Plaidoyer pour l utilisation des Taxanes dans les Cancers Gastriques

Plaidoyer pour l utilisation des Taxanes dans les Cancers Gastriques Cancérologie Digestive-ONCARMOR St Brieuc 07/11/2014 Philippe ROUGIER Sce HGE-Oncologie Digestive HEGP, 75015 PARIS Philippe.rougier@egp.aphp.fr En 2014, en France une question reste ouverte: quel protocole de chimiothérapie utiliser dans les cancers gastriques avancés? Il n y a pas de vrai standard international +++ Une dominante d association de 5FU + sel de P Une évolution vers des protocoles mieux acceptés 5FU oraux vs 5FU iv? Oxaliplatine (EOX, FOLFOX) vs Cis-platine (CDDP)? Une utilisation solitaire en France du FOLFIRI La place des taxanes en 1 ère - 2 ème l. est mal définie 1

les taxanes des produits qui font peur! L'If: plante toxique et médicament anticancéreux Toxicité des feuilles et de l écorce connue depuis l'antiquité. Pour les grecs anciens «dormir sous un if était mortel» Les gaulois enduisaient les pointes de leurs flèches de sa sève. 1856: isolement d un mélange d'alcaloïdes nommé taxine de l'if d'europe (Taxus baccata) responsable de la toxicité de l'if. # 1960: vaste programme NCI d analyse et d étude des propriétés anticancéreuses de plantes du monde entier. # 1970, Wani, Wall et Taylor isolent le paclitaxel de l'écorce de l'if 100mg/kg 12000 arbres => 2 kilos de paclitaxel (essais cliniques). 2 espèces d if : le Taxus brevifolia (if américain), le Taxus baccata (if européen). #1970, mécanisme d'action élucidé: inhibition la dépolymérisation du fuseau. Ph Rougier 04-2011 Le docétaxel (Taxoter R ) une aventure française! L'If, de la plante toxique au médicament anticancéreux 1980 : Découverte du docétaxel (Collaboration CNRS/Rhône-Poulenc) 1986 : 1er tests précliniques sur le docétaxel. 1990: 1er essai clinique chez l'homme : 21/06/ 1990, 1er pt traité avec du docétaxel (femme atteinte d'un cancer de l'ovaire). Activité anti tumorale dans différents types de cancers. Juillet 1994 : enregistrement aux Etats-Unis et en Europe: traitement du cancer du sein et du poumon métastatiques. 1995 à 2007, 11 indications dans le traitement de 5 tumeurs majeures ont été enregistrées dans le monde dont les cancers gastriques. Pierre Potier considéré comme le découvreur du docétaxel Ph Rougier 04-2011 2

Ph Rougier 04-2011 Taxanes en monothérapie Docetaxel dans les cancers gastriques: 100mg/m²/3sem Phase II EORTC*: 189 pts, 33 C Gastriques 1 ère ligne Réponse OMS : 24% (8/33) ; 7,5mois Phase II ECOG**: Upper GI, 41 pts Réponse OMS: 17% (8%-30%) 7 RO /41 (2CR + 5 PR) Paclitaxel***: Upper GI: 250 mg/m²/24h/3 sem, Réponse OMS : 32%: 16/33 Toxicité: PNN, Nausées, vomts, alopécie, neuropathie, allergie, rétention hydrique => prémédication (corticoides, diphenhydramine, cimétidine ) => Taxanes efficaces sur les k gastriques # RO 20% > Combinaisons mais P avant Docét. = antagonisme *Verweij J et al, Eur J Cancer 1995; 31A; suppl 4: S21-4 ; Rougier P: Anticancer Drugs, 1995 ; 6 suppl 4: 25-9 ** Einzig AL et al, Med Oncol 1996 ; 13:87-93 ; *** Ajani JA et al: Sem Oncol 1996 ; 23: (5suppl 12): 55-8, L essai qui a démontré l intérêt du Docétaxel dans les k gastriques Tax 325: essai de phase III international Metastatic Gastric Adenocarcinoma PS 0-2 N= 457 R Objectif I : Survie Objectifs II : RR, TTP, tolerance A: B: TCF CF Docétaxel75 mg/m 2 J1 CDDP 75 mg/m2 J1 5FU 750 mg/m2 PC J1 à J5 / 3 sem CDDP 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2 PC J1 à J5 / 4 sem Resultats regimes n RO TTP (m) SG (m) TCF CF 221/227 224/230 37% 0.01 25% 5.6 0.0004 3.7 9.2 0.02 8.6 Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7 3

