Prenez le pas sur la goutte

Prenez le pas sur la goutte «La goutte, une vieille pathologie : nouvelle dynamique dans l approche thérapeutique de l hyperucémie symptomatique» GMBS FMC La Châtre du 08 novembre 2011 par le Dr Sébastien QUENNESSON 1

SOMMAIRE 1) Pré Tests 2) Définition 3) Épidémiologie 4) Goutte et uricémie 5) Facteurs de risque et populations spécifiques 6) Clinique 7) Stratégies de prise en charge 8) Actualité thérapeutique 9) Quiz 10) Cas clinique - pratique généraliste 11) Cas clinique - spécialité 2

LE NOMBRE DE GOUTTEUX EN FRANCE EST DE L ORDRE DE : A B 100 000 300 000 C D 600 000 1 200 000 3

LA GOUTTE EST : A B Une maladie grave mais curable Une maladie bénigne liée aux excès C D Une maladie dont la fréquence est stable depuis 20 ans Aussi fréquente chez l homme que chez la femme 4

QUEL EST LA CAUSE LA PLUS FREQUENTE DE L HYPERURICEMIE? A B Une Hyperproduction d acide urique Un défaut d élimination hépatique C D Un défaut d élimination rénale Une augmentation des bases puriques 5

QUEL EST LA LOCALISATION LA PLUS FREQUENTE DE L HYPERURICEMIE? A B Le doigt Le gros orteil C D Le genou Le coude 6

QUEL EST LE RISQUE D IDM CHEZ LE GOUTTEUX PAR RAPPORT A UN PATIENT NON GOUTTEUX? A B Similaire Diminué C D Multiplié par 2 à 3 Multiplié par 8 à 10 7

PARMI CES COMPLICATIONS, LAQUELLE NE PEUT ETRE DUE A LA GOUTTE? A B Tophus Lithiase urique C D Troubles digestifs Destruction articulaire 8

LA GOUTTE NE PEUT ETRE LIEE A : A B L alimentation La génétique C D Certains médicaments L activité physique 9

PARMI CES BOISSONS, LAQUELLE EST A EVITER EN PRIORITE CHEZ LE PATIENT GOUTTEUX? A B Café Lait C D Bière Vin 10

LES GOUTTEUX ONT UN PARENT ATTEINT DANS : A B 20 % des cas 30 % des cas C D 40 % des cas 50 % des cas 11

PARMI CES ALIMENTS, LEQUEL N AUGMENTE PAS LE RISQUE RELATIF DE GOUTTE? A B Les Sodas Les sodas sans sucre C D Les fruits de mers La viande 12

QUELLE EST LA CIBLE DU TRAITEMENT HYPO-URICEMIANT? A B 70mg/l 60mg/l chez la femme 70 mg/l chez l homme C D 60 mg/l 60 µmol/l 13

PARMI LES EXAMENS SUIVANTS, LEQUEL DONNE UN DIAGNOSTIC DE CERTITUDE DE LA GOUTTE? A B Dosage de l uricémie Analyse du liquide synovial C D Échographie Réponse à la colchicine 14

DANS LEQUEL DE CES CAS, LA DOSE D ALLOPURINOL N A PAS A ETRE ADAPTEE? A B Insuffisance hépatique légère Sujet âgé C D Femme Insuffisance rénale légère à modérée 15

LORS DE L INITIATION D UN TRAITEMENT HYPO-URICEMIANT, QUELLE DOIT ETRE LA DUREE DE LA PROPHYLAXIE SELON LES RECOMMANDATIONS? A B 2 mois 3 mois C D 4 mois 6 mois 16

PARMI CES MOLECULES, LAQUELLE N EST PAS UN TRAITEMENT CHRONIQUE DE LA GOUTTE? A B Febuxostat Colchicine C D Allopurinol Probénécide 17

Prenez le pas sur la Goutte La Goutte : une pathologie à ne pas négliger Définition 18

LA GOUTTE ü Due au dépôt de cristaux d urate de sodium dans les articulations ü Résultant d une hyperuricémie chronique ü Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!) La goutte est l arthrite la plus fréquente chez l homme Sa fréquence augmente Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée La goutte est une maladie curable 19

Prenez le pas sur la Goutte Épidémiologie 20

IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE Maladie «vieillotte», peu scientifique : Au 19 éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée) Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche Bénigne Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l Allopurinol (1963) 21

LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE 22 Images : Thomas Bardin.

LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DES GOUTTEUX EST AUGMENTÉ ü L hyperuricémie est un facteur de risque cardiovasculaire : l L hyperuricémie précède l HTA et le syndrome métabolique chez l homme et les induisent chez l animal. l L hyperuricémie est un facteur prédictif d apparition et d aggravation de néphropathies et induit des lésions rénales chez l animal. ü Le risque d IDM chez le goutteux est multiplié par 2 à 3, même après ajustement pour les facteurs de risque associés (HTA, diabète de type 2, hyperlipidémie et obésité sont fréquents chez les goutteux). 23 Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007, Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

EPIDEMIOLOGIE ü 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3 l Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2 l En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à 1 % 4 ü L arthrite la plus commune chez l homme ü En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800 000. 24 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311., 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272., 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.

ÉPIDÉMIOLOGIE ü Augmentation de la prévalence avec l âge : plus de 7% des hommes et près de 3% des femmes de plus de 75 ans (UK) Prévalence pour 1000 habitants 80 60 40 20 0 Hommes Femmes <25 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75 84 85 Groupes d âge (ans) 25 Mikuls TR, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-72.

Prenez le pas sur la Goutte Goutte et Uricémie 26

URICÉMIE LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE ü Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques développent une goutte 27 Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300

URICÉMIE ET GOUTTE Le point de solubilité de l urate de sodium est de 408 µmol/l à 37 Un peu plus bas dans le liquide articulaire du goutteux ; Diminue avec la température : environ 360 µmol/l à 35 La majorité des goutteux ont une uricémie > 360 µmol/l (60 mg/l) Cible du traitement hypo-uricémiant : < 60 mg/l (360 µmol/l) (Recommandations EULAR) 28

LA GOUTTE CHEZ LA FEMME La Goutte est rare chez la femme avant la ménopause ü L uricémie augmente à la ménopause l Ménopause naturelle : + 3,4 mg/l (IC 90% 1,9-4,9) l Ménopause chirurgicale : +3,6 mg/l (IC 90% 1,4-5,7) ü Le THS fait baisser l uricémie l De 2,4 mg/l (IC 90% 1,1-3,6) par rapport aux femmes ménopausées 1 ü Les oestrogènes sont uricosuriques 2 La goutte est plus fréquente chez l homme : Ratio H/F de 4/1 à 9/1 3 29 1. 3rd National Health and Nutrition Survey. Hak et Choi Arthritis Res Ther 2008. 2. Nicholls BMJ 1973; 1: 449-51

Prenez le pas sur la Goutte Facteurs de risque et Populations spécifiques 30

ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE ü Goutte primitive : > 80 % des cas l Goutte enzymopathique l Néphropathie uratique familiale ü Gouttes secondaires l Hémopathies chroniques l Insuffisance rénale l Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique 31

GOUTTE PRIMITIVE : PATHOLOGIE FAMILIALE ü Les goutteux ont souvent (environ 40%) un parent atteint de la maladie ü 25 à 30 % des parents du premier degré des goutteux ont une hyperuricémie ü L uricémie et l uricurie sont génétiquement déterminées ü 90 % des gouttes primitives sont dues à un défaut d excrétion urinaire d urate 32 Scott Baiilière Clin Rheumatol 1987 Emmerson Ann Rheum Dis 1992, Yang Metabolism 2005

ALIMENTATION ET GOUTTE ü The Health Professional Follow-up Study 51 529 hommes de 40-70 ans en 1986 : Diagnostic de goutte : 2 782 (5,2 %) Etude prospective (1986-1994) sur les 47 150 restants ü Le risque de goutte augmente avec l apport de : Purines alimentaires : protéines animales Alcool : spiritueux, bières surtout (avec ou sans alcool) Calories et surpoids Fructose (sodas sucrés) 33 Choi et al NEJM 2004; 35: 1093-103 Lancet 2004; 363(9417):1277-1281. BMJ 2008; 336: 309-12.

Risque relatif de Goutte ALIMENTATION ET GOUTTE ü Facteurs de risque de Goutte modifiables : les aliments riches en purine 2,0 1,5 1,0 0,5 Risque relatif de goutte dans le quintile d apport le plus élevé d aliments riches en purines et de produits laitiers, comparé avec le quintile d apport le plus bas. 1,41 1,51 0,96 0,56 0,58 1 Risque augmenté Risque diminué 0,0 Viande (n = 161) Fruits de Mer et poissons (n = 171) * Ces 3 populations sont totalement différentes Végétaux riches en purine (n= 133 ) Produits laitiers (n = 102)* Produits laitiers allégés (n = 101)* Produits laitiers entiers (n = 142)* 34 Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.

ALIMENTATION ET GOUTTE ü Facteurs de risque de Goutte modifiables : l ingestion d alcool Risque relatif de Goutte 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Risque relatif de de goutte entre entre des des hommes hommes consommant 2 boissons 2 boissons alcolisées ou ou plus plus par par jour comparé à ceux consommant moins d une fois par fois mois par mois 2,51 1,6 1,05 Risque augmenté Risque diminué 0,0 Bière (n=45) Alcools (n=64) Vin (n=18) 35 Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):1277-1281.

ALIMENTATION ET GOUTTE ü Consommation de Sodas et Goutte RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda 5-6/sem 1/jour > 2/ jour Sodas sucrés 1,24 1,45 1,85 P = 0,002 (1-1,28) (1,02-2,08) (1,08-3,16) Diet sodas 1,09 1,07 1,12 P = ns (0,86-1,38) (0,83-1,38) (0,82-1,52) 36 Choi BMJ 2008; 336: 309-12

ALIMENTATION ET GOUTTE ü Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l obésité 5 4,41 Risque relatif de Goutte 4 3 2 2,35 3,26 1,40 1 1 21-22,9 23-24,9 25-29,9 30-34,9 35 IMC (kg/m 2 ) 37 Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.

GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE Riche en calories et carbohydrates Hyperinsulinisme Défaut génétique Alimentation Riche en purines Bière Fructose Spiritueux Diminution de l excrétion urinaire d urate Hyperproduction d urate Hyperuricémie 38 Thomas Bardin.

