Maintien de la glycémie

ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME INTRODUTION B - LE GLUAGON - L'ADRENALINE D - LE ORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYEMIE F - LE DIABETE SURE ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME INTRODUTION Le fonctionnement harmonieux d un organisme pluricellulaire nécessite une coordination des voies métaboliques des différents organes. Deux grands systèmes de communication: - Système nerveux - Système endocrinien: La variation du niveau des hormones plasmatiques permet à l organisme de stocker de l énergie quand la nourriture est abondante ou de mobiliser l énergie stockée dans les réserves en cas de besoin. Maintien de la glycémie Quel que soit l état nutritionnel, la glycémie est maintenue dans des limites très étroites: 4,4 à 6 mmol/l (à jeun). eci est rendu nécessaire du fait de l utilisation exclusive (ou quasi-exclusive) du glc par certains types cellulaires. ette homéostasie est réalisée essentiellement par l action combinée de 4 hormones: - l insuline, seule hormone hypoglycémiante - le glucagon, l adrénaline et le cortisol sont les principales hormones hyperglycémiantes Maintien de la glycémie (suite) Rôle central du foie Le foie est le principal centre de triage de l organisme: il récupère les oses et les acides aminés par le système de la veine porte. Il prend ou libère du glucose selon les besoins énergétiques et la concentration sanguine en hormones régulatrices: rôle de tampon «glucose». 1

A PARTIR DES STRUTURES BIOIMIQUES: TROIS ATÉGORIES D ORMONES ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME - ormones peptidiques et protéiques (3 à 200 AA) ypothalamus, hypophyse, pancréas Insuline, glucagon - ormones dérivées d acides aminés (TYR) Médullo-surrénale, thyroïde INTRODUTION SIGNALE L ETAT NOURRI: elle est sécrétée en réponse à l hyperglycémie Adrénaline - ormones stéroïdes dérivées du cholestérol et lipidiques ortico-surrénale, gonades ortisol Peptide de 51 résidus formé de 2 chaînes A et B unies entre elles par 2 ponts disulfures + 1 pont intrachaîne A. L insuline est synthétisée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas à partir d un polypeptide précurseur unique: la préproinsuline. Insuline SERETION INSULINIQUE B Ala Leu 2 N Phe Tyr Val Asn Glu Val Gln Leu Leu Arg Glu Gly ys Val is is Gly Ser Gly Leu ys Phe Phe OO Asn 2 N Gly Ile Val Glu Gln ys ys Ala ys Tyr Tyr Ser Asn Thr Thr Glu Pro Leu Gln Tyr Leu Ser ys Val Lys Thr OO Peptides 7 A Taux de glucose sanguin élevé Granules de stockage Pancréas ATP ellule β Insuline libérée par exocytose Foie Muscle Adipocytes 2

L INSULINE STIMULE LA MISE EN RESERVE DES MOLEULES ENERGETIQUES ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME Effet métabolique Protéine ou enzyme cible INTRODUTION 1 2 apture du glucose dans le muscle et l adipocyte Glycolyse Synthèse acétyl-oa Synthèse du glycogène Dégradation du glycogène Translocation à la membrane du transporteur de Glc GLUT4 Σ de la glucokinase (foie) PFK-1 et Pyruvate kinase L Pyruvate deshydrogénase Glycogène synthase Glycogène phosphorylase B - LE GLUAGON : SIGNALE L ETAT DE JEUNE: Polypeptide de 29 résidus provenant d un précurseur de plus grande taille: préproglucagon Il est sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans en réponse à la baisse du taux de glucose sanguin 3 Synthèse des AG et des lipides Acétyl-oA carboxylase SERETION DE GLUAGON LE GLUAGON MOBILISE LES RESERVES DE GLYOGENE ET STIMULE LA NEOGLUOGENESE DANS LE FOIE Taux de glucose sanguin bas Effet métabolique Enzyme cible 1 Dégradation du glycogène Synthèse du glycogène Glycogène phosphorylase Glycogène synthase Pancréas ellules α 2 Néoglucogenèse F-1,6-bisphosphatase Glucagon Glycolyse PFK1 ( F-2,6-BP) Pyruvate kinase L Forte libération de glucose par le foie 3

ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME SERETION D ADRENALINE INTRODUTION B - LE GLUAGON - L'ADRENALINE: SIGNAL D ATION IMMINENTE Système nerveux autonome Glandes surrénales S MS Stimulation directe Adrénaline EFFETS DE L ADRENALINE ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME INTRODUTION Au niveau du foie Effets identiques au glucagon glycogénolyse néoglucogenèse B - LE GLUAGON - L'ADRENALINE D - LE ORTISOL EST L ORMONE DE LA NEOGLUOGENESE Au niveau du muscle glycogénolyse utilisation du Glc-6-P pour la glycolyse Synthétisée par le cortex surrénal, sa sécrétion est sous la dépendance de l AT, soumise elle-même à un rythme circadien (pic maximum vers 6h du matin). 4

SERETION DU ORTISOL EFFETS DU ORTISOL ontrôle par l axe hypothalamo-hypophysaire Néoglucogenèse Σ des enzymes spécifiques: P, PEPK, F-16-BPase Glc-6-Pase Glandes surrénales S AT MS atabolisme protéique Acides aminés précurseurs de la néoglucogenèse ortisol Libération à plus long terme de glucose par le foie LES TROIS PRINIPALES ORMONES YPERGLYEMIANTES Effet global des 4 hormones Taux de glucose sanguin bas Glycogène Glycogène Glycogène ontrôle par l axe ypothalamo-hypophysaire Glc Glc Glc-[6-P] Glc Glandes surrénales S AT MS ontrôle par le Système Nerveux Autonome Pancréas ellules α Pyruvate INSULINE Pyruvate GLUAGON Foie Pyruvate Lactate Muscle ADRENALINE Pyruvate ORTISOL ortisol Adrénaline Glucagon ormones antagonistes au niveau du foie 5

ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME INTRODUTION B - LE GLUAGON - L'ADRENALINE I - PERIODE POST-PRANDIALE (0-4h après le repas) Elévation du rapport insuline/glucagon Glucose provenant du sang circulant GK Glycogène Glc-6-P Glucose D - LE ORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYEMIE ET UTILISATION DES DIFFERENTS SUBSTRATS ENERGETIQUES Ac Gras Acétyl-oA TG dans le tissu adipeux Krebs haîne respiratoire Mise en réserve des glucides (et lipides) apportés par l alimentation: - Glycogénogenèse - Synthèse des AG et TG II - PERIODE INTERPRANDIALE (4h-10h) (début de nuit) Diminution du rapport insuline/glucagon III JEUNE PYSIOLOGIQUE (10h -24h) Passage du glucose dans la circulation Passage du glucose dans la circulation Pyruvate OA Glc-6-P Glucose Glycogène Glc-6-P Glucose A. gras utilisés comme combustibles (cycle de Krebs et R) MAINTIEN DE LA GLYEMIE: - Glycogénolyse LIPOLYSE Protéines (muscle) AA glucoformateurs orps cétoniques Stimulation par le cortisol A. gras utilisés comme combustibles A. gras venant du tissu adipeux MAINTIEN DE LA GLYEMIE: - Néoglucogenèse orps cétoniques utilisés par tissus périphériques A. gras venant du tissu adipeux 6

oncentration plasmatique des différents substrats énergétiques au cours du jeûne (mmol/l ou mm) Nourri Jeûne 1j Jeûne 5j EXERIE MUSULAIRE : l ATP fournit directement de l énergie à la myosine pour la contraction musculaire, mais il n y a pas de réserve. Glucose 5,5 4,3 3,5 orps cét. 0,1 0,5 3,6 Acides gras 0,3 0,6 1,3 Le choix des molécules énergétiques utilisées dépend de l intensité et de la durée de l exercice musculaire: *Sprint sur 100 m (10 sec, vitesse de 10 m/sec) La réserve d ATP et de créatine phosphate permet une Vmax durant environ 6 à 7 secondes. La glycolyse anaérobie musculaire fournit le reste: en témoigne l augmentation brutale du lactate sanguin EXERIE MUSULAIRE (suite) *ourse de 1000 m (150 sec cad 2,5 à 3 mn, vitesse de 7 m/sec) La dégradation complète du glycogène musculaire en aérobiose est nécessaire. L ATP est produit plus lentement au niveau de la mitochondrie: décarboxylation oxydative du pyruvate, cycle de Krebs et oxydations phosphorylantes: le coureur ralentit inexorablement! EXERIE MUSULAIRE (Suite et fin) *ourse du marathon: 42 000 m ( vitesse moyenne tombe à 5 m/sec) L oxydation complète en aérobiose du glycogène musculaire et hépatique ne suffit pas. La création d ATP à partir de la dégradation des acides gras est nécessaire mais encore plus lente : le coureur ne peut pas tenir la vitesse d un 1000 m! oopération indispensable entre le catabolisme glucidique (glycogène) et lipidique (ac. gras) 7

