Toxicité oculaire des conservateurs Henri Chibret
Les conservateurs : pourquoi? Le développement des collyres s est accéléré avec : La verrerie industrielle flacon pénicilline Des compte-gouttes adaptés (têtes de collyre) Les flacons plastiques Le remplissage stérile Mais, problème contamination ou prolifération microbienne avant ou après ouverture Premier collyre conservé Laboratoires Chibret Professeur Pierre Tronche 2
Les pharmacopées exigent la présence d un conservateur Pour empêcher la contamination avant ouverture +++ Pour éviter ou limiter la contamination après ouverture ++ Les conservateurs sont-ils efficaces? 3
Contamination des collyres conservés Hovding & Surjen (1982) Analyse bactériologique de 638 flacons de collyre conservés 13 % contaminés Germes identiques à ceux de la flore bactérienne normale de la conjonctive et de la peau origine = embout contaminé Fréquence de contamination n est pas fonction de la durée d utilisation Marion & Tapert (1986) Analyse bactériologique de flacons de maléate de timolol 31 % contaminés Origine = solution (62,5 %) Fréquence de contamination fonction de la durée d utilisation Hovding G., Sjusen H. Bacterial contamination of drops and dropper tips of in-use multidose eye drops bottles. Acta Ophthalmol, 1982, 60: 213-222. Marion AD., Tapert. Acterial contamination of timolol in-use by a non-selected clinic population. ARVO abstracts. Supplement to invest Ophthalmol Vis Sci 1986, p36. 4
Contamination des collyres conservés Schein & coll. (1992) Analyse bactériologique du bouchon, d une goutte et de la solution prélevée stérilement de 220 flacons de collyres utilisés par 101 patients souffrant d une maladie non infectieuse de la surface oculaire et comparaison à leur flore conjonctivale Nb flacons % cont. Corticoïdes 74 11% Substituts lacrymaux 38 21% Antibiotiques 64 5% Bêtabloquants 30 17% Divers 22 14% Total 220 29% Bactéries Gram Toutes localisations Plus fréquemment retrouvées dans la flore conjonctivale du patient Bactéries Gram + : RAS Cycle contamination conjonctiveflacon = risque potentiel de kératite microbienne Schein OD & al. Microbial contamination of in-use ocular medications. Arch Ophthalmol, 1992, 110 : 82-85. 5
Contamination des collyres conservés Song et coll. (1990) Contamination bactérienne des collyres utilisés par 114 patients atteints d infection oculaires 21 % contaminés (69/269) Germe le + fréquent : Pseudomonas 25 patients infectés par un germe retrouvé dans leur collyre La contamination bactérienne des collyres est un facteur de risque de kératite microbienne Song DY, Alfonso E, Holland SP, Miller D, Contaminated eyedrops and ocular infections. ARVO, sarasotéa, Florida, April-May 1990. Inv Ophthalmol Vis Sci, 1990, 31, 4, 452. 6
Contamination des collyres conservés Reynaud & coll. (1997) Contamination bactérienne de collyres utilisés pendant environ 1 semaine dans un service d ophtalmologie (204 flacons) et dans une maison de retraite (202 flacons) 16% flacons contaminés, 5,4 % forte contamination Flore commensale Surtout Gram + (Staphylocoques +++) 4 germes Gram dans maison de retraite : contamination importante Contenu plus fréquemment contaminé qu embout " Les conservateurs ne remplissent pas suffisamment leur rôle qui est d assurer la stérilité des collyres multidoses durant l utilisation. Ceci plébiscite les présentations unidoses ou multidoses avec système de filtration" Raynaud C, Laveran H, Rigal D, Bonicel P : Etude de la contamination bactérienne de collyres en usage clinique. J Fr Ophthalmol 1997, 20:17-24. 7
Les conservateurs sont-ils efficaces? Ils ne peuvent totalement garantir une non contamination des préparations ophtalmiques après ouverture Jusqu à 30 % de collyres contaminés 8
Les principaux conservateurs Dérivés mercuriels Thiomersal / thimerosal Sels phénylmercuriques Amidines (chlorhexidine) Alcools (chlorobutanol) Parabènes 9
Les principaux conservateurs Ammoniums quaternaires Chlorure de benzalkonium (BAK)+++ Cétrimide Polyquad Complexes oxychlorés Purite Oxyd Sofzia (acide borique, propylène glycol, sorbitol, chlorure de zinc) Différences entre pharmacopées européenne, japonaise et américaine 10