GOUTTE SECONDAIRE : INSUFFISANCE RÉNALE ü L insuffisance rénale est en cause dans 10 % des gouttes l Néphropathies interstitielles chroniques l Polykystose rénale l Néphropathie saturnine ü L insuffisance rénale rend le traitement difficile l Colchicine : augmentation de la toxicité (neuromusculaire notamment) l Allopurinol : la réduction des doses en fonction de la Clairance de la Créatinine empêche d atteindre la cible thérapeutique l Dans 57 % des cas selon Vazquez-Mellado l Dans 38 % des cas selon Perez Ruiz 39 Vasquez-Mellado et al. Ann of Rheum Disease. 2001, 60 : 981-3. Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360.

GOUTTE MÉDICAMENTEUSE : DIURÉTIQUES ü Les diurétiques inhibent l excrétion urinaire d acide urique ü La goutte des diurétiques touche surtout la femme âgée, hypertendue traitée au long cours ü Peut être banale ou se traduire par des tophus et arthropathies uratiques des doigts ü Traitement : l HTA : Arrêt des diurétiques et initiation d un autre traitement hypotenseur (losartan) l Arrêt des diurétiques généralement impossible en cas d insuffisance cardiaque congestive 40

GOUTTE MÉDICAMENTEUSE : DIURÉTIQUES 41 Centre Viggo Petersen

GOUTTE DES TRANSPLANTÉS ü Due à la ciclosporine ou au tacrolimus (inhibent l excrétion urinaire d acide urique) ü Gouttes sévères, tophacées, aggravées par diurétiques ü Traitement difficile l Danger de la colchicine et des AINS (Néphrotoxicité) l Danger des inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol ou febuxostat), par inhibition du catabolisme de l Imurel ü Traitement : utilisation du Cellcept l En remplacement de la ciclosporine l En remplacement de l Imurel, ce qui permet d utiliser l allopurinol ou le febuxostat 42

Prenez le pas sur la Goutte Clinique 43

ASPECTS CLINIQUES DE LA GOUTTE ü Evolution ü Tableaux cliniques : Crise aiguë, Goutte chronique ü Diagnostic ü Complications 44

ÉVOLUTION DE LA GOUTTE Intensité de la douleur Hyperuricémie Crises de Goutte récurrentes Goutte installée Goutte installée Les crises deviennent plus longues et plus sévères 1 ère crise aiguë Asymptomatique Temps Pas d AMM des Hypo-uricémiants Cette période peut durer 5 ans ou plus L intervalle entre 2 crises se raccourci 45 Adapté de Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http://knol.google.com/k/gout

FACTEURS DÉCLENCHANTS DES CRISES Présence tissulaire de cristaux d urate Mobilisation de l urate de sodium l Traumatisme direct l Pathologie intercurrente/chirurgie l Déshydratation/acidose (y compris l abus d alcool) l Médicaments (y compris l initiation d un traitement hypo-uricémiant) l Perte de poids rapide 46

TABLEAUX CLINIQUES : CRISE AIGUË ü Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmement douloureuse, à début brutal l La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre) ü Gonflement, rougeur et chaleur de l articulation atteinte ü Crises à début nocturne ou tôt le matin ü Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement ü Desquamation en peau d oignon 47 Image : Dr Anne-Kathrin Tausche

TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE TABLEAUX CLINIQUES : CRISE AIGUË 48

LOCALISATION DE LA CRISE DE GOUTTE ü Localisations Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil (Podagre * : environ 50 % crise initiale) Pied, cheville, genou Poignet Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez les patients dont la goutte est ancienne) Olécrane (coude) ü Une douleur de l épaule ou de la hanche n est presque jamais goutteuse même en cas d hyperuricémie * Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être polyarticulaires au cours de l évolution des gouttes sévères 49 Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934.

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE Arthropathies microcristallines Chondro- calcinose Rhumatisme apatitique Cristaux de pyrophosphate de calcium à l examen du liquide articulaire Chondrocalcinose sur les radiographies (genoux) Calcification périarticulaire Autres Arthropathies Arthrite septique Rhumatisme psoriasique Examen direct et cultures du liquide articulaire Peut coexister avec la goutte (rare) Antécédents personnels ou familiaux de psoriasis Autres atteintes articulaires Sésamoïdite du gros orteil Incidence des sésamoïdes Bursite sur hallux valgus Aspect clinique 50 Images : Thomas BARDIN

GOUTTE CHRONIQUE : ARTHROPATHIES URATIQUES 51 Images : Thomas Bardin

GOUTTE CHRONIQUE : ARTHROPATHIES URATIQUES ET DESTRUCTIONS OSSEUSES 52 Images : Thomas Bardin

GOUTTE CHRONIQUE : TOPHUS ü Concrétion sous-cutanée d urate de sodium ü Peuvent gêner la préhension (doigts), s enflammer, se fistuliser ü L échographie peut dépister des tophus non décelables cliniquement 53 Images : Centre Viggo Petersen

GOUTTE CHRONIQUE : TOPHUS 1 2 Tophus de l hélix 3 4 5 54 Images 1-2 : Dr Tim Jansen - Images 3-5 : Dr Anne-Kathrin Tausche

DIAGNOSTIC DE LA GOUTTE EN RHUMATOLOGIE ü Le diagnostic repose sur l examen microscopique du liquide synovial ou d un tophus ü Les cristaux d urate sont intra ou extra cellulaires l Longues aiguilles, usuellement 10-20 µm ü Les cristaux, examinés en lumière polarisée compensée sont : l Jaunes si alignés parallèlement à l axe du polariseur l Bleus si alignés perpendiculairement à l axe du polariseur 55 Image : Thomas Bardin

PLACE DE L URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC ü Uricémie : ni sensible, ni spécifique l L hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une autre cause de douleur articulaire (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux). l Lors d une crise de Goutte, l uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas 1 ü Le meilleur moment pour doser l uricémie est à distance des crises Meilleur moment pour mesurer l uricémie 0 (Début de la crise) 4 Jours 8 Jours 14 Jours 20 Jours 56 1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953.

COMPLICATIONS DE LA GOUTTE : ATTEINTES RÉNALES ü Lithiase urique ü Faite d acide urique (cristallisation rapide) et non d urate de sodium (cristallisation lente) ü Radiotransparente (diagnostic par échographie) ü Facteurs de risque : forte concentration d acide urique dans les urines, fonction de : l Uricurie des 24h l Volume urinaire l Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d acide urique Acide urique Urate de sodium ph acide ph neutre ou alcalin 57

COMPLICATIONS DE LA GOUTTE : ATTEINTES RÉNALES ü L Insuffisance rénale l Peut être la cause de la goutte l Ou sa conséquence l Toxicité des AINS l Dépôts uratiques médullaires l Atteinte tubulo-interstitielle post lithiase l Néphro-angiosclérose (rôle de l hyperuricémie chronique?) 58

EXPLORATION D UN PATIENT GOUTTEUX Examen clinique Imagerie : Radiographie Echographie des voies urinaires Uricémie Numération / Formule Sanguine Fonction rénale Uricurie et ph urinaire Bilan lipidique et glycémie à jeûn Fonction Thyroïdienne Fonction Hépatique Recherche de Tophus Facteurs de risque cardiovasculaire Recherche d arthropathies uratiques Recherche d une lithiase urique Peut diminuer pendant une crise Pour exclure les désordres myéloprolifératifs. Une hyperleucocytose peut suggérer un sepsis Association d une IR et d une hyperuricémie Dose moindre d allopurinol en cas d IR Risque de calcul rénal? Les uricosuriques sont contre indiqués si l uricurie est augmentée Association de la goutte avec un syndrome métabolique Association possible avec hypothyroïdisme ou hyperthyroïdisme Syndrome métabolique alcoolique, antécédents d hépatopathie 59 Adapté de Underwood. Br Med J 2006; 332:1315-19.

GOUTTE : POINTS CLES ü Maladie fréquente dont l incidence est en augmentation, et souvent associée à une surmortalité cardiovasculaire ü Terrain : homme pléthorique avec syndrome métabolique et/ou antécédents familiaux ü L hyperuricémie chronique est la cause de la goutte ü Les crises sont liées aux dépôts d urate dans les articulations entraînant une inflammation aiguë ü La progression de la goutte peut conduire à une maladie grave et handicapante ü Le diagnostic repose sur la mise en évidence des cristaux d urate (dans le liquide articulaire ou dans un tophus) 60

Prenez le pas sur la Goutte Stratégies de prise en charge 61

PRISE EN CHARGE ü En cas d Hyperuricémie Asymptomatique ü Traitement des crises aiguës ü Traitement de fond hypo-uricémiant ü Traitement des comorbidités ü Education des patients 62

EN CAS D HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE 63 Doit être distinguée de la Goutte symptomatique ü Hyperuricémie est différente de la goutte l Facteur de risque CV, d HTA et d insuffisance rénale l Mais absence d essai d intervention ü Prise en charge l Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mg/l) l Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par losartan si HTA) l Ajout du fénofibrate si dyslipidémie l Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) l Risque accru de syndrome d hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à l allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ü Pas d indication à l emploi d un hypo-uricémiant tel que l Allopurinol ou le Febuxostat

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS Nonpharmacologique AINS ou COXIB Colchicine Corticoïdes Remarques Repos et élévation du membre Application de froid Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthme induit Interaction avec les anticoagulants oraux Précautions en cas de dysfonction rénale ou hépatique, âge > 70 ans Interactions médicamenteuses Diarrhées Risque de décompensation diabète et HTA Risque de rebond à l arrêt et de corticodépendance Complications (utilisation prolongée) Toxicité GI Effets II rénaux Toxicité potentielle, liée à un surdosage relatif Hypertension Hyperglycémie Ostéoporose Pas d effet sur l uricémie Non approprié en traitement de fond 64

