Corticoïdes Immunomodulateurs Immunosuppresseurs L Sailler Service de Médecine Interne
définitions Immunomodulateurs: Modifie la réponse immune de l organisme sans majorer le risque infectieux ou tumoral Antipaludéens de synthèse (Sels d or, D pénicillamine, salazopyrine) Immunoglobulines intraveineuses Immunosupresseurs: Altèrent les capacités de l organisme à développer une réponse immunitaire plus ou moins sélectifs Développant de thérapies ciblées Immunostimulant: renforcent les capacités de l organisme Ex: IL 2
Les «abcès de fixation» un peu d histoire Les corticoïdes Kendall, Reichstein Hench Méthotrexate Azathioprine Antipaludéens (de synthèse) Sérum antilymphocytaire polyclonal Ac Monoclonaux anti TNF Anti IL 1 Anti IL 6 Anti cyclophosphamide Ciclosporine mycophenolate anticd3 Anti CD52 anticd20 Anti CD19 Fin 19 ième début 20ième 1933 36: cortisol 1949: PR 1950 2000 2012 2012 Plasmaphérèses IgIV 2013: les peptides inhibiteurs
Modes d action princeps Déplétion cellulaire/inhibition de la synthèse du DNA corticoïdes IS classiques Ac déplétant Inhibition des voies de transduction/production des cytokines/prolifération cellulaire Corticoïdes (NF KappaB) inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine FK506 (sirolimus) IL 2 Peptides immunomodulateurs Janus kinase : tofacitinib Syk: fostamatinib Neutralisation des cytokines Plasmaphérèse monoclonaux/protéines de fusion IgIV Immunisation active anticytokine: les kinoïdes Inhibition de la liaison au récepteur (Ac bloquant) Voir cours monoclonaux/protéines de fusion Autres antipaludéens IgIV Acides omega3
LES CORTICOIDES DEMIE VIE COURTE Prednisone (Cortancyl) Prednisolone (Solupred) Méthyprednisolone (Médrol/Solumédrol) DEMIE VIE LONGUE ET PLUS PUISSANTS Dexaméthasone Dectancyl. Bétaméthasone Célestène Les seuls utilisables par voie générale au long cours Cures courtes Traitements locaux
Pharmacodynamique des corticoïdes Concerne environ 1% du génome Anti inflammatoire/is: effets génomiques Favorise production de I KappaB Diminue translocation/effets nucléaires de NF KappaB, AP 1 STAT3 Effets non génomiques: à très fortes doses Récepteur membranaire des GC Insertion dans la bicouche lipidique
Pharmacodynamique des corticoïdes
Les corticoïdes Avantages: Très maniables Effet dose important De 5 mg à 1 gramme! IS au delà de 20 mg/j? Anti inflammatoires+++ Parfaitement connus Inconvénients Des 100aines de gènes régulés par le corticoïdes Effets indésirables très nombreux! Risque infectieux Syndrome métabolique Lipodystrophie Atrophie osseuse Atrophie cutanée Atrophie musculaire Risque cardiovasculaire Effets neuropsychiques Risque d atrophie des glandes surrénaliennes définitive si traitement prolongé
Les corticoïdes ça abîme!
RA : Risque infectieux des DMARDS et corticoïdes La corticothérapie seule multiplie par 2 le risque infectieux dans la PR
Au delà de 65 ans, la corticothérapie multiplie le risque infectieux par 4 à 7 en fonction des doses utilisées
Les immunosuppresseurs non spécifiques Antimétabolites Méthotrexate (Novatrex, Imeth) Antifolique Cible: dihydrofolate réductase Anti inflammatoire/immunomodulateur à faible dose Leflunomide (ARAVA) Inhibiteur de synthèse pyrimidique Cible: dihydroorotate dehydrogenase Azathioprine (Imurel): analogue des bases puriques Cible: Amidophosphoribosyltransferase Métabolite actif: 6 mercaptopurine Mycophénolate mofétil (Cellcept) Inhibiteur de synthèse des bases puriques (guanine) cible:inosine monophosphate dehydrogenase Alkylant Cyclophosphamide++ Le plus puissant Risque néoplasique (mutagène) Risque infectieux Prévention du risque de pneumocystose ménopause précoce Utilisé en traitement de faible durée (3 à 6 mois) pour mise en rémission IV ou per os Pas de risque néoplasique spécifique (lymphomes EBV induits)
Immunomodulateurs: les antipaludéens de synthèse de vieux médicaments Quinine: médicament traditionnel indien écorce de quinquina, l arbre à fièvre 19 ième siècle: amélioration d un patient porteur d un rash lupique par la quinine 2 ième guerre mondiale: exposition de 3 millions de soldats à la quinacrine (APS) Observation d amélioration de lupus arthrocutané et d arthritiques Après guerre: Chloroquine/ NIVAQUINE Hydroxychloroquine /PLAQUENIL remis à l honneur Années 1990: Preuves de l efficacité dans le lupus! Années 2000: Mise en évidence de l inhibition de la synthèse d Interféron alpha par les cellules dendritiques plasmacytoïdes Année 2011: Mise en évidence du mécanisme moléculaire d inhibition de l activation de TLR9 par les acides nucléiques
Mécanisme d action des APS au niveau de TLR 9
Les Immunoglobulines polyvalentes Obtenues à partir de milliers de donneurs «Soupe» d anticorps, de fragments Fab, Fc, et autres produits indication en substitution: Environ 0,5 g/kg/mois Indication en immunomodulation: 1 à 2 g/kg/mois 1 gramme = 37 euros 140 gr = 5180 euros intraveineuses Principales indications: Thrombopénie auto immune Polyradiculonévrite aigue et polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques Myosites inflammatoires (hors AMM ) Et autres pathologies rares Effets indésirables: Fièvre Insuffisance rénale aigue thromboses
Les IgIV: modes d action Auto anticorps réseau idiotypique: anti idiotype Anticorps naturels Récepteurs de surface (Fc) Saturation Diminution du phénomène d ADCC Diminution de l opsonisation Cytokines Diminution de la production de cytokines inflammatoires dans certaines maladies Complément Neutralisation des fractions actives du complément Lc B Inhibition de la prolifération Diminution de la production d (auto)anticorps? Lc T Inhibition de la prolifération in vitro Cellules dendritiques Diminution de la prolifération et maturation Diminution de l expression d une sous unité du récepteur à l interféron gamma
Immunisation active anti interféron α par kinoïdes : une nouvelle voie de traitement du lupus?
Omega3 et lupus Pas d amélioration de la fonction endothéliale Pas de réduction des marqueurs inflammatoires Pas de réduction du score d activité de la maladie Augmentation du LDL cholestérol et du cholestérol total Un bel exemple de discordance entre l hypothèse physiopathologique et l effet clinique Omega3 Placebo
Développement dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) Échec d inhibiteurs de p38 MAP kinases Mise sur le marché proche d inhibiteurs de Janus Kinase tofacitinib Avenir des inhibiteurs de Syk? Associé au récepteur B Associé au Fcgamma récepteur cellules macrophages et neutrophiles
Conclusion Passage de l aire de la sirendipité au développement systématique de thérapies ciblées Malgré leur caractéristiques séduisantes, les thérapies ciblées ont des effets cliniques pas toujours prévisibles Un immunosuppresseur sélectif reste un immunosuppresseur Pourra t on un jour se passer des corticoïdes? Rapport coût/efficacité encore inégalé dans beaucoup de maladies graves Traitement d attaque au diagnostic ou de la poussée Vers la disparition en traitement de fond?