Propriétés des Ammoniums Quaternaires 2 pôles + Pôle hydrophobe N Chaine aliphatique Pôle hydrophile Propriétés détergentes = «effet savon» Liquide vaisselle, lave-glace, marées noires, spermicides, 11
Propriétés des Ammoniums Quaternaires Leur activité et leur toxicité dépendent de leur effet détergent Altération membrane cellulaire Même effet sur les cellules humaines que sur les bactéries 12
Effets délétères des conservateurs Les conservateurs sont Toxiques Allergéniques 13
Effets délétères des conservateurs Les conservateurs sont Toxiques Allergéniques Toxicité lacrymale Toxicité tissulaire Ammoniums quaternaires 4 % à 11 % Dérivés mercuriels 13 % à 37 % Les effets secondaires sont principalement dus aux effets toxiques 14
Effets délétères des conservateurs Effets toxiques Dose dépendants Temps dépendants Additifs 15
Photo B. Barthélémy (M. Guillon, B. Barthélémy. Cours de contactologie. Banque de photos. http://www.contactologie.eu/fichiers/contactologie/banques%20ph otos/2%20conjonctives/01%20conjonctives.html) Phase mucinoaqueuse Film lacrymal 16
Toxicité lacrymale Mécanismes Effet savon Altération de la couche lipidique évaporation Apparition d une sécheresse oculaire Fragilisation de la surface oculaire 17
Toxicité tissulaire Mécanismes Stabilité du film lacrymal Diminution du nombre de cellules à mucus et altération des microvillosités épithéliales 18
Diminution du nombre de cellules à mucus : empreintes conjonctivales Après instillation d un collyre conservé Densité normale de cellules à mucus Photos Professeur Christophe Baudouin Diminution du nombre de cellules à mucus 19
Toxicité tissulaire Mécanismes Altération de l intégrité de la barrière épithéliale par rupture des jonctions intercellulaires perméabilité barrière épithéliale 20
Altération de la barrière épithéliale Evaluation de la perméabilité cornéenne 40 patients souffrant de sécheresse oculaire 20 patients traités par substitut lacrymal conservé 1,5 1 0,5 1,08 1,31 1,5 20 patients traités par des substitut lacrymal sans conservateur 1,16 + 21% 1-37% 0,5 0,73 0 D0 6 semaines Augmentation de la perméabilité cornéenne 0 D0 6 semaines Diminution de la perméabilité cornéenne Göbbels M, Spitznas M. Corneal epithelial permeability of dry eyes before and after treatment with artificial tears. Ophthalmology. 1992; 99( 6):873 8. 21
Toxicité sur la Surface Oculaire Mécanismes Effet Pro-Inflammatoire Inflammation de la surface oculaire 22
Effets délétères des conservateurs Manifestations cliniques Manifestations allergiques Sécheresse oculaire Irritation cornéo-conjonctivale Manifestations inflammatoires 23
Manifestations allergiques Eczéma Blépharites 24
Irritation cornéo-conjonctivale Hyperhémie conjonctivale Kératite Ponctuée Superficielle Follicules 25
Irritation cornéo-conjonctivale Kératite toxique en regard de la rivière lacrymale Irritation de la conjonctive en nasal inférieur Photos : Professeur Christophe Baudouin 26
Effets délétères des conservateurs Etudes in vitro et in vivo
In vitro : cultures de cellules Effet détergent Nécrose, apoptose Stress oxydant Inflammation (HLA-DR) (IL-6 ; IL-8) Cellules épithéliales de la cornée Cellules épithéliales de la conjonctive Kératocytes Cellules endothéliales de la cornée Fibroblastes de la capsule de Tenon Cellules trabéculaires 28
Conservateurs et cornée Étude comparative sur la tolérance oculaire de timolol sans conservateur, de timolol conservé et de timolol LP conservé Furrer P, Berger J, Mayer JM, Gurny R. Etude comparative de la tolérance oculaire de 3 spécialités à base de timolol : influence du conservateur sur la tolérance oculaire. J Fr Ophtalmol 2001; 24 (1): 13-19
Méthodologie Étude sur cornée de Lapin 3 groupes Groupe 1 : OD Timolol AC (2/j) Groupe 2 : OD Timolol LP AC (1/j) Groupe 3 : OD Timolol SC (2/j) AC = avec conservateur SC = sans conservateur En microscopie confocale Prise de vue à J 0, J 14 et J 28 Test à la fluorescéine 30
