PRISE EN CHARGE DE L HEPATITE CHRONIQUE C EN 2009

PRISE EN CHARGE DE L HEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANE DR MAHIOU PR NAKMOUCHE

Evolution du traitement de hépatite c Découverte du génome de l HVC 1989 1989 1989

Evolution du traitement de hépatite c Découverte du genome de l HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise réponse RVS<20% 1993 2002

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de l HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise reponse RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf, amélioration des résultats RVS~40 % 1998 2002

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de l HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise reponse RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf, amelioration des resultats Peg-IFN mono une dose par semaine RVS~40 % RVS~40 % 2000 2002

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de L HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise reponse RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf, amélioration des résultats Peg-IFN mono une dose par semaine Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard RVS~40 % RVS~40 % 55% 2002

RVP (%) Génotype 2 ou 3 Réponse virologique prolongée 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 84% 81% 79% 80% n=96 n=144 n=99 n=153 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 24 semaines 48 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

RVP (%) Génotype 1 - Charge virale forte RVP 50 40 30 20 16% 26% 36% 47% 10 0 n=50 n=47 n=190 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 n=186 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 24 semaines 48 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

RVP (%) Génotype 1 - Charge virale faible RVP 70 60 50 40 30 20 10 0 41% 52% 55% 65% n=51 n=71 n=60 n=85 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 24 semaines 48 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

Interféron pegylé et ribavirine

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise reponse RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf, amelioration des resultats Peg-IFN mono une dose par semaine RVS~40 % RVS~40 % Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard Optimisation therapeutique 2002 2009

Optimisation thérapeutique L observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Principe du traitement 80% / 80% / 80% Le but du traitement est de donner 80% de la dose d inf pégyle associé a 8o % de la dose de ribavirine pdt 8o% de la durée de la thérapie McHutchinson JG, Manns M, Patel K et al. Adherence to combination therapy enhances sustained in genotype1-infected wich chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1061-1069

Interféron pégylé-a2b + ribavirine RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses L observance Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l adhérence Interféron pégylé-a2a + ribavirine RVP selon la dose de ribavirine dans les 12 premières semaines 70 60 50 40 30 63 52 70 60 50 40 30 66 57 45 p=0.01 20 20 10 0 > 80% < 80% RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1 Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002 10 0 >97% 80-97% 60-80% <60% Reddy et al. EASL 2005 0

Optimisation thérapeutique L observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Facteurs de mauvaise réponse Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement Alcool Stop Surpoids Amaigrissement Insulino-résistance Traitement? Surcharge en fer Phlébotomies Psychologiques Anticiper Liées au traitement : A prendre en charge pendant le traitement Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres 7-015-B-50 Traitement de l hépatite C 2008 Elsevier Masson SAS

Rechutes (%) RVS (%) ITT Gestion des effets secondaires 26 G1 G2 G3 Étude prospective randomisée n = 146 0 ARN-VHC+, génotype 1 naïfs PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO 12 24 48 72 Érythropoïétine et hépatite C Semaines 60 40 20 0 60 40 20 0 * p < 0,05 versus G1 et G2 29 19 * p < 0,05 versus G1 et G2 49 * G1 G2 G3 36 40 8 * G1 G2 G3 AASLD 2005 D après M. Schiffman et al., Richmond, États-Unis, abstract 55 actualisé

Eltrombopag : correction des thrombopénies associées aux hépatites chroniques C Étude randomisée en double aveugle (sous-groupe) Patients avec hépatite C et plaquettes < 50 000/mm 3 (n = 26) Taux médian de plaquettes Plaquettes > 100 000/mm 3 (x 1 000/mm 3 ) (% patients à 4 semaines) 250 200 Placebo (n = 6) Eltrombopag 30 mg (n = 5) Eltrombopag 50 mg (n = 7) Eltrombopag 75 mg (n = 8) % 100 80 71 88 150 60 100 40 40 50 20 0 1 8 15 22 28 0 0 Placebo Eltrombopag 30 mg Eltrombopag 50 mg Eltrombopag 75 mg Jours AASLD 2007 Afdhal NH, Etats-Unis, Abstract 42

Neutropénie : si PNN < 750 : laisser le PEG pleine dose mais surveillance NFS régulière Si PNN < 500 : diminution ou arrêt du PEG ou G-CSF: surveillance NFS - Neupogen (300 ou 480 ug) ou Granocyte (13,4 MUI ou 33,6 MUI) 1 injection SC entre J-2 et J0 de celle du PEG-IFN ++ - Neulasta (Neupogen pegylé) : 1 injection SC toutes les 2 semaines Gastroenterology2002;123:141-51 Antivir Ther2005;10:769-76

Manifestations psychiatriques au cours du traitement : dépression Réponse au traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine Réponse = amélioration des scores de dépression Non répondeurs : 14_20% Répondeurs : 80-86% Schaefer M et al. J Hepatol. 2005;42:793-798 Kraus MR et al. Aliment Pharmacol 2002;16:1091-9

Optimisation thérapeutique L observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Clin Liver Dis 12 (2008) 487 505

14 Adaptation de la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement chez les patients de génotype 1 ou 4 (1) Étude prospective randomisée en partie contrôlée d adaptation de dose et durée en fonction de la réponse à S4 et S12 : 551 patients naïfs de traitement génotype 1 ou 4 J0 S4 S12 S24 S48 S72 S96 Bras OUI Pegasys 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j Suivi A (n = 150) Pegasys 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200mg/j Pegasys 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j OUI Pegasys 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j Suivi Pegasys 180 µg/sem. (48 sem.) puis 135 µg (24 sem.) + RBV 1 000-1 200 mg/j Suivi B C (n = 139) (n = 150) NON NON Pegasys 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j Suivi D (n = 78) ARN VHC < 50 UI/ml ARN VHC < 50 UI/ml ou diminution > 2 log AASLD 2008 Ferenci P, Autriche, Abstract 116 actualisé

Patients (%) Patients (%) 15 80 60 Réponse virologique (ITT) 77 73,3 58,6 51,1 50 40 30 Taux de rechute chez les patients ayant une RVP 33,6 (IC 95 : 24,8-43,4) p < 0,025 40 20 0 Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150) 48 semaines 72 semaines Réponse fin de traitement 20 10 0 RVS 18,5 (IC 95 : 11,9-27,6) 36/107 20/108 Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150) 48 semaines 72 semaines ASLD 2008 Ferenci P, Autriche, AbstracAt 116 actualisé

Prolongation de la durée du traitement, génotype 1 répondeurs lents

Proposition d un algorithme de traitement par PEG-IFNa-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP Malades génotype 1 PEG-IFNa-2a + RBV Semaine 4 RVR Sans RVR Traitement 24 sem. si CV initiale basse Tous les autres cas traitement de 48 sem. Semaine 12 RVP complète RVP partielle Sans RVP Traitement 48 sem. Traitement 72 sem. Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer AASLD 2007 Marcellin P, France, Abstract 1308

Génotype 2/3 Génotype 2 Génotype 3 ARN HVC S4(-) <400000ui/ml ARN HVC(+) >400000ui/ml ARNHCV(-) Fibrose <F3 ARN pretrt<800000ui/ml Cas Contraire Trt 16S trt24s Trt 16s 48 s Traitement a la carte, couzigou, 2006

Optimisation thérapeutique L observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Le traitement des non répondeurs Réponses virologiques Suboptimales PegIFN/RBV Réponse nulle Réponse partielle Breakthrough Weeks Récidive 2 log 10 decline Limit of detection 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Clin Liver Dis 12 (2008) 487 505

Analyse de la non réponse Non réponse au traitement anciens Non réponse au traitement optimal actuel INF monothérapie INF+Ribavirine INF PEG+ribavirine Faux non répondeurs Vrai non répondeurs -Insuffisance therapeutique : Dose, durée, observance -manque de gestion des effets secondaires Resistance virologique 7-015-B-50 Traitement de l hépatite C 2008 Elsevier Masson SAS

Quand retraiter? Élément primordial, le degré de sévérité de la maladie Fibrose minime Fibrose sévère Evaluer bénéfice /risque Surveillance Faible risque : Infection récente Alcoolisme =0 Alat:nl Sexe féminin Haut risque: Infection ancienne Alcoolisme

Comment retraiter? Augmenter la dose d IFN-PEG Augmenter la durée du traitement Augmenter la dose et la durée du traitement Ajuster la dose de RBV au poids COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Retraitement Retraite a dose standard étude HALT C N=604 non répondeurs Retraitement, inf peg alfa-2a 180μg/kg/sem et ribavirine 1-1,2 g/j ARN VHC a S20(-) Trt 48 s RVS :18% Trt initial monothérapie RVS :28% Trt initial Bithérapie RVS :12% Génotype 2:65% Génotype 3:54% Génotype 1:11% Facteurs de Mauvaise réponse RVS:6% COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Prolongement de la durée du traitement Génotype 1 : 48 ou 72 semaines Etude randomisée multicentrique - 517 patients VHC + Peg IFNa 2a 180 mg/1sem + RBV 800 mg/j - 326 patients PCR + à S4 (48 versus 72 semaines de traitement 70 60 50 40 30 20 10 0 61 32 48sem (n = 165) Réponse virologique P = 0.04 P < 0.001 100 52 45 72sem (n=161) fin de traitement fin de suivi 80 60 40 20 Arrêt du traitement 0 61 48sem (n =149) Réponse virologique prolongée 44 72sem (n=142) 50 40 35,8 30 20 10 61 32 6,8 17 20,4 0 Avant S24 JM Sanchez-Tapias et al. Hepatogastrology 2004 ; 40 : Abstract 126

Non réponse par «résistance virologique» Augmentation des doses et de la durée Etude Repeat N = 430 patients Groupe A Groupe B 360 µg PEG-IFNα2a 180 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg 360 µg PEG-IFNα2a 180 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg Suivi Suivi N = 426 patients Groupe C Groupe D PEG-IFNα2a 180 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg PEG-IFNα2a 180 µg plus Ribavirin 1000/1200 mg Suivi Suivi 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Marcellin EASL 2006 Abstract 11, 575 et 583

Bithérapie pégylé + Optimisation thérapeutique Guérison de 66%des patients

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines SVR <20% 3x/semaine mauvaise reponse RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf, amelioration des resultats Peg-IFN mono une dose par semaine RVS~40 % RVS~40 % Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard Optimisation therapeutique Nouvelles thérapeutiques 2002 2009

ALBINTERFERON: C EST DE L INTERFERON alpha 2 b lie a de l albumine, avec une longue demi vie de 141h, ce qui réduit le nombre d injection a /14 jours INTERFERON CONSENSUS :ALFACON1, c est un INF de synthèse, possède une homologie de 89% avec INF alpha et de 30% de INF ß, et 60 % avec INF oméga. INTERFERON OMEGA :est un interféron de type 1, avec une homologie structurale de 70% avec INF alpha, il est entièrement glycosylé et possède une forte activité anti HCV LACTERON, interféron recombinant Maxy -alpha (R7025/RO5014583, pegamax) Oral interféron (belerofon) 7-015-B-50 Traitement de l hépatite C 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

n = 118 Albinterféron α-2b + ribavirine chez les patients naïfs infectés par un génotype 1 Groupe A Traitement Alb-IFN, 900 µg Q2W + RBV* Données disponibles 458 patients n = 110 n = 116 Groupe B Groupe C Alb-IFN, 1200 µg Q2W + RBV* Alb-IFN, 900 µg Q4W + RBV* n = 114 Groupe D PEG-IFN α-2a, 180 µg Q1W + RBV* S0 S12 S24 S48 Semaine 12 du suivi (SVR12) S72 Groupe A* Groupe B* Groupe C* Groupe D* % ARN VHC < 10 IU/ml S4 25 34 18 26 S12 70 75 53 66 S48 73 80 70 78 RVS 12 s (ITT) 59,3 55,5 52,6 54,4 Si > 80 % adhérence 73,8 72 67,5 63 Effets secondaires sévères 31,4 40,9 29,3 27,2 Arrêts de traitement 24,6 31,8 25,0 15,8 * RBV = 1 000 1 200 mg/jour La qualité de vie est supérieure sous albinterféron que sous PEG-IFN L albinterféron est au moins aussi efficace que le PEG-IFN à la dose de 1 200 µg toutes les 2 semaines EASL 2007 Zeuzem S - Francfort, Allemagne, Abstract 779

La taribavirine (anciennement appelé viramidine ) c est une prodrogue de la ribavirine, avec moins d effet secondaire, en rapport avec sa charge positive du groupe carboxyamidine, elle n est pas transportée dans le globule rouge, ne s y accumule pas, ce qui n entraine pas d anémie La levovirine: est un analogue lévogyre de la ribavirine qui n est pas phosphorylé, n entraine pas d anémie hémolytique 7-015-B-50 Traitement de l hépatite C 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

Résultats de la taribavirine

Télaprévir : étude européenne PROVE2 - Résultats finaux

Avenir plus lointain Clin Liver Dis 12 (2008) 675 692

Demain :les combinaisons Inhibiteurs Spécifiques Interférons Ribavirine et alternatives Immunothérapies Puissance Rapidité Absence de résistance

L avenir ; l association des 3 thérapies Demain Aujourd hui Inhibiteurs spécifiques + + Interférons Ribavirine et analogues Guérison pour plus de 80% des patients

L avenir a plus long terme APRES DEMAIN INHIBITEUR DE LA PROTEASE INHIBITEUR DE LA POLYMERASE + + INHIBITEURS D ENTRÉE GUERISON POUR TOUS?

Conclusion Les progrès ont été majeurs dans le traitement du VHC Plus de la ½ des patients sont guéris Pour l autre ½, se dessinent des stratégies d optimisation en attendant les nouvelles molécules antivirales