Tax 325 trial => des Résultats sur la survie positifs: HR#1,3 au prix d une toxicité importante Tolerance DCF vs CF N= 457 pts Tox grade 3-4 TCF: Non hematol: 81% Hematol: 82% 30% febrile neutropenia VS DCF => option thérapeutique chez les patients sélectionnés (EG gr 0-1, age <75) CF: Non hematol: 75% Hematol: 56% 13% febrile neutropenia Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7 DCF modifiés : schémas hebdomadaires apparemment efficaces & moins toxique? Docetaxel + cisplatine + 5FU iv ou oral hebdomadaire RR weekly TCF : 34% OS: 9.8m PFS: 4.1m Tox hemato Original DCF OR: 37% PFS: 5.6m OS: 9.2m gr 3/4: 14% RR: weekly TCF: 47% OS: 11.2m PFS: 5.9m Tox hemato gr 3/4: 10% 4

Protocoles pour améliorer la tolérance et l efficacité dans les K estomac M+: GATE phase I-II randomisé Docetaxel et Oxaliplatine : cytotoxiques efficaces 5FU : «ancien» mais toujours «efficace» Capécitabine : équivalent au 5FU (schémas ECF = ECX ; FP = XP) Phase II 1 ère ligne M+ ou LA N = 254 R TE : Docetaxel Oxa / 3sem TEX : Docetaxel Oxa Capé / 3sem TE (/ 3 sem.) : T : 75 mg/m 2 E : 130 mg/m 2 TEX (/ 3 sem.) : T : 50 mg/m 2 E : 100 mg/m 2 X : 625 mg/m 2 x 2/j TEF : Docetaxel Oxa 5FU / 2sem Equivalent de TFOX, FLOT TEF (/ 2 sem.): T : 50 mg/m 2 E : 85 mg/m 2 5FU : AF 400 mg/m 2 puis 5FU 2400 mg/m 2 46h Objectif principal : TTP E. Van Cutsem P Rougier et al., ASCO 2011, LBA 4018 GATE : population TE (n=79) TEF (n=89) TEX (n=86) Total (n=254) Median age, years 60 57 60 59 Male, % 65 69 74 69 KPS a,% 100 24 32 22 26 90 33 39 36 36 80 40 27 38 35 70 1 2 4 2 a One patient missing from the TE arm (n=78) T, docetaxel; E, oxaliplatin, F, fluorouracil; X, capecitabine 5

Estomac métastatique GATE - phase II : le TEF (ou TFOX) a le meilleur profile. TE TEX TEF n 78 82 88 RR 23% 25,6% 46,6% Tox G3/4 DC toxique 77% 5% 67% 13,4%! 61% 3,4% TTP (mois) 4,5 5,6 7,7 OS (mois) 9 11,3 14,6 TEF: Meilleurs survie et réponse Meilleure tolérance Le 5FU oral ne peut pas substituer systématiquement le 5FU IV L association Docetaxel Oxaliplatine 5FU est efficace (ph II) et mérite d être evalué en phase III E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018 Resultats de GATE : Survie globale (OS)* OS: TE: 9.0 mois vs TEF: 14.6 mois vs TEX: 11.3 mois => TEF: profil d efficacité et de tolérance meilleur que TE et TEX => Comparaison avec FOLFOX - Meilleure survie sans progression (PFS) 7.7 mths - Meilleure survie globale (OS) 14.6 mths DCF PFS: 5.6m OR: 37% OS: 9.2m FN: 30% Ph Rougier 02-2014 Rougier 04-2011 6

No. of patients, (%) GATE: effets secondaires TE (n=78) TEF (n=88) All Grade 3/4 All Grade 3/4 All TEX (n=82) Grade 3/4 Fatigue 52 (67) 19 (24) 62 (70) 12 (14) 54 (66) 20 (24) Sensory neuropathy 47 (60) 11 (14) 63 (72) 15 (17) 54 (66) 8 (10) Diarrhea 48 (62) 15 (19) 59 (67) 10 (11) 54 (66) 6 (7) Febrile neutropenia 11 (14) 2 (2) 7 (9) Anorexia 32 (41) 4 (5) 36 (41) 3 (3) 38 (46) 8 (10) Thrombosis/thromboembolism 6 (8) 4 (5) 4 (5) 4 (5) 5 (6) 4 (5) Hand foot 7 (9) 2 (3) 10 (11) 2 (2) 21 (26) 6 (7) Abdominal pain 25 (32) 4 (5) 19 (22) 4 (5) 20 (24) 2 (2) Vomiting 37 (47) 4 (5) 31 (35) 3 (3) 33 (40) 3 (4) Neutrophils 2 (3) 2 (3) 7 (8) 5 (6) 1 (1) 1 (1) Constitutional symptoms 5 (6) 4 (5) 3 (3) 1 (1) 6 (7) 2 (2) Dehydration 5 (6) 4 (5) 0 0 4 (5) 1 (1) Assessed by NCI-CTCAE v3.0 T, docetaxel; E, oxaliplatin, F, fluorouracil; X, capecitabine Comparaison DCF avec les schémas modifiés de GATE Gr 3-4 neutrophils (%) Febrile neutropenia (%) TTP (median, months) OS (median, months) RR Fatigue Grade 3-4 DCF 65 29 5.6 9.2 37% CF 31 12 3.7 8.6 25% TE 70 14 4.5 8.9 23.1% 24 TEF 56 2 7.6 14.5 46.6% 14 (# 15% reduction vs DCF) (# 90% reduction vs DCF) (# 36% increase vs DCF) (# 60% increase vs DCF) TEX 64 9 5.5 11.3 25.6% 24 DCF and CF data in: Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006;24(31):4991-7. ; TE, TEF and TEX data: GATE Study 7

Comparison DCF with INDEX THERAPEUTIQUE modified schedules: GATE study Survie (médiane en mois) / risque de neutropénie fébrile (%) less more toxic efficient less efficient More Efficient / DCF more toxic more efficient More Toxcity / DCF less toxic less efficient less toxic more efficient less toxcity GATE: Conclusions Docetaxel + oxaliplatin + fluorouracil (FOLFOX) = TEF (TFOX) = profil d efficacité/tolérance favorable vs: Ph Rougier 02-2014 Rougier 04-2011 > docetaxel plus oxaliplatin (TE) > docetaxel plus oxaliplatin with capecitabine (TEX) > et DCF le 5FU garde sa place combiné à l Oxali et le docétaxel. une comparison avec FOLFOX6 et FOLFIRI voire EOX est nécessaire et est proposée (FFCD, GERCOR). Quid des autres études. FLOT etc 8

FLOT (# TEF ou TFOX) et FLO (# FOLFOX) phase III sujets agés > 65 ans L expérience du taxoter outre-rhin? Salha Al Batran de Munich Alternatives au DCF : avec l oxaliplatine? Original DCF OR: 37% PFS: 5.6m OS: 9.2m Docetaxel + OX + 5FU/iv Ann Oncol 2008 ; 19: 1882-7. Biweekly fluorouracil leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction a phase II trial of the AIO (Arbeitsgemainshaft Internistische Onkologie). Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, Homann N, Rethwisch V, Probst S, Stoehlmacher J, Clemens MR, Mahlberg R, Fritz M, Seipelt G, Sievert M, Pauligk C, Atmaca A, Jäger E Nb=54 RR: 57.7% OS: 11.1m PFS: 5.2m Tox hemato gr 3/4: 48.1% 9

FLOT (# TEF ou TFOX) vs FLO (#FOLFOX) phase III sujets agés > 65 ans the feasibility of tri-drug chemotherapy combination in older adult patients with oesogastric cancer: a randomised trial of the AIO (FLOT65+) FLOT n=72 D 50mg/m 2 O 85mg/m 2 F 2600mg/m 2 (24h) + LV 200 mg/m² FLO n=71 O 85mg/m 2 F 2600mg/m 2 (24h) + LV 200 mg/m² Schéma RO SSP (mois) 48,6% P=0,016 Augmenée Ds ss groupes: 65-70ans & localt avancé SG (mois) Tox g 3-4 NS 81,9% 28,17% - - 38,6% FLOT = meilleur taux de réponse* sans dégradation de la qualité de vie** malgré un taux de complication supérieur Ph Rougier 04-2011 *Al Batran S et al ; E J C. 2013; 49: 835-42. **Kripp et al ; Gastric Cancer 2014 ; 1: 181-7. FLOT # TEF ou TFOX en néoadjuvant (sujets agés)? Feasibility of perioperative chemotherapy with infusional 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin with (FLOT) or without (FLO) docetaxel in elderly patients with locally advanced esophagogastric cancer S Lorenzen et al ; Br J Cancer. Feb 19, 2013; 108(3): 519 526 10

FLOT # TEF en néoadjuvant (sujets agés) Feasibility of perioperative chemotherapy with infusional 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin with (FLOT) or without (FLO) docetaxel in elderly patients with locally advanced esophagogastric cancer Kaplan Meier analysis of (A) progression-free survival and (B) (B) overall survival in the ITT population S Lorenzen et al ; Br J Cancer. Feb 19, 2013; 108(3): 519 526 FLOT # TEF ou TFOX et FLO # FOLFOX Feasibility of perioperative chemotherapy with infusional 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin with (FLOT) or without (FLO) docetaxel in elderly patients with locally advanced esophagogastric cancer Kaplan Meier analysis of (A) progression-free survival and (B) overall survival in patients treated with either FLO or FLOT regimen. L intérêt de la combinaison FLOT est retrouvé en survie sans progression mais non en survie brute chez les patients agés S Lorenzen et al ; Br J Cancer. Feb 19, 2013; 108(3): 519 526 11

FLOT => 17% de réponses pathologiques complètes (pcr) avec d excellentes survie Disease-free (A) and overall survival (B) measured from the date of resection and stratified by pathologic complete response (pcr) versus non-pathologic complete response (non-pcr). Event rates were compared using the log-rank test. FLO => 17% de pcr *Docetaxel + OX + 5FU/iv Impact of pathologic complete response on disease-free survival in patients with esophagogastric adenocarcinoma receiving preoperative docetaxel-based chemotherapy, S Lorenzen, P Thuss-Patience, S Al Batrn et al Ann, Oncol 2013 TEF (TFOX) et adénocarcinome à cellules indépendantes (ADCI) RO (%) SG médiane (mois) SSP médiane (mois) Selon forme Cardia/JOG n=17 64,7% 12 5 Fundus/corps/antre n=16 62,5% 12,1 6,5 Forme diffuse n= 8 75% 7,3 (2,8-27) 6,3 (2,1-11,4) Linites: -8 cas avec carcinose péritonéale -1 RC (Radio + histo) + 5 RP -4 ont bénéficié d une CHIP Phase II-III pour évaluer l efficacité du TEF dans les ADCI (def: >50% C indépendantes) inopérables/métastatiques Objectif I: RO, tolérance 12

FLOT, TEF et TFOX dans les cancers gastriques FLOT n=52 Al-batran 2008 Ph II TEF n=88 Van Cutsem, Rougier, 2011 Ph II TEF n=41 Pernot et al. Gastric cancer 2013 synthèse Schéma RO SSP (mois) D 50mg/m 2 O 85mg/m 2 F 2600mg/m 2 (24h) + LV 200 mg/m² D 50 mg/m² O 85 mg/m² F 2400 mg/m² (46h) + LV 400 mg/m² D 50 mg/m² O 85 mg/m² F 2400 mg/m² (46h) + LV 400 mg/m² SG (mois) Tox g 3-4 57,7% 5,2 11,1 Neutropénie 48,1% Diarrhée 14,8% Neuropathie 9,3% 46,6% 7,7 (TTP) 14,6 61% Neuropathie 17% 65,7% 6,3 12,1 Neutropénie 30% Neuropathie 12,5% = Combinaisons efficaces et mieux tolérées que le DCF qu il faut évaluer par rapport aux standards EOX, XP ou FOLFOX Docetaxel : autres combinaisons Avec lririnotecan Avec le S1 Ph Rougier 04-2011 13

Alternatives au DCF : avec le 5FU continu et l irinotecan? Docetaxel + irinotecan +/- 5FU/iv Original DCF OR: 37% PFS: 5.6m OS: 9.2m Nb= Iri: 42 ; FU: 43 Br J Cancer. 2012 ; 107: 435-41. Docetaxel combined with irinotecan or 5-fluorouracil in patients with advanced esophagogastric cancer a randomised phase II study. Roy A, Cunningham D, Hawkins R, Sörbye H, Adenis A, Barcello JR, et al. RR: 37.5% ; 33.3% OS: NS PFS: 4.2 ; 4.4m Tox hemato gr 3/4: 83% ; 70% Alternatives au DCF : avec l oxaliplatine et l irinotécan? Original DCF OR: 37% PFS: 5.6m OS: 9.2m Docetaxel + OX + irinotecan RR: 47.5% OS: 12.1m PFS: 6.3m Tox hemato gr 3/4 : 50% Nb=54 14

S-1 + Docetaxel vs S-1 Advanced Gastric Cancer (START Trial) Update 2012 Study Design Stratification: - Center - Measurable lesion (RECIST) R N=628 Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, RR, Safety Docetaxel 40 mg/m 2 on Day 1 S-1 80 mg/m 2 on Days 1 14 q 3 weeks S-1 80 mg/m 2 on Days 1 28 q 6 weeks Until disease progression Kazuhiro Yoshida, Masashi Fujii, Wasaburo Koizumi, Hoon Kyo Kim, Yeul Hong Kim, Masahiro Takeuchi, Toshifusa Nakajima, Japan Clinical Cancer Research Organization and Korean Cancer Study Group Inter-Group Study ; ESMO 2012 Ph Rougier 04-2011 START Trial, Update 2012: Overall Survival K. Yoshida, M Fujii et al ; Ph JCCRO. Rougier ASCO 04-2011 GI, 01-2013 15

START Trial, Update 2012: Response Rate : Measurable (N=480) Criteria:RECIST v1.0 Per Protocol set p=0.005 K. Yoshida, M Fujii et al ; Ph JCCRO. Rougier ASCO 04-2011 GI, 01-2013 Chimiothérapie Palliative: synthése In 2014: nous avons à notre disposition 3 types de regimes en Europe «les vieux» 5FU / antimetabolite Anthracyclins CisPlatinum FUP ECF (ECX) DCF mdcf TEF EOX FOLFOX FLO IF FOLFIRI «les modernes» Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan Beaucoup de régimes possibles sans protocole standard unique Des résultats très encourageants avec le docetaxel 16

Quid des taxanes en secondes ligne dans les cancers gastriques? Quel est le niveau de preuve de l efficacité des taxanes? Ph Chimiothérapie palliative de 2 de ligne? Peu d études jusqu en 2010 Hétérogeneité des protocoles Résultats contradictoires et Intérêt non prouvé 2 études = efficacité des 2 des lignes et plus Seuls 40 à 50% des patients recevront une 2de ligne FFCD-GERCOR-FNCLCC 03-07 Seuls 48% des patients ont reçu le FOLFIRI après ECX Seuls 39%des patients ont reçu ECX après le FOLFIRI 12/11/2014 17

Estomac métastatique: tt de 2 ème ligne : Irinotécan ou Docétaxel vs BSC Nb = 193 pts ; rando 2 / 3 ; 74% en 2de ligne ; 54% : PS 0 Chimio (paclitaxel or irinotecan) + BSC N = 128 BSC N = 65 CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004 Survie 5,1 mois 3,8 mois HR, 0.63; 95CI, 0.47 0.86; p = 0.004 Bénéfice pour tous les sous-groupes prédéfinis : âge, sexe, PS, nombre de lignes antérieures, nombre de sites méta, taux Hb, réponse à la chimio antérieure. Chimio. ultérieure, 3 ème ligne : 40% vs 22% p = 0,011 => Efficacité d une chimio. de 2 ème (et 3 ème ligne) dans le cancer gastrique validée (patients en bon EG traités par 5FU et Platine en 1 ère ligne) Thuss-Patience (EJC 2011) n : 40 ; Ueda S et al, (ASCO 2012 #LBA 4002) n : 223 => paclitaxel = irinotecan COUGAR 02 : Docetaxel en 2 ème ligne ADK œsophage, cardia, estomac. N = 168 Réfractaires à une 1 ère ligne 5FU / Platine (moins de 6 mois) IP OMS O/1/2 : 27, 57, 15% R A N = 84 B N = 84 Docetaxel 75mg/m 2 IV toutes les 3 sem. + BSC Evaluation : Toutes les 3 semaines x 18 semaines Best supportive Care (BSC) Puis toutes les 6 semaines Bras A : Médiane cycles reçus : 3 (23% ont reçu 6 cycles) Objectif I : Survie globale Objectif II : RO, TDP, Toxicité, QdV (QLQC30 - QLQ ST 022) H. Ford, et al., ASCO GI 2013, A 4023 18

