GASTRO-ENTEROLOGIE Variabilité A des entrées B des sites anatomiques 2 l externe + 2 l interne 15 litres sécrétion-absorption entrée 2 l duodénum 4 l grêle 3 l côlon 0,3 l anus 0,3 l œsophage 10" estomac 120' grêle 4 h côlon 48 h C inter-individuelle D intra-individuelle
Variabilité A Régime standardisé B Œsophage : Cinéma Fibroscopie phmétrie Estomac : Grêle : Côlon : Fibroscopie phmétrie Echo-scintigraphie E.M.G. Manométrie TTOC. Biopsie Coloscopie Manométrie Temps de transit (pellets) Viscéro-sensibilité Coprologie fonctionnelle C Critères d'inclusion - stricts - essais multicentriques - randomisation - double-aveugle D Run-in
GASTRO-ENTEROLOGIE Lésion anatomique MORPHOLOGIE : - oesophagite - ulcère - MICI Lésion motrice TEMPS, PRESSION, : - spasme œsophage - gastroparésie - TFI - diarrhée - constipation Lésion de la fonction SECRETION, ABSORPTION : - malabsorption - insuffisance pancréatique
LE PARADIS Test prédictif de l activité clinique Effet-dose ANTISECRETOIRE PH gastrique (v.s.) Inhibition > 70 % (P.A.O.) (v.s.) RGO + AMM œsophagite ulcère Z.E. en vue (DOSE MINIMALE EFFICACE) Phase II Phase III
L ENFER Ni test prédictif Ni effet-dose PANSEMENTS - In vitro - Agression animal ( ) v.s. (fibro) D.A. // versus placebo avec différentes doses sur score clinique (DOSE MAXIMALE EFFICACE) Phase III directe avec recherche de dose (II + III)
PARADIS Oesophagite Anti- phmétrie Ulcère secrétoires RGO Pancréatite Enzymes Stéatorrhée chronique Diarrhée Ralentisseurs Temps de transit (huile de ricin) Constipation Laxatifs Nombre de selles (poids) (morphiniques)
ENFERS Dyspepsie Pansements Symptômes Brûlures TFI Prokinétiques Symptômes Viscérorégulateurs Antispasmodiques Crohn Antiinflammatoires Symptômes RCH Topiques Hépatites Antiviraux??
HEPATITE C épidémio - 500 000 cas en France - 50 % chronique cirrhose ( 30 ans) cancer CHC décompensation (espérance de vie à 10 ans : 85 %) Toxico 30 % Transfusé 30 % (sexe # 0 %) Inconnu 40 % (nosocomiaux 25 %) Diagnostic ± asthénie, auto-immunité Transaminases (fluctuantes) Inclusion Ac HC PCR Antigène ± quantification Critères + génotype (1, 2, 3 ) évaluation PBH inflammation sclérose (Metavir, Knodell)
Traitement de référence INF α (3 M x 3/sem 6 12 mois) - 40 % répondeurs (Transa N les, ARN ) - 10 % réponses prolongées INF α (idem) + Ribavirine (Ig) : 12 mois - 40 % réponses prolongées (1 an + 1 an) - Peu de repositivité tardive - Fibrose?? - Intérêt traitement plus prolongé - Génotype non 1 > 1 jeunes > vieux > - Traitement 6 mois si répondeurs et génotype 2 ou 3 - Arrêt traitement si ARN à 6 mois PEG INFα (+ Ribavirine) - à peine plus efficace (40 44 %) que INFα + Ribavirine - une seule injection par semaine, meilleure tolérance générale - réponse prolongée : génotype 1 = 45 % génotype 2-3 = 80 %
INTERFERON - HVC - QUI TRAITER? - COMMENT ÉVALUER? - Traitement prolongé - Répondeurs guéris - Absence de signes prédictifs de réponse - Effets indésirables - Prix, contraintes
BUT PRINCIPAUX CRITERES D INCLUSION SPECIFIQUES - - - - - PLAN EXPERIMENTAL, DUREE, SUIVI, COMPARATEUR CRITERE(S) D EVALUATION
QUI TRAITER? - ARN, cytolyse - Pas de C.I. (Ψ, TSH, NFS, cœur, poumon, ascite, épilepsie) - Informé et d accord - Non alcoolique - PBH A 2 F 1, A 3 F 1, F 2, F 3, F 4 COMMENT ÉVALUER? ARN, cytolyse ± PBH Quand? Combien de temps?
INCLUSION - Elévation des transaminases OUI pour suivre l efficacité pour décider de l inefficacité NON car fluctuation - Clinique inconstant induit par le traitement - Viro Ag avec quantification Ac HC + génotype - Pas d autre cause écho virus B, δ, HIV alcool - Histo - nécrose inflammation Knodell - sclérose fibrose Metavir Tr t forme grave : + logique, - efficace? Tr t forme mineure : + efficace, - nécessaire?
PLAN - RANDOM, //, D.A.?? (++) bref - Versus placebo (bof) oui si très efficace non urgent - Versus INFα + Riba - Traitement 1 an - Suivi prolongé répondeur non répondeur rechuteur tôt tard - PBH 1-3 ans - cirrhose - K - = Il est plus facile d avoir l AMM (vs INFα) que de démontrer un intérêt (vs rien!) par PBH et =
PROTOCOLES INCLUSION AcHC PCR Cytolyse PBH : H.Ch.Act MEDICAMENT Newferon + Riba vs Interferon + Riba 1 2 3 AcHC PCR [virus] Cytolyse PBH : H.Ch.Act Génotype 1 Inf + Riba Bithérapie Vs Newferon AcHC PCR PBH : pas de cirrhose (activité H.Ch.Act) xxx? Vs Placebo PLAN 6-12 mois + suivi 6 mois ± suivi 1 an EVALUATION Répondeurs cytolyse PCR Rechuteurs Tolérance CLASSIQUE (pour AMM) 12 mois + suivi 1 an 5 ans Répondeurs Rechuteurs PBH à 5 ans SCIENCE 1 5 ans suivi 10 ans % cirrhose cancer = RESTE ENCORE UTILE UTOPIQUE