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS : COLCHICINE ü A donner si possible dès le début de la crise ü Aucune action sur l uricémie ü Usuellement: J1 1 mg x 3 soient 3 prises espacées d au moins 4 heures J2 & J3 1 mg x 2 J4 & J4+x 1 mg/j si diarrhée, sauter la prise suivante, voire arrêt ü Si Ins.rénale modérée (clearance entre 30 et 60 ml/mn) ou personne âgée (>70 ans)): l Réduire posologie / J1 1 mg x 2, puis J2 et suivants 1mg/j l Possibilité de proposer 0.5 mg par prise grâce à la barre de confort (non pas sécabilité) ü Interactions AVK (surveiller INR effet anticoagulant) Statines (risque de rabdomyolyse) Ciclosporine & jus de pamplemousse (Risque de surdosage relatif en colchicine) l ü Contre indications si Ins. Rénale ou Hépatique sévères ou si association aux macrolides ou à la pristinamicyne ü Une petite dose peut suffire (EULAR), en particulier si > 70 ans, et/ou ins.modérée 65 Vidal 2009, Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS : GLUCOCORTICOÏDES ü Accès aigu : > 30 mg de Prednisone sont nécessaires (35 mg de Prednisone <=>1g de Naproxène) ü Risques de diabète, d HTA, de rebond et de cortisonodépendance ü Seule indication : si les AINS et la colchicine ne sont pas utilisables (insuffisance rénale, sujet âgé.) ü Alternative future : inhibiteurs de l IL1 (pas d AMM actuellement) ü Intérêt des injections cortisoniques locales (recommandations EULAR) 66 Vidal 2009, Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.

HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS? Après une 1ère crise Une décision personnalisée en fonction : ü Des caractéristiques du patient l Comorbidités l Complications l Fonction rénale l Age ü La balance bénéfice/risque l Bénéfice de la prévention d autres crises l Risque associé au traitement ü Les souhaits du patient Après une seconde crise dans l année Et/ou Insuffisance rénale ou lithiase Et/ou Tophus ou arthropathie uratique Débuter le traitement hypo-uricémiant 67 Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24.

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS ü Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités ü Colchicine ou AINS les 6 premiers mois ü Traitement à vie ü Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d échec 68

TRAITEMENT DE FOND HYPO-URICÉMIANT : INITIATION ü Ne pas débuter le traitement pendant une crise mais 2 à 4 semaines après sédation. ü Commencer l hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu à obtenir l uricémie cible (360 µmol ou 60 mg/l) ü Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois l Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale) l Faible dose d AINS ou de Coxib l Commencer à la dose la plus faible d hypo-uricémiant ü Ne pas arrêter l hypo-uricémiant en cas de crise ü Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément 69 Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

TRAITEMENT DE FOND : LA COLCHICINE EN PROPHYLAXIE ü Une prophylaxie par la colchicine pendant l initiation du traitement hypouricémiant réduit la fréquence et la sévérité des crises aiguës Allopurinol + Colchicine (n=21) 2 x0,6* mg/j ou 0,6 mg/j si insuffisance rénale Allopurinol + Placebo (n=22) Nombre moyen de crises de goutte par patient 3,5 3,0 2,5 2,91 2,0 1,5+ 1,91 1,05 1,0 0,57 0,52 0,5 0 0,0 0-3 mois 3-6 mois Total * Comprimé à 0,6 mg disponible aux USA 70 Borstad GC, et al. J Rheumatol 2004; 31(12):2429-32.

TRAITEMENT DE FOND DE LA GOUTTE : UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE ü Cible : maintenir l uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60mg/l) (EULAR) ü Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte ü Moyens : l Régime l Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine, tracolimus) l Médicaments hypo-uricémiants 71 Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

ALLOPURINOL ü Inhibiteur de la xanthine oxydase ü Utilisable quelle que soit l uricémie et/ou l uricurie ü Efficacité dose-dépendante ü Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu à atteindre l uricémie cible (< 60mg/l ou 360 µmol/l) ü Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent ü Echecs de l allopurinol : l Non compliance l Insuffisance rénale et réduction des doses l Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre-indiquée l Intolérance/DRESS l Limitation à 300mg dans les gouttes sévères 72 Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8. Kim and al. Clin Ther. 2003 Vol.25 N 6 1593-1617

ALLOPURINOL - EFFICACITE ü Essai randomisé double aveugle allopurinol vs placebo et febuxostat Etude APEX (6 mois) : Proportion de patients avec uricémie < 60,0 mg/l (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites Population totale Insuffisants rénaux * 65% *p<0,001 Vs placebo et allopurinol % patient * 48 % 22% % patient 44% 45% 0% 0% 0% Placebo Febuxostat 80 mg (n=262) Febuxostat 120 mg (n=269) Allopurinol 300/100 mg (n=258/10) Placebo Febuxostat Febuxostat 80 mg 120 mg (n=9) (n=11) Allopurinol 100 mg (n=10) * Groupe combiné allopurinol 300/100 g, allopurinol 100 mg efficacité: 0%; allopurinol 300 mg efficacité: 23%. Critère inclusion ITT population: Uricémie 8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l allop. 73 Schumacher et al Arthritis Care Res 2008; 11: 1150-8

ALLOPURINOL - TOLERANCE : ALLERGIE ü Pas si rare (1-3%) ü Éruption «banale», simple rash, avec prurit l Eruption jamais banale signe capital parfois oubliée ü NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l allopurinol l En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric ) ü Relais par : l Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone l Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat) 74 B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N 7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue 68 Dec 2008