Résultats 10,0% 7,5% 5,0% 2,5% Timolol SC Timolol LP AC Timolol AC 0,0% J0 J14 J28 31
2,06% Résultats : J28 Œil non traité J 0 (2,06% surface lésée) Pourcentage de surface lésée (fluo+) Microscopie confocale 3,40% 9,32% 12,22% Timolol SC J 28 (3,4% surface lésée) Timolol LP AC J 28 (9,32% surface lésée) Timolol AC J 28 (12,22% surface lésée) 32
Tolérance des collyres antiglaucomateux Enquête TAG Europe Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, Manni G, Figueiredo A, Zeyen T. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol 2007; 17: 341-9
Enquête TAG Europe T Zeyen C Baudouin PJ Pisella G Manni A Figueiredo Objectif Comparer, chez des patients glaucomateux, traités par collyres avec ou sans conservateur, la prévalence des effets secondaires oculaires en termes de signes et symptômes Enquête épidémiologique multicentrique internationale Belgique, Italie, Portugal, France Plus de 9000 patients inclus Pratique de ville juin 1997 décembre 2003 34
Enquête TAG Europe J0 : inclusion J67 : visite optionnelle de contrôle Tolérance locale pendant et après instillation Questionnaire Patient (symptômes) Examen ophtalmologique (signes) Conjonctive Cornée (KPS) Paupières 35
Enquête TAG Europe : J0 Fréquence des symptômes divisée par 2 à 3 dans le groupe sans conservateur Douleur et inconfort 18,5% 47,6% Sensation de corps étranger 14,8% 41,9% Brûlures ou picotements 19,6% 47,5% Sensation de sécheresse 16,0% 34,9% Larmoiement 12,4% 27,3% n = 9240 Démangeaisons palpébrales 9,4% 23,8% Sans Conser vateur Conser vé p<0,0001 pour tous les critères test du Χ² 36
Enquête TAG Europe : J0 Fréquence des signes objectifs divisée par 2 à 3 dans le groupe sans conservateur Hyperhémie conjonctivale 20,5% 53,0% Follicules 6,9% 21,2% Coloration en nasal 3,8% 12,5% Kératite Blépharite antérieure 8,9% 6,8% 22,2% 25,6% n = 9240 Blépharite postérieure Eczéma 2,9% 8,3% 1,8% 9,1% Sans Conser vateur Conser vé p<0,0001 pour tous les critères test du Χ² 37
Enquête TAG Europe Résultats J67
Enquête TAG Europe : résultats Première visite J0 Moyenne : 67 jours Seconde visite J67 Collyres conservés Collyres sans conservateur Diminution du nombre de collyres conservés Collyres conservés Groupe P-PF n = 3149 Groupe P-DP n = 981 Groupe P-P n = 857 Collyres sans conservateur Collyres sans conservateur Collyres conservés Groupe PF-PF n = 678 Groupe PF-P n = 29 39
Groupe P-PF La suppression des conservateurs entraîne une amélioration de la tolérance locale subjective en 2 mois Diminution significative des symptômes à J67 n = 3149 Démangeaisons palpébrales 5,4% 27,0% J67 J0 Larmoiement 10,1% 31,1% Sensation de sécheresse 11,2% 43,2% Brûlure ou picotement Sensation de corps étranger Douleur et inconfort à l'instillation 9,0% 9,4% 7,8% 49,4% 53,8% 52,4% p<0,0001 pour tous les critères, test du Χ² 40
Groupe P-PF La suppression des conservateurs entraîne une amélioration de la tolérance locale objective en 2 mois Hyper hémie conjonctivale Diminution significative des signes cliniques à J67 16,0% 64,4% n = 3149 J67 J0 Follicules Coloration en nasal 5,3% 2,5% 13,7% 21,1% KPS Bléphar ite antérieur e Bléphar ite postérieur e 5,7% 8,7% 2,8% 9,1% 29,0% 26,4% Eczéma 2,9% 11,0% p<0,0001 pour tous les critères, test du Χ² 41
Enquête TAG : synthèse La tolérance locale (subjective et objective) des collyres anti-glaucomateux est médiocre La tolérance locale des collyres sans conservateur est significativement meilleure que celle des collyres conservés le passage de collyres conservés à des collyres sans conservateur améliore significativement la tolérance locale la diminution du nombre de collyres conservés améliore significativement la tolérance locale L utilisation de collyres sans conservateur améliore significativement la tolérance 42
Conclusion L utilisation des conservateurs a permis d énormes progrès en terme de sécurité Effets délétères sur l œil Répercussion sur l observance Répercussion sur la qualité de vie Aujourd hui Formes unidose Flacon multidose sans conservateur Avenir Sans conservateur 43