,6 %, alors que l on a noté une progression de 3,9 % dans le groupe traité avec le placebo (p<,1). Bien que cette étude n ait pas la puissance nécessaire pour montrer la modification des paramètres cliniques, la niacine et la simvastatine ont réduit de 9 % le risque de survenue du paramètre primaire composé (mort CV, IM, AVC ou revascularisation en raison d une aggravation de l angine). Dans l étude HATS, seuls 3 % des participants recevant
Figure 3: Modification du profil lipidique liée à la dose de niacine à libération prolongée 19 % de modification par rapport à la période initiale 4 3 2 1-1 -2-3 -4-5 5 29 % HDL-C 21 % LDL-C Lp(a) 26 % 44 % Triglycérides 1 15 2 25 3 Dose quotidienne de niacine (mg) la niacine et la simvastatine vs 24 % du groupe placebo ont présenté l une des composantes du paramètre composé (p<,3). Malheureusement, aucun groupe de traite ment recevant uniquement la simvastatine n a été inclus. On ne sait donc pas si l ajout de la niacine à un traitement optimal avec une statine offre un avantage supplémentaire. Mécanismes d action de la niacine La niacine inhibe la mobilisation des acides gras libres (AGL) du tissu adipeux par le biais de l inhibition de l action de la triglycéride lipase hormono-sensible par la protéine G couplée à un récepteur. Par conséquent, le taux plasmatique d AGL est réduit, entraînant une diminution de la synthèse du C-VLDL. Le mécanisme par lequel la niacine augmente le taux de C-HDL n est pas entièrement élucidé 26. Les taux de C-HDL sont généralement inférieurs lorsque les taux de TG sont élevés. Ce phénomène est dû au transfert des TG des VDL vers les HDL par le biais de la CETP. Ultérieurement, les TG des HDL sont hydrolysés par les lipases, ce qui produit une particule plus petite et plus dense de HDL qui est plus facilement excrétée par les reins. La niacine a un impact plus important sur l augmenta - tion du C-HDL lorsque les taux de VLDL sont réduits 27. La niacine se lie rapidement au récepteur GPR 19A à domaine membranaire et à haute affinité qui est fortement exprimé dans le tissu adipeux 28. Pourtant, malgré l abondance de ce récepteur, son rôle physiologique n est pas connu. La mobilisation des AGL est réduite chez des souris knockout n exprimant pas le récepteur de la niacine 28. Cependant, les effets de la niacine pourraient être indépendants du récepteur GPR 19A 29. Pourtant, des études récentes indiquent que les effets antiathéroscléreux de la niacine dans un modèle murin sont dépendants du récepteur de la niacine. Les bouffées vasomotrices dues à une vasodilatation périphérique sont le principal effet indésirable de la niacine. Dans un modèle de souris, les oreilles ont été utilisées pour démontrer que l augmentation dose-dépendante du taux de niacine dans le débit sanguin cutané est fonction du récepteur de la niacine. Nouvelle préparation de niacine Bien que des études initiales aient indiqué que la niacine a des effets bénéfiques, un effet secondaire, les bouffées Figure 4 : Modification du profil lipidique avec la niacine à libération prolongée (NLP), avec la NLP administrée avec le laropiprant (NLP/LRPT) et avec le placebo 32 A. Modification moyenne en pourcentage du C-LDL (±ET) Modification moyenne en pourcentage du C-HDL (±ET) Modification moyenne en pourcentage des triglycérides (±ET) C-LDL -25 4 8 12 18 24 Paramètre * Semaines Modification moyenne en pourcentage du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) dans le temps par rapport à la période initiale. * Modification moyenne en pourcentage par la méthode des moindres carrés par rapport à la période initiale (moyenne des semaines 12 à 24) B. 3 C-HDL Semaines Modification moyenne en pourcentage du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) dans le temps par rapport à la période initiale * Modification moyenne en pourcentage par la méthode des moindres carrés par rapport à la période initiale (moyenne des semaines 12 à 24) C. 2 1 5-5 -1-15 -2-1 4 8 12 18 24 Paramètre * 1 5-5 -1-15 -2-25 -3 TG 4 8 12 18 24 Paramètres Semaines NLP/LRPT NLP Placebo Modification moyenne en pourcentage des triglycérides (TG) dans le temps par rapport à la période initiale. * Modification moyenne en pourcentage par la méthode des moindres carrés par rapport à la période initiale (moyenne des semaines 12 à 24) vasomotrices, a limité son applicabilité générale. La prépara - tion standard de niacine entraîne des bouffées vasomotrices gênantes chez environ 9 % des patients. Une préparation à libération prolongée réduit la fréquence des bouffées vasomo - trices à un taux d environ 5 % 3. La co-administration d aspirine réduit les bouffées vasomotrices et peut réduire le taux d arrêt du traitement dans une proportion allant jusqu à 8% 31. Cependant, les bouffées vasomotrices ont persisté et leur survenue était imprévisible, même après de nombreux mois de traitement. Les effets bénéfiques de la niacine sont fonction de la dose : l augmentation de la dose de 1 à 2 g/jour entraîne une réduction deux fois plus élevée du taux de C-LDL, une augmentation deux fois plus élevée du taux de C-HDL et une réduction additionnelle des triglycérides 19. Cependant, les résultats produits par une dose de 2 g/jour ne
Figure 5 : Réduction des bouffées vasomotrices par la co-administration du laropiprant avec la niacine à libération prolongée démontrée par : A) le nombre de jours par semaine avec des épisodes vasomoteurs et B) le pourcentage de patients présentant des bouffées vasomotrices modérées ou sévères entre les semaines 1 et 24 A. 2 B. 6 Augmentation de la dose (1 g à 2 g) Augmentation de la dose (1 g à 2 g) Nombre de jours par semaine 1 Pourcentage de patients 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 22 23 24 25 Semaines de traitement NLP NLP/LRPT Placebo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 22 23 24 25 Semaines de traitement sont possibles qu après une augmentation progressive de la dose sur 12 semaines, et moins de 1 % des patients atteignent cet objectif. Une meilleure compréhension du mécanisme des effets indésirables induits par la niacine a permis de mettre au point un agent efficace pour réduire significativement la sévérité et la fréquence des épisodes de bouffées vasomotrices, améliorer la tolérabilité du médicament et atteindre plus fréquemment et plus rapidement les doses cibles. La niacine stimule la libération de la prostaglandine D 2 (PGD 2 ) à partir des cellules de Langerhans de lignée immu - nitaire dans la peau. La PGD 2 est métabolisée par la PGJ 2 et d autres métabolites qui causent également une vasodilata tion par la stimulation du récepteur DP1. Cet effet indésirable de la niacine n est pas lié à ses effets bénéfiques sur les lipides plasmatiques. Le laropiprant est un antagoniste des récep teurs DP1 hautement spécifique, puissant et bien toléré. Lorsqu il est administré avec la niacine, il réduit la fréquence et la sévérité des bouffées vasomotrices et permet d augmenter rapidement la dose de niacine jusqu à une dose efficace. Le récepteur DP1 est présent dans les bronches, les vaisseaux sanguins, les plaquettes, la rétine, les cellules immunitaires et le système nerveux central. Cependant, l inhibition du récepteur DP1 n entraîne pas d effets indésirables connus et, chez les souris dépourvues de récepteurs DP1, celui-ci n est pas nécessaire pour leur développement normal. De plus, l antagonisme du récepteur DP1 ne produit pas une augmen - tation notable du taux de prostaglandines. Des études récentes ont examiné l efficacité et la tolérabilité de la modification des lipides par la niacine à libération prolongée (NLP) co-administrée avec le laropiprant chez des patients atteints de dyslipidémie. Dans une étude multicentrique randomisée à double insu qui incluait des patients atteints d hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, les patients ont été assignés au hasard à un placebo, à la NLP ou à la NLP (co-administrée avec le laropiprant; NLP/LRPT) 32. La dose initiale de NLP était de 1 g par jour, laquelle a été augmentée à 2 g par jour après 4 semaines. L efficacité en termes de modification des lipides de l association NLP/ LRPT et de la NLP était identique (figure 4), avec une réduction corrigée pour tenir compte du placebo du taux de C-LDL de 18,4 % et des triglycérides de 25,8 %, et une augmentation du taux de C-HDL de 2 % corrigée pour tenir compte du placebo. Des effets similaires ont été obtenus lorsque l association NLP/LRPT était administrée ou non avec ou sans statine. Chez les patients