Actualités thérapeutiques dans le VHC : les recommandations de l AFEF Vendredi 8 et samedi 9 avril 2011 à Paris Des journées scientifiques pour accompagner l arrivée des nouvelles molécules qui vont modifier l approche de la prise en charge thérapeutique : le passage de la bithérapie à la trithérapie.
CONDUITE A TENIR DEVANT UNE ERUPTION CUTANEE SURVENANT AU COURS DU TRAITEMENT PART LE TELAPREVIR
Objectif : Comment prendre en charge les effets secondaires dermatologiques pour qu'ils ne soient pas forcement un obstacle à la poursuite du traitement
EFFETS SECONDAIRES CUTANES LIES A L INTERFERON
Manifestations cutanées induites par l Interferon fréquence : 10% réactions aux points d injection :75% (nécroses rares < à4%) érythème, séchresse cutanée, prurit :6 à 9% troubles des phanères :modifications de la structure, alopécie lichen plan psoriasis vitiligo granulomes et sarcoidose J hepatol 1996 24 38-47
Manifestations cutanées induites par la Ribavirine dermatite eczématiforme fréquence : 28% apparition : 1er mois = 50% des cas siège : tronc, extrémités, zones de friction (nuque) à distance des sites d injection de l INF` érythème et xérose généralisée prurit diffus généralisé : > à 23% lésions eczématiformes: craquelées aggravation : la dermatite eczématiforme diffuse prurigo, multiples excoriations mal limitées lésions érythémato vésiculeuses
Manifestations cutanées induites par la Ribavirine dermatite eczématiforme Non spécifique, très subjective Compatible avec la poursuite de la Ribavirine TT symptomatique : éducation du patient +++ Dermocorticoides : intermittents le plus souvent topique classe III Emollients : quotidiens : 15g/j réduisent l utilisation des corticoides Antihistaminiques Guérison à l arrêt du TT : 67% NON réponse au TT symptomatique : avis dermatologique
Autres manifestations cutanées induites par la Ribavirine Syndrome de Stevens-Johnson éruptions lichénoides pigmentations
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir données: 3000 patients essais : phases 2 et 3 fréquence : 54 % 2 aspects: Dermatite eczématiforme SCAR : «severe cutaneous adverse reactions»
Incidence of Rash Events:* Placebo-Controlled Phase 2 and 3 Studies 100 During telaprevir phase, by 4 week periods 100 During overall phase, by 12 week periods 90 90 80 80 70 70 Patients (%) 60 50 40 Patients (%) 60 50 40 30 30 20 20 10 10 0 1 4 5 8 9 12 1 4 5 8 9 12 0 1 12 13 24 25 36 37 48 1 12 13 24 25 36 37 48 T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR *Reported within a special search category Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
Eruption au Telaprevir Données phases 2 et 3 Incidence of rash (%) 100 80 60 40 20 0 55 Telaprevir arms 33 Control arms Incidence of rash (%) >90% léger ou modéré Aspects Plus de 90% : intensité légères à modérés Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC Aggravation peu fréquente (<10%) Début des lésions 50% des cas les 4 premières semaines Possibilité de survenue toute la durée du TT
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir dermatite eczématiforme 90% : présentation homogène 70% érythème et xérose généralisée prurit diffus généralisé lésions eczématiformes: craquelées 20% eczéma diffus mal limité prurigo, multiples excoriations lésions érythémato vésiculeuses Histologie : spongiose, infiltrat lymphocytaire, oédème
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir dermatite eczématiforme survenue: 22 jours après le début du TT (médiane) durée: 44 jours (médiane) aggravation: rare SC atteinte < à 30% 90% des cas particularités : Présentation = INF et Ribavirine Fréquence = 55% : très élevée / toxidermie Sévérité > à INF, Riba : 7% grade 3 Arret = 7% Durée = longue / toxidermie` Eczéma ou toxidermie vraie?
