Résumé du protocole d étude Titre de la demande: No du protocole: Catégorisation: Demandeur: Autres collaborateur/trice(s): Version de la demande / date: Irradiation crânienne précoce et prophylactique évitant la région hippocampique chez des patients atteints de cancer pulmonaire à petites cellules limité au thorax. Une étude multicentrique de phase II SAKK 15/12 Catégorie B (selon Oclin, art. 61) SAKK Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer Version 1.1, du 08.05.2014 Contexte de l étude: Plus de 15% de tous les carcinomes pulmonaires sont des carcinomes pulmonaires à petites cellules (SCLC) et 30% environ sont localement limités au thorax au moment du diagnostic. Le SCLC est caractérisé par une croissance rapide et une dissémination précoce. La survie totale médiane pour cette maladie est de 20 mois environ. Le traitement standard du SCLC au stade locorégional comprend un traitement multimodal avec radiothérapie concomitante du thorax et chimiothérapie par cisplatine et étoposide. Environ 50% des patients avec SCLC développent des métastases cérébrales avec l'évolution de la maladie. Des études ont montré qu'une irradiation crânienne prophylactique après la chimiothérapie et l'irradiation thoracique améliore la survie totale et la survie sans maladie des patients avec SCLC. L'effet d'une irradiation crânienne précoce et prophylactique concomitante à l'irradiation thoracique et la chimiothérapie doit être analysé dans le cadre de cette étude. La radiothérapie est réalisée de manière à éviter la région hippocampique. Des résultats encore non publiés d'une étude ont montré que cette technique pourrait réduire la perte de mémoire éventuelle induite par l'irradiation crânienne. Les avantages d'une irradiation crânienne précoce pourraient être, d'une part une amélioration du taux du principe actif de la chimiothérapie dans le cerveau et, d'autre part, une action précoce sur des métastases cérébrales non décelables à ce moment. Les résultats d'une étude ont montré que la survie totale et la survie sans maladie chez des patients avec carcinome bronchique à petites cellules ont pu être améliorées et l'apparition de métastases cérébrales réduites, lorsque l'irradiation crânienne prophylactique n'est pas administrée après la fin de la chimiothérapie, mais de manière précoce, c'est-à-dire en même temps que l'irradiation thoracique et la chimiothérapie. La tolérance de cette administration combinée était pratiquement identique à celle de l'irradiation crânienne après la fin de la chimiothérapie. Les performances cérébrales n'ont toutefois pas été étudiées à l'aide de tests standardisés du contrôle des fonctions cognitives, ce qui doit être fait dans cette étude. Hypothèse: L'hypothèse est qu'une irradiation crânienne prophylactique précoce concomitante à la chimiothérapie et l'irradiation thoracique est aussi bien tolérée qu'une irradiation crânienne prophylactique consécutive à la chimiothérapie et l'irradiation thoracique. Objectif de l étude: L'objectif de cette étude est d'analyser les répercussions d'une irradiation crânienne préventive précoce en même temps que l'irradiation thoracique et la chimiothérapie sur les fonctions cognitives. La question est de savoir si, et si tel est le cas, dans quelle mesure, l'administration
Synopsis du protocole 2/5 concomitante de ces trois traitements standards compromet les facultés intellectuelles des patients. À cet effet, différentes fonctions cognitives (apprentissage verbal, mémoire, aisance verbale, attention visuelle, vitesse de traitement, flexibilité intellectuelle et exécution de tâches) seront étudiées avant et après une irradiation crânienne préventive associée à une chimiothérapie et radiothérapie du thorax. Critère d évaluation primaire: Analyse des fonctions cognitives 6 mois après la fin de l'irradiation crânienne précoce. Les méthodes de test suivantes seront utilisées: Hopkins Verbal Learning Test Revised (HVLT-R), Controlled Oral Word Association (COWAT) et Trail Making Test Part A and B (TMT A/B). HVLT-R: Teste la capacité d'apprentissage et de mémorisation verbale COWAT: Teste l'aisance verbale TMT A/B: Teste l'attention visuelle, la vitesse de traitement, la flexibilité intellectuelle et l'exécution de tâches. Critères d évaluation secondaires: Temps de survie sans apparition de métastases cérébrales Effets indésirables (NCI CTCAE version 4.0) de l'administration combinée des trois traitements standards Évaluation clinique des détériorations des facultés intellectuelles Contrôle des différents domaines fonctionnels cognitifs (HVLT-R, COWAT, TMT A/B) Survie totale Qualité de vie, saisie à l'aide de FACT-Br (Functional Assessment of Cancer Therapy- Brain) et état de santé psychique, saisi à l'aide de GHQ-12 (General Health Questionnaire) Concept de l étude : Il s'agit d'une étude multicentrique de phase II. La représentation suivante donne un aperçu des traitements et de leur déroulement.