recevant l association NLP/LRPT, la fréquence des épisodes de bouffées vasomotrices était significativement mois élevée que chez ceux recevant la NLP seule, tel que mesuré par la sévérité des bouffées vasomotrices survenant durant la première semaine du traitement, le nombre de jours/semaine de survenue des bouffées vasomotrices et la proportion de patients présentant des bouffées vasomotrices modérées ou sévères (figure 5). L association NLP/LRPT a été bien tolérée, avec un profil d innocuité similaire à celui de la NLP. Des anomalies de la fonction hépatique dues à la hausse des taux d alanine aminotransférase (ALT) ou d aspartate aminotrans férase (AST), qui étaient plus de 3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale, ont été observées chez 1 % des patients traités avec l association NLP/LRPT et la NLP seule. Les symptômes musculaires étaient plus fréquents dans le groupe placebo que dans l un ou l autre des groupes recevant la NLP. La glycémie à jeun a augmenté de,2 mmol/l dans les groupes recevant l association NLP/LRPT et la NLP seule, avec une augmen tation de l A 1c de,2 % dans le groupe recevant la NLP/LRPT et de,1 % dans le groupe recevant la NLP seule. Dans le petit groupe de patients atteints de diabète, une aggravation du contrôle glycémique s est produite chez 16,8 % des patients dans le groupe NLP/LRPT et chez 24 % des patients dans le groupe NLP. Le diabète d apparition nouvelle a été observé chez,8 % des patients du groupe NLP/LRPT, chez,4 % des patients du groupe NLP et chez % des patients du groupe placebo. Le
taux sérique d acide urique a augmenté de,42 mmol/l dans les groupes NLP et NLP/LRPT comparativement à,12 mmol/l chez ceux recevant le placebo, bien que la goutte ait été très peu fréquente (,5 % NLP vs % placebo) Les effets indésirables globaux étaient plus fréquents chez les patients recevant la niacine (NLP 63 %, NLP/LRPT 62 %) que chez ceux recevant le placebo (53 %). L arrêt des médicaments dû aux événements indésirables liés au traitement était légèrement moins fréquent dans le groupe recevant l association NLP/LRPT que dans le groupe recevant la NLP seule (13 % vs 14 %). Cette étude montre que la niacine à une dose de 2 g par jour en association avec le laropiprant à une dose de 4 mg par jour a entraîné une amélioration soutenue et importante du profil lipidique. De plus, le laropiprant n a pas interféré avec l efficacité de la niacine en termes de modification des lipides. L association a été bien tolérée et était associée à une importante réduction des bouffées vasomotrices causées par la niacine comparativement à la NLP et l AAS, pendant les phases d initiation et d entretien. Conclusion La réduction du risque CV par une approche centrée sur la baisse du taux de C-LDL avec des statines a historiquement permis d améliorer le pronostic. Cependant, un important risque résiduel de 65 à 7 % demeure. On prévoit que l optimisation des lipides selon un plus large spectre en réduisant le taux de C-LDL, en augmentant le taux de C-HDL et en réduisant les triglycérides offrira des avan - tages beaucoup plus importants et pourrait réduire le risque résiduel. La niacine s est avérée améliorer les paramètres cliniques et de substi - tu tion chez des patients à haut risque. Cependant, le traitement avec la niacine a été limité par l incidence élevée des bouffées vasomo - trices, même lorsque le médicament est administré sous la forme de préparation à libération prolongée avec l AAS. Le développement d un antagoniste spécifique du récepteur DP1 qui réduit les bouffées vasomotrices causées par la niacine permettra à un plus grand nombre de patients d atteindre et de maintenir la dose thérapeutique de 2 g. D autres études, telles que l étude ACHIEVE (étude sur l évolution de l épaisseur intima-média carotidienne) et l étude clinique Treatment of High-density lipoprotein to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE), montreront si cela se traduit par une amélioration du pronostic clinique. Références 1. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High-density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977;62:77-714. 2. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). 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