ALLOPURINOL - TOLERANCE ALLOPURINOL ü Effets indésirables de l allopurinol Peau et Muqueuse Tube digestif et foie Système nerveux Rein Cellules sanguines Fréquents : Eruption maculopapuleuse Dermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a), Stevens-Johnson) Peu fréquents : Nausées, vomissements Diarrhée (stéatorrhée), Hépatite Très rares : Céphalées Neuropathies périphériques (b) Peu fréquents : Nécrose tubulaire aiguë Rares : Eosinophilie, leucopénie thrombopénie, agranulocytose, anémie (a) Complication mortelle décrite (b) Administration prolongée 75 Vidal 2010

TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉES Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l uricémie) ü Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l uricémie) ü Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l uricémie ü Arrêt du tabac ü Diabète : la réduction de l hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l uricémie) 76

MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE ü Diététique l Interdire : l Bière, sodas sucrés, alcools forts l Limiter l Viande, poissons, crustacés, abats l Encourager l Laitages maigres, (café et vitamine C) l Perte de poids progressive si obèse l Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d eau par jour et maintenir leur ph urinaire au dessus de 6 ü Exercice physique Les modifications de style de vie n ont qu un faible impact sur l uricémie (baisse d environ 10 mg/l) c est pourquoi un traitement médicamenteux est habituellement nécessaire dans la goutte sévère. 77

ÉDUCATION DU PATIENT ü Améliore l observance et l efficacité du traitement ü Nature de l information l Explications sur la maladie, sa relation avec l hyperuricémie, sa nature curable l Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypouricémiant l Hygiène de vie et «régime» (calories, bière, alcools, sodas), corrections des erreurs diététiques l Uricémie cible < 60 mg/l (360 µmol/l) l La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas faire arrêter le traitement hypo-uricémiant l Traitement à vie (maladie chronique) 78

SUIVI À LONG TERME ü Surveillance régulière de l uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de la créatininémie (tous les 6 mois) ü Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitements symptomatiques ü La réduction de l uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 µmol/l) par les traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte ü L obtention d une uricémie plus basse dans les gouttes tophacées permet une réduction plus rapide des tophus 79 Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.

GOUTTE : CONCLUSION ü Une maladie potentiellement grave mais curable ü Risque cardiovasculaire augmenté ü La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l homme adulte ü L incidence de la goutte augmente ü Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de l analyse du liquide articulaire ü Le traitement pose problème en cas d intolérance ou d inefficacité de l allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants ü L éducation des patients est indispensable au succès du traitement 80

Prenez le pas sur la Goutte xanthine oxydoreductase Actualité Thérapeutique 81

HYPO-URICÉMIANTS URICOFREINATEURS Jusqu en 2010, l allopurinol était le seul représentant des hypo-uricémiants, uricofreinateur ü Allopurinol mis sur le marché en 1968 ü Inhibiteur de la Xanthine Oxydase, de structure purinique Précaution d emploi en cas d insuffisance rénale, et adaptation posologique Interactions médicamenteuses : antiviraux, immunosuppresseurs cytostatiques, ACO*. ü Le DRESS : Rare (entre 0,01 et 0,1% ) mais potentiellement fatal (20% des DRESS) * ACO : AntiCoagulants Oraux 82 Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8

FEBUXOSTAT Febuxostat : Inhibiteur Sélectif et Non Purinique N N O OH H N N N NH H N N H 3 C CH 3 NC O S N CH 3 Allopurinol Febuxostat CO 2 H 83

FEBUXOSTAT : UNE NOUVELLE OPTION Nouvel Inhibiteur de la Xanthine oxydase, non purinique, sélectif ü Dans les études in vitro : Constante d inhibition supérieure : - febuxostat Ki = < 0.001 µm 1 - allopurinol Ki = 0.7µM 2 Inhibe à la fois les formes oxydées et réduites de l enzyme xanthine oxydase 1 N inhibe pas les autres enzymes impliqués dans le métabolisme purique ou pyrimidique 1 84 1. RCP Adenuric. Section 5.1 Propriétés Pharmacodynamiques; 2. Elion GB. Ann Rheum Dis. 1966;25:608-614.

FORMATION DE L ACIDE URIQUE : MÉTABOLISME DES PURINES Adenosine adénosine désaminase Inosine nucléoside phosphorylases Guanine guanine désaminase Hypoxanthine xanthine oxydase Xanthine xanthine oxydase Urate NB : Contrairement à l animal, l homme ne dispose pas d uricase, enzyme qui convertit l acide urique en allantoine 85

FEBUXOSTAT ET PHARMACOCINÉTIQUE Febuxostat Pas d adaptation posologique en cas d Insuffisance Renale légère à modérée (créatinine clearance 30 90 ml/min) Pharmacocinétique non modifiée en cas d Insuffisance Hépatique légère à modérée (Child Pugh A and B) 86 Hu M. Ther Clin Risk Manag 2008;4(6):1209 20; Khosravan R. J Clin Pharmacol 2006;46:88-102

CRITÈRES D EFFICACITÉ DANS LES PHASES III ü Critères Primaires : l % patients avec Uricémie < 60 mg/l (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites mensuelles (FACT and APEX) ü Critères secondaires selon les études: l % patients avec uricémie < 60 mg/l (< 360 µmol/l) à chaque visite l % patients ayant nécessité un traitement de crise entre S8 et S28 l Reduction taille des tophus l Efficacité chez patients insuffisants rénaux l Efficacité chez patients avec uricémie>10mg/dl 87 Becker MA. NEJM 2005; Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008; Becker MA. Arthritis Rheum 2009

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Sur l abaissement uricémie avec atteinte des objectifs de l EULAR Proportion de patients avec uricémie < 60 mg/l (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites * 70 65% % patients 60 50 40 30 20 10 0 0% Etude APEX (6 mois) : * 48% *p<0.001 vs placebo et allopurinol 22% Placebo Febuxostat Febuxostat Allopurinol 80 mg 120 mg 300/100 mg (n=134) ** (n=262) (n=269) (n=258/10) * Groupe combiné allopurinol 300/100 g, allopurinol 100 mg efficacité: 0%; allopurinol 300 mg efficacité: 23%. Critère inclusion ITT population: Uricémie 8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l allop. 88 Schumacher HR, et al. Arthritis Rheum 2008; 59:1540-8.

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Etude FACT (1an) : Proportion patients avec uricémie < 60 mg/l (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites % patients 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 53% * 62% 21% *p<0.001 vs allopurinol Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg (n=255) (n=250) (n=251) Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinol Critère inclusion ITT population: Uricémie 8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l allopurinol 89 Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Y COMPRIS EN CAS D HYPERURICEMIE > 100 MG/L Phase III poolées: FACT + APEX (n = 1812) Patients avec Uricémie 100 mg/l Proportion de patients avec uricémie < 60 mg/l aux 3 dernières visites 70 60 % of patients 50 40 30 20 41% 48% 10 9% 0 Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg/100 mg Approximativement 40% des 1812 patients inclus dans Apex et Fact avaient un taux Ac.U 100 mg/l. Dans ce sous groupe, febuxostat est 5 fois plus efficace que l allopurinol sur l atteinte d un taux < 60 mg/l 90 RCP Adenuric, d après Schumacher HR, et al. Arthritis Rheum 2008; 59:1540-8. Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.

PROPHYLAXIE À L INITIATION DU TRAITEMENT FOND Si la prophylaxie par AINS ou colchicine est limitée à 2 mois, le risque de crises de goutte est important. Arrêt de la Prophylaxie 2 mois 3 mois 6 mois Febuxostat 120 mg Febuxostat 80 mg Allopurinol 300 mg 91 Becker MA. N Engl J Med 2005;353:2450-61.

PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE AVEC ADENURIC 92 (1) RCP. (2) EULAR Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE ü La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. ü Si l uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée. ü L action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d uricémie après 2 semaines de traitement. 93 RCP ADENURIC

EFFICACITÉ DU FEBUXOSTAT : CONCLUSION DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE ü Febuxostat a démontré sa supériorité par rapport à une dose fixe d allopurinol (300, 200 ou 100 mg/jour) pour baisser et maintenir I uricémie en deçà du seuil de 60 mg/l, correspondant à l objectif thérapeutique ü Cette efficacité a aussi été démontrée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère* à modérée** * clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 mi/min **clairance de la créatinine comprise entre 30 et 59 ml/min Avis de la Commission de Transparence ADENURIC HAS - 24 juin 2009

FEBUXOSTAT : TOLÉRANCE CARDIOVASCULAIRE ü Comparativement au groupe allopurinol, il a été observé une incidence plus élevée des événements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs dans le groupe fébuxostat au cours des études pivots de phase III (1,3 événements par 100 patients-années contre 0,3) et des études d extension à long terme (1,4 événements par 100 patientsannées contre 0,7), bien qu aucune différence statistiquement significative n ait été observée et qu aucune relation de cause à effet n ait été établie avec le fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés ont été des antécédents d athérosclérose et/ou d infarctus du myocarde ou d insuffisance cardiaque congestive. 95 RCP ADENURIC

FEBUXOSTAT : TOLÉRANCE CARDIOVASCULAIRE Sur la base de ces éléments, l EMEA a conclu à un rapport bénéfice/ risque favorable imposant cependant des mesures de prudence : ü Non recommandé chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d insuffisance cardiaque congestive 96 RCP ADENURIC

FÉBUXOSTAT : INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ü Mercaptopurine et Azathioprine (Imurel ) : l administration avec le febuxostat n est pas recommandée ü Théophylline : la théophylline doit être surveillée en début de traitement ü Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : contrôle de l uricémie recommandé une à deux semaines après le début ü Pas d interaction avec la colchicine, l indométacine, l hydrochlorothiazide, et les antiacides 97 RCP ADENURIC

POPULATIONS PARTICULIÈRES ü Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L efficacité et la tolérance n ont pas été totalement évaluées en cas d insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min). (1) ü Sujet âgé : Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez les patients âgés. (1) RCP ADENURIC

POPULATIONS PARTICULIÈRES ü Insuffisance hépatique : La dose recommandée est de 80mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L efficacité et la tolérance du fébuxostat n ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères. (1) La réalisation d un bilan hépatique est recommandée avant l instauration du traitement par Febuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du jugement clinique. (1) RCP ADENURIC

FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE ü AMM européenne : Avril 2008 ü Indications thérapeutiques : l Traitement de l hyperuricémie chronique dans le cas où un dépôt d urate s est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d arthrite goutteuse). ü Dosages : l 80 mg comprimés pelliculés l 120 mg comprimés pelliculés 100

CONCLUSIONS ü La goutte est une maladie fréquente, potentiellement grave mais curable! ü La prise en charge de la goutte est parfois négligée et peut être améliorée en maintenant systématiquement un taux d uricémie sous 60mg/l (360µmol/l) par : Des mesures hygiéno-diététiques adaptées Un traitement hypo-uricémiant au long cours ü Une prophylaxie de 6 mois est nécessaire à l instauration d un traitement hypouricémiant par de la colchicine ou un AINS faiblement dosés ü L éducation du patient est essentielle pour favoriser l observance ü Le Febuxostat représente une option thérapeutique efficace dans le traitement chronique de la goutte 101

CONCLUSIONS ü ADENURIC 80 et 120 mg est indiqué dans le traitement de l hyperuricémie chronique symptomatique, avec un avantage par rapport à l allopurinol en terme d efficacité, en particulier chez les patients souffrant d une insuffisance rénale légère à modérée. ü Le Service Médical rendu d ADENURIC a été jugé important par la HAS ü L Amélioration du Service Médical Rendu est de IV. Avis de la Commission de Transparence ADENURIC HAS - 24 juin 2009

BACK UP : Différences entre Febuxostat et Allopurinol Febuxostat Allopurinol Structure chimique et activité Efficacité Excrétion Inhibiteur sélectif de la xanthine oxidase nonpurique 48 à 65 % des patients < 60 mg/l Elimination mixte hépatique et rénale Inhibiteur purique non sélectif de la xanthine oxidase 21% des patients <60mg/l aux doses recommandées Elimination principalement rénale Posologie Insuffisance rénale légère à modérée Dose minimale efficace (80 mg) Pas d ajustement posologique Augmentation depuis 100 mg (300mg en général) Adaptation des posologies nécessaire RCP ADENURIC RCP ZYLORIC Ref document 2AK0050 MED 011 04 10

Prenez le pas sur la goutte «QUIZ»

LE NOMBRE DE GOUTTEUX EN FRANCE EST DE L ORDRE DE : A B 100 000 300 000 C D 600 000 1 200 000 105

LA GOUTTE EST : A B Une maladie grave mais curable Une maladie bénigne liée aux excès C D Une maladie dont la fréquence est stable depuis 20 ans Aussi fréquente chez l homme que chez la femme 106

QUEL EST LA CAUSE LA PLUS FREQUENTE DE L HYPERURICEMIE? A B Une Hyperproduction d acide urique Un défaut d élimination hépatique C D Un défaut d élimination rénale Une augmentation des bases puriques 107

QUEL EST LA LOCALISATION LA PLUS FREQUENTE DE L HYPERURICEMIE? A B Le doigt Le gros orteil C D Le genou Le coude 108

QUEL EST LE RISQUE D IDM CHEZ LE GOUTTEUX PAR RAPPORT A UN PATIENT NON GOUTTEUX? A B Similaire Diminué C D Multiplié par 2 à 3 Multiplié par 8 à 10 109

PARMI CES COMPLICATIONS, LAQUELLE NE PEUT ETRE DUE A LA GOUTTE? A B Tophus Lithiase urique C D Troubles digestifs Destruction articulaire 110

LA GOUTTE NE PEUT ETRE LIEE A : A B L alimentation La génétique C D Certains médicaments L activité physique 111

PARMI CES BOISSONS, LAQUELLE EST A EVITER EN PRIORITE CHEZ LE PATIENT GOUTTEUX? A B Café Lait C D Bière Vin 112

LES GOUTTEUX ONT UN PARENT ATTEINT DANS : A B 20 % des cas 30 % des cas C D 40 % des cas 50 % des cas 113

PARMI CES ALIMENTS, LEQUEL N AUGMENTE PAS LE RISQUE RELATIF DE GOUTTE? A B Les Sodas Les sodas sans sucre C D Les fruits de mers La viande 114

QUELLE EST LA CIBLE DU TRAITEMENT HYPO-URICEMIANT? A B 70mg/l 60mg/l chez la femme 70 mg/l chez l homme C D 60 mg/l 60 µmol/l 115

PARMI LES EXAMENS SUIVANTS, LEQUEL DONNE UN DIAGNOSTIC DE CERTITUDE DE LA GOUTTE? A B Dosage de l uricémie Analyse du liquide synovial C D Échographie Réponse à la colchicine 116

DANS LEQUEL DE CES CAS, LA DOSE D ALLOPURINOL N A PAS A ETRE ADAPTEE? A B Insuffisance hépatique légère Sujet âgé C D Femme Insuffisance rénale légère à modérée 117

LORS DE L INITIATION D UN TRAITEMENT HYPO-URICEMIANT, QUELLE DOIT ETRE LA DUREE DE LA PROPHYLAXIE SELON LES RECOMMANDATIONS? A B 2 mois 3 mois C D 4 mois 6 mois 118

PARMI CES MOLECULES, LAQUELLE N EST PAS UN TRAITEMENT CHRONIQUE DE LA GOUTTE? A B Febuxostat Colchicine C D Allopurinol Probénécide 119