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction Collective term for severe drug-related skin conditions that can be associated with significant morbidity 3 SJS 1 cas 11 S après l arrêt du TT) DRESS 11 cases of suspected (0.4%), 3 cas confirmation histologique DRESS also called drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS); SJS and TEN may be considered as variants of single disorder Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272 85; Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203 9
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions Ensemble de manifestations regroupant 1- DRESS syndrome : Drug Reaction Eosinophiles Systémic Symptoms 11 cas (0,4%), 0 décès 2- Stevens Johnson Syndrome : 3 cas, 0 décès nécrose épidermique SC < à 10% (Lyell > à 10%)
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions DRESS Syndrome éruption érythèmateuse extension progressive SC > 50% possibilités de bulles et vésicules oédème facial atteinte organique : foie, reins, poumons Ganglions, T, altération de l état général Biologie:hyperéosinophilie, s inflammatoire Survenue : entre S6 et S10 Suspicion: progression de l éruption,t, GG >2 sites Histologie : pas d eczema, infiltrat lymphocytaire, atypies cellulaires
Manifestations cutanées induites par le Télaprevir SCAR Severe Cutaneous Adverse Reactions Stevens Johnson Syndrome éruption cutanéo muqueuse bulles, érosions décollements cutanéo muqueux T et signes généraux
Éruption pendant le traitement au Télaprevir phases 2 et 3 Pooled placebo-controlled Phase 2 and 3 studiest12/pr (N=1346) Proportion (%) of patients with: Incidence of rash during telaprevir/placebo treatment period: Telaprevir/PR vs Placebo/PR Severity Mild Grade 1 Moderate Grade 2 Severe Grade 3/4 55 vs 33 37 14 5 Permanent stop of telaprevir 6 The median time to onset of the first rash event during the telaprevir treatment phase in the T12/PR group of the pooled placebo-controlled Phase 2/3 studies was 25 days (range 1 350 days)
Phases 2 et 3: arrêt du traitement Telaprevir seul Ensemble des TT Discontinuations (%) 100 80 60 40 20 0 6 Telaprevir arms 0 Control arms Discontinuations (%) Amélioration après arrêt du Télaprévir Disparition lente plusieurs semaines Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
CONDUITE PRATIQUE NE PAS PERDRE LES CHANCES D UNE GUERISON NE PAS PRENDRE DE RISQUES
Estimation de la surface corporelle atteinte 9% 9% 1% DEVANT 18% DOS 18% 9% 18% 18% Adulte Surface corporelle bras 9% tête 9% cou 1% membre inf 18% face ant tronc 18% face post tronc 18% Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101 3
Conduite à tenir devant une éruption apprécier Etendue : % SC Caractéristiques : homogénéité érythème hétérogénéité papules vésicules ulcérations purpura Evolution: stabilité ou progression Signes associés: GG, T, état général Biologie: NFS, LDH, ALAT
Gravité de l éruption cutanée Grade 1 (léger): (37%) éruption localisée et ou éruption peu étendue, avec ou sans prurit Grade 2 (modéré): (14%) éruption diffuse atteignant jusqu à 50% SC + ou - desquamation, prurit, ou atteinte muqueuse pas d ulcération Grade 3 (sévère): (5%)SCatteinte > à 5O% et/ou1 critère : présence de vésicules ulcérations muqueuse superficielle décollement épidermique lésions atypiques purpura infiltré Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
Suspicion de DRESS Eruption tardive (6 10 semaines) Fièvre prolongée Oedème facial Ganglions Dyspnée Que faire? Recherche d anomalies Biologiques Hyper-eosinophilie Lymphocytes atypiques Augmentation ALAT, créatinine Suspiction de DRESS: Arrêt de tout traitement Hospitalisation
Suspicion : SJS / Lyell Survenue S1-8 après le début du traitment Fièvre Symptome muqueux (douleurs, brulures, érosions) Eruption diffuse: Douleurs sans prurit, vesicules, signe de Nikolski Evolution rapide Que faire? Arrêt de tous les traitements Hospitalisation spécialisée TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome
Indication de l arrêt du Telaprévir L arrêt du TELAPREVIR est définitif Grade 1 Telaprevir : pas d interruption Eruption Grade 2 Grade 3 SJS 0/Lyell 0/ DRESS 0/ PEA 0 Telaprevir : pas d interruption sauf si extension progressive (consultation dermato) Arrêt du telaprevir en premier absence d améliortation 7 jours après l arrêt ou aggravation : arrêt de la Ribavirine Arrêt immediat du Telaprevir absence d améliortation 7 jours après l arrêt ou aggravation : arrêt de la Ribavirine SCARs SJS /Lyell / DRESS / PEA Arrêt de tout le traitement Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
Prise en charge des grades 1 et 2 Grade 1 Interruption du Telaprevir généralement non necessaire éruption Grade 2 Interruption du Telaprevir généralement non necessaire Interuption du Telaprevir: si extention (consultation dermato) J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavérine Traitement de l éruption légère ou modérée: suivi rapproché Dermo-corticoïdes antihistaminiques éventuellement Pas d exposition solaire ni à la chaleur Emollients, et vêtements souples En cas de corticothérapie per OS: Stopper tous les traitements Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
Dermocorticoïdes ou Corticoïdes topiques cutanés d activité modérée Tridesonit (crème) Locapred (crème) Epitopic 0,02% (crème, pommade) d activité forte Diprosone (crème, pommade, lotion) Efficort (crème) Flixovate (crème, pommade) Nerisone (crème, pommade) Locoïd (crème,lotion, pommade,emulsion) Betneval crème,pommade,lotion) d activité très forte Dermoval (crème,gel) Diprolene (crème, pommade) Clobex (shampoing)
Prise en charge du grade 3 et SCAR Grade 3 (Severe): éruption difffuse >50% SC; OU association à: Vesicules Ulceration muqueuse Décollement Epidermique Lésions atypiques Purpura infiltré éruption Grade 3 Non SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Telaprevir: arrêt immédiat J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavérine SCARs SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Arrêt définitif de tous les traitements Absence de réintroduction du TELAPREVIR Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01