COUGAR 02 : Docetaxel en 2 ème ligne Survie globale améliorée par le docetaxel 100 75 Amélioration de la survie globale : 5,2 vs 3,6 mois HR : 0,67 (IC 95% 0,49-0,92), p = 0,01 % Surviving 50 Docetaxel 25 BSC 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Months Taux de réponses (bras A) : RP : 7% + Stabilité : 46% => 53% de contrôle tumoral H. Ford, et al., ASCO GI 2013, A 4023 Rougier 04-2011 Et avec les thérapies ciblées? Apoptosis inhibition Proapoptotic Agents -anti Bcl2 (oblimersen) -MDM2 -ONYX-015 -Ad5CMV-p53 -Antagonistes Survitin -Anti-trai2 (AMG655) Inspired de Hanahan & Weinberg, Cell 2000 & JC Soria 2009 Angiogenesis Independence From Growth factors => Loss ef tumor Suppression Tt / Anti growth factors Signal transduction inhibitors - HER Family (HER2, EGFR ) -monoclonal Ab -TK inhibitors - HGF/Met (ALK4) - RAS/RAF/MEK - PI3K - IGF1 (CP751, 871) - Inhib. Farnesyl Transf. - Inhib PDGF et C-kit Anti-angiogenic Agents -Inhib VEGF -Ab: anti VEGF (beva, VEGF-TRAP ) -Oral anti VEGF (AZD2171, PTK/ZK, SU11248, BAY 43-9006, pazopanib, enzastaurine) -VAD: AS104, AVE 8062 Immortalisation Metastatic Potential Anti-invasion Agents -Inhib MMP (AG3340 ) -Chemokines & their receptors (modulators) -Inhib. Src (dasatinib, bosutinib ) 19

Docétaxel et thérapies ciblées? Pas d étude en première ligne Avec les anti HER2! Des études en seconde ligne avec des anti VEGFR2 et HER2 Estomac métastatique et Ramucimumab + chimio? Anti-VEGFR2 + Paclitaxel - phase III en 2 de ligne. RAINBOW: phase III randomisée Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie N = 655 Objectif principal : Survie globale R Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 js H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 20

RAINBOW : Survie globale Médianes de SG :RAM+PTX = 9,63 mois vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) Survie à un an 40% vs 30% 1.0 RAM + PTX Placebo + PTX Survie globale probabilité 0.8 0.6 0.4 0.2 Patients / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 6 mois SG 12 mois SG 330/256 9,63 (8,48-10,81) 72% 40% Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 335/260 7,36 (6,31-8,38) 57% 30% 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Mois 26 28 Premier antiangiogénique efficace ds le cancer gastrique en association avec le Paclitaxel (dépôt d AMM en cours) et évaluation en première ligne attendue 12/11/2014 Ph Rougier 04-2011 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Lapatinib Plus Paclitaxel Vs Paclitaxel Lapatinib Plus Paclitaxel Vs Paclitaxel Alone in the 2d-Line Tt of HER2-Amplified Advanced Gastric Cancer in Asian Populations: TyTAN A Randomized, Phase III Study CONSORT diagram. HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ITT, intent to treat; R, random assignment. Taroh Satoh et al ; JCO July 1, 2014 vol. 32 no. 19 2039-2049 21

ITT HER2++ OS HER2+++ Lapatinib + Paclitaxel vs Paclitaxel Alone ITT HER2++ PFS HER2+++ Kaplan-Meier overall survival curves for (A) intent-to-treat population and (B) human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) immunohistochemistry (IHC) 0/1+, (C) HER2 ICH2+, (D) HER2 IHC3+ patients, (E) patients in mainland China, and (F) patients in Japan. HR, hazard ratio Kaplan-Meier PFS curves for (A) intent-to-treat population and (B) HER2 immunohistochemistry (IHC) 0/1+, (C) HER2 ICH2+, (D) HER2 IHC3+ patients, (E) patients in mainland China, and (F) patients in Japan. HR, hazard ratio. anti TK ciblant HER2 avec possible efficacité sur les T HER2+++ avec le Paclitaxel Ph Rougier 04-2011 T. Satoh et al ; JCO 2014 ; 32: 2039-2049 CONCLUSION 1 1. Les TAXANES sont efficaces en première et seconde ligne de traitement des cacers gastriques avancés et métastatiques. 2. elles sont utilisés de manière hétérogène selon les équipes 3. Leur toxicité est controlable: 1. En respectant les prémédications 2. En recourant à des soins de support adaptés (FC) 3. En sélectionnant le indications (âge, EG, fonction hépato, rénale ) 4. En choisissant des régimes optimum: TEF, TFOX, FLOT 22

CONCLUSION 2 1. Les TAXANES sont efficaces en première et seconde ligne de traitement des cacers gastriques avancés et métastatiques. 2. Ils sont utilisés de manière hétérogène selon les équipes 3. Leur toxicité est controlable: 4. Les TAXANES méritent d être évaluée 1. En périoperatoire 2. En combinaison avec les thérapies ciblées 3. En comparaison avec les autres «standards» Merci pour votre attention Ph Rougier 04-2011 23

Questions Si vous n avez pas trop faim? Ph Rougier 04-2011 24