Synopsis du protocole 3/5 Critères importants de la sélection des personnes participant à l'essai (voir protocole pour la liste complète): Critères d'inclusion principaux: Premier diagnostic d'un carcinome pulmonaire à petite cellules Carcinome pulmonaire à petite cellules limité au thorax (CT-scan du thorax, abdomen, IRM du crâne et analyse des os (scintigraphie)) Âge 18-75 ans Questionnaire initial: qualité de vie (FACT-Br) et état de santé psychique (GHQ-12) Tests initiaux des fonctions cognitives (HVLT-R; COWAT, TMT A/B) Indice de Karnofsky à 60% Allemand, français ou italien courant Critères d'exclusion principaux: Maladie tumorale maligne au cours des 5 dernières années, excepté un carcinome cervical in situ ou un cancer de la peau non-mélanome localisé, traités de manière adéquate Métastases cérébrales antérieures Radiothérapie antérieure du crâne Radiothérapie antérieure du thorax Déroulement de l étude (examens spécifiques / non spécifiques à l étude) Chez tous les patients, l'irradiation crânienne aura lieu en même temps que le deuxième cycle de chimiothérapie et d'irradiation thoracique. La dose totale de l'irradiation crânienne est de 25 Gy, répartie sur 10 fractions de 2,5 Gy, administrées sur 10 jours ouvrés. La chimiothérapie concomitante par cisplatine (ou carboplatine en cas de contre-indication ou d'intolérance au cisplatine) et étoposide ainsi que l'irradiation thoracique sont des traitements standards. La chimiothérapie est administrée sur 4-6 cycles de 3 semaines respectivement. L'irradiation thoracique est effectuée sur 3 semaines à raison de 2 irradiations par jour ou sur 6 semaines à raison de 1 irradiation par jour. Examens avant l'irradiation crânienne: Entretien avec le médecin Examen physique Prise de sang Test de grossesse (pour les femmes) IRM de la tête CT-scan de la région thoracique et abdominale ou PET/CT Scintigraphie osseuse (non applicable si PET/CT) Échocardiographie Test de la fonction pulmonaire Examen des fonctions cognitives (avant l'inclusion et après le premier cycle de chimiothérapie) Questionnaire sur la qualité de vie et l'état de santé psychique (avant l'inclusion et après le premier cycle de chimiothérapie) Examens pendant l'irradiation crânienne: Prises de sang Examen physique Examens après l'irradiation crânienne: CT-scan de la région thoracique et abdominale (selon les standards locaux) Examen des fonctions cognitives (6 semaines, 6 et 12 mois après l'irradiation crânienne)
Synopsis du protocole 4/5 Questionnaire sur la qualité de vie et l'état de santé psychique (6 semaines, 6 et 12 mois après l'irradiation crânienne) IRM de la tête (6 et 12 mois après l'irradiation crânienne) Examens physiques (6 semaines, 6 et 12 mois après l'irradiation crânienne) Médication / dispositif médical expérimentaux: L'irradiation crânienne est une radiothérapie prophylactique de l'ensemble du cerveau, excepté la région hippocampique. Pour ce faire, des rayons X de haute énergie seront administrés à l'aide d'une radiothérapie externe. L'objectif de la thérapie est de tuer les métastases cérébrales cliniquement non décelables à ce moment. L'irradiation crânienne est réalisée à l'aide d'un accélérateur linéaire permettant une irradiation très ciblée, avec la meilleure protection possible des tissus sains avoisinants. Cette irradiation crânienne prophylactique sera initiée en même temps que le deuxième cycle de chimiothérapie et d'irradiation thoracique. L'irradiation crânienne est composée de 10 fractions d'irradiation réparties sur 5 irradiations par semaine. L'administration d'une irradiation crânienne après la fin du dernier cycle de chimiothérapie en présence d'une rémission partielle ou complète dans la région du thorax est considérée comme un traitement standard sur le plan international. La chimiothérapie et l'irradiation thoracique administrées en même temps représentent le traitement standard recommandé sur le plan international. Concept d exploitation statistique: Il s'agit d'une étude multicentrique de phase II avec un bras de traitement. Pour le critère d'évaluation primaire, le taux de détérioration de la fonction mentale 6 mois après la fin de l'irradiation crânienne est déterminé à l'aide d'un intervalle de confiance à 90% (Clopper-Pearson). Une détérioration de la fonction mentale est définie comme une baisse d'au moins une erreur type de mesure (standard error of measurement, SEM) par rapport à l'examen de départ (évaluation initiale) dans au moins un des tests des fonctions cognitives. Justification du nombre de patients: Le travail de Wolfson et al. 2011 sert de référence pour le calcul de la taille de l'échantillon, et la méthode d'essai de Phase-II de Fleming - A'Hern en une étape pour le calcul du nombre de patients. 39 patients évaluables sont nécessaires pour une puissance de 80% et un niveau de significativité de 5%. Compte tenu du fait que tous les patients ne survivront probablement pas jusqu'au moment du critère d évaluation primaire, le nombre de patients a été augmenté à 42 patients à inclure. Risques / charges / désagréments: Effets indésirables (EI) aigus de l'irradiation crânienne induits par les rayons: EI attendus: alopécie, fatigue et rougeurs ou douleurs de la peau du crâne EI possibles: nausées, vomissements et céphalées, réactions inflammatoires dans le conduit auditif et l'oreille, sècheresse buccale ou modification du gout Effets indésirables (EI) tardifs de l'irradiation crânienne induits par les rayons: EI attendus: déficits des fonctions cognitives EI possibles: troubles endocriniens et tumeurs induites par les rayons, surdité permanente, cataracte Effets indésirables des traitements concomitants: Cisplatine: modifications de la formule sanguine (augmentation du risque d'infection, tendance aux saignements), absence d'appétit, nausées, vomissements, lésions rénales, troubles auditifs) Carboplatine: modifications de la formule sanguine (augmentation du risque d'infection, tendance aux saignements), absence d'appétit, nausées
Synopsis du protocole 5/5 Étoposide: allergies, alopécie, lésions nerveuses, tension basse, crampes des muscles entourant les voies respiratoires et légers troubles de la fonction hépatique Irradiation thoracique: douleurs en avalant, nausées, fatigue, pneumonie Références: Ceci est une étude du Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer (SAKK). L'étude sera menée par le Dr med. Hansjörg Vees, Hôpitaux Universitaires de Genève.