ONTRÔLE ORMONAL DU METABOLISME INTRODUTION B - LE GLUAGON - L'ADRENALINE D - LE ORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYEMIE F - LE DIABETE SURE Diabète sucré Syndrome lié à un dérèglement du métabolisme glucidique causé par une déficience de la sécrétion et/ou de l action de l insuline aboutissant à une hyperglycémie La maladie résulte de l interaction de facteurs génétiques et de facteurs liés à l environnement Différents types : * Diabète de type 1 (DID) ~ 10 % * Diabète de type 2 (DNID) ~ 90 % * Autres types rares Diabète sucré de type 1 Diabète sucré de type 2 Déficience totale en insuline due à la destruction des cellules β suite à un processus auto-immun. La maladie apparaît brutalement lorsque 80% des cellules β sont détruites. Signes biochimiques : - Insulinémie très faible à nulle (non dosée en routine) - yperglycémie - Glucosurie massive - étose - Acidose Traitement : injections quotidiennes d insuline Maladie caractérisée par une résistance variable à l insuline, conduisant à la longue à une déficience en sécrétion d insuline et une augmentation de la production de glucose. La maladie apparaît progressivement. Signes biochimiques : - Insulinémie variable: élevée, normale ou basse (non dosée en routine) - yperglycémie (à jeun > 7 mmol/l) - Glucosurie - La cétose est rare - omplications à long terme au niveau de nombreux organes Traitement : médicaments hypoglycémiants; le traitement insulinique est parfois nécessaire à un stade avancé. 8

Diabète sucré Autres types rares de diabète: anomalies génétiques monogéniques spécifiques de la sécrétion ou de l action périphérique de l insuline: Exemples: diabètes dits MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): - déficit en glucokinase: le stockage du glucose en glycogène dans le foie est diminué et la néoglucogenèse augmentée - déficits en NF qui sont des facteurs de transcription des hépatocytes controlant l expression du gène de l insuline. Glycémie (mmol/l) DIAGNOSTI DU DIABETE DE TYPE 2: YPERGLYEMIE PROVOQUEE (VOIE ORALE) - Ingestion de 75 g de glucose dans 200 ml 2 O en 5 mn 10 9 8 7 6 5 0 30 60 90 120 150 180 210 Diabétique Normal Temps (mn) Glycémie (mmol/l) DIAGNOSTI DU DIABETE DE TYPE 2: YPERGLYEMIE PROVOQUEE (VOIE ORALE) - Ingestion de 75 g de glucose dans 250 ml 2 O en 5 mn 10 9 8 7 6 5 0 30 60 90 120 150 180 210 Diabétique Prédiabétique Normal Temps (mn) Surveillance de l équilibre du diabète *A court terme: glycémie, glucosurie, cétonurie *A long terme: b glyquée: le glucose est un sucre réducteur qui peut réagir avec une fonction amine libre de l b pour donner b glyquée le % b glyquée est un reflet de la glycémie sur une période de plusieurs semaines: moyen de contrôle du bon équilibre du diabète 9

La glycation des protéines b glyquée N 2 R (Protéine) N R + O O O O O 2 O Glucose O O O O 2 O Aldimine ou base de Schiff (forme instable) O N 2 O O O 2 O R étoamine (forme stable) b A 0 non glyquée ou glyquée sans changement de pi b A = α 2 β 2 b A 1 glyquée Attention: b A 2 = α 2 δ 2 (97% de l b totale) A 1a A 1b Fixation de glc sur A 1c l extémité N-term Nal: 4 à 6 % de la β-globine Diabète > 6,5% Les différentes fractions de l hémoglobine obtenues par chromatographie d échange cationique dans le sang d un sujet adulte non diabétique. Les différentes fractions de l hémoglobine obtenues par chromatographie d échange cationique dans le sang d un sujet adulte diabétique. A 0 A 0 ba 1c = 5,3% A 1c ba 1c = 9,8% A 1c Temps de rétention(mn) 10