La vie d un médicament Essais cliniques limites à détecter les Effets Indésirables Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc Pr. R. Soulaymani Bencheikh
Avant d'être considéré «Médicament» et obtenir l'autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M), un produit subit un Deux grandes étapes d études: Études pré cliniques Études cliniques
LES ETAPES PRE CLINIQUES Ensemble des étapes avant la première administration à l'homme.
Études pré cliniques Découverte d un médicament Études pharmacologiques Études pharmacocinétiques Études toxicologiques Toxicité aiguë Toxicité réitérée Toxicologie chronique. Toxicologie de la fonction de reproduction Etudes de mutagenèse, Études de cancérogenèse,
Découverte d'une nouvelle molécule active Hazard Screening systématique de molécules Synthèse chimique Recherche dirigée à partir d'un médicament, ou d'une substance naturelle.
Études pharmacologiques Objectif: étudier de façon approfondie la ou les activités du produit. Méthode: études sur l'animal entier et sur des organes isolés. Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en comparaison à ceux déjà existants.
Études pharmacocinétiques Ces études permettent de préciser les modalités de résorption, de distribution, de métabolisation et d'élimination du produit en déterminant les différents paramètres pharmacocinétiques.
toxicité aiguë et chronique But est de définir: La dose létale 50 (DL50), L'index thérapeutique (DL50/DE50) Les organes de toxicité prédictible
Toxicité aigue Objectif: Détermination de la Dose Letale 50 (DL50) Dose capable de tuer 50% des animaux d experimentation. Méthode : 3 doses uniques 10 animaux par dose Observation d au moins 14 jours. Alternatives à la DL50 : Technique des approches successives Une dose unique empirique (faible: 5mg/Kg, forte 500mg/Kg ) C est une contrainte réglementaire L extrapolation à l Homme reste aléatoire
Toxicité subaiguë Objectif : Obtenir des renseignements sur l aptitude du produit à s accumuler dans les tissus. Méthode : Dose: 3 doses et 1 témoin - supérieure à la dose efficace - faible sans effet toxique. - forte sans létalité Durée :28 ou 90 jours Surveillance clinique, biologique, autopsie, Animal : Rongeurs primates
Toxicité chronique ou à long terme Objectif : Exposition répétée Durée : 6 mois (CEE) 12 mois (USA) Faibles doses Toxicités masquées (décès précoces) Extrapolation à l homme: l absence d effet toxique ne garantit par la sécurité chez l Homme NB : en général il n existe pas de corrélation entre toxicité aigue et chronique.
pouvoir tératogène Se font sur au moins trois espèces animales: Fertilité sur une ou plusieurs génération: Teratogènese et Embryotoxicité. Toxicité péri et néo natale Répercussion sur le développement Le placenta humain étant très différent du placenta animal, il est toujours difficile d'extrapoler les résultats de l'animal à l'homme.
Pouvoir cancérigène et mutagène But: Détecter un éventuel potentiel cancérigène du médicament. Cancérogenèse Durée : 2 ans et plus Dose : Maximal Tolérated Dose Animal: 50 animaux / sexe, 3 doses Mutgenèse - Genotoxicité Mutation ponctuelles: Tests d Ames et E.coli Aberration chromosomique: Culture de lymphocytes humains Altération du DNA. 1 témoins négatif, 1 témoins positif et 5 groupes
A l'issue de l'ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit semble intéressant et non toxique, que sera décidé le passage aux essais cliniques chez l'homme.
LES ETAPES CLINIQUES Ensemble des étapes d étude du médicament chez l'homme.
Essais cliniques Quatre phases 3 phases avant la commercialisation: I - II - III 1 après la commércialisation: IV.
Phase I Première administration à l'homme, Se pratique chez le volontaire sain. Buts: - Détermination de la dose minimale active. - Détermination des paramètres pharmacocinétiques). - Détermination de l'acceptabilité du futur médicament Nombre de sujets: 100 à 200 personnes Durée des essais: 18 mois Collection d'informations sur le premier contact de l'homme avec la substance étudiée. Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet thérapeutique du produit.
Phase II Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible. But: - Obtenir l'opinion des médecins sur l activité thérapeutique du produit. - Sonder les indications possibles, les effets indésirables, la durée de l'effet et la posologie optimale. - Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un médicament de référence. Nombre de sujets: 100 à 500 Patients Durée: 12-24 mois
Phase III Grande phase des essais cliniques. Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence. Objectif: déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit. Phase décisive de l'autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients Durée: quelques années
Phase IV Phase "naturaliste" commence après commercialisation Concerne les études à très grandes échelles Objectif: Affiner les indications thérapeutiques, Établir l'innocuité du médicament Cibler des populations particulières Vérifier l'absence d'interactions médicamenteuses.
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Le produit pharmaceutique est devenu médicament. Brevet de Protection du Médicament: 20-30 ans à partir date obtention du brevet pour la molécule
Limites des études avant commercialisation
ESSAIS PRE-CLINIQUES Nombre d animaux testés est limité. Durée d observation est limitée. Extrapolation à l homme? Certains effets ne se manifestent pas chez l animal (troubles psychiques, allergie ).
ESSAIS CLINIQUES Nombre de sujets inclus est limité (<5000 ) Durée réduite Sujets à risque sont écartés : Enfant, vieillard, femme enceinte, Insuffisant Rénal, Insuffisant Hépatique Médicament testé isolément Interactions médicamenteuses? Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool? Déroulement en milieu hospitalier.
Les études pré- marketing Nombre de Patients 2,000 Fréquence de EI Probabilité 1 / 500 0.98 Lymphome et Azathioprine 1 / 1,000 0.86 atteinte cutanée et Practolol 1 / 10,000 0.18 choc anaphylactique et Penicillin 1 / 50,000 0.04 Aplasie médullaire et Chloramphenicol
Nombre de patients nécessaire Régle des 3 pour etre sure d observer un événement qui survient 1 fois chez 2000 patients traités: 6 000 patients 9 600 patients 13 000 patients 1 cas 2 cas 3 cas Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclus ne cesse d augmenter mais reste toujours insuffisant pour détecter les EI.
Conclusion Les études pré cliniques et clinques sont indispensables pour: Établir la valeur thérapeutique d un nouveau médicament Éliminer les substances les plus dangereuses. Détecter les effets indésirables très fréquents Les études pré cliniques et clinques sont insuffisantes pour définir le profil